Адемпас и Аттенто

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ и задержки клинического ухудшения).

II-III ФК по классификации ВОЗ (в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ; наследственная ЛА; ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

Эссенциальная гипертензия (при неэффективности монотерапии олмесартана медоксомилом или амлодипином).

Принимают внутрь.

Начальная доза - по 1 мг 3 раза/сут.

Поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем АД и клинического состояния пациента.

Максимальная доза - 7.5 мг/сут.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время, независимо от времени приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

Перед назначением комбинированного препарата рекомендуется предварительный подбор доз каждого из действующих веществ в отдельности (олмесартана медоксомила и амлодипина).

Рекомендуемая доза - 1 таб. препарата, содержащего 5 мг амлодипина и 20 мг олмесартана медоксомила.

При отсутствии адекватного снижения АД на фоне приема комбинированного препарата в дозировке 5 мг+20 мг возможно применение препарата в дозировке 5 мг+40 мг (1 таб.)/сут.

При отсутствии адекватного снижения АД на фоне приема комбинированного препарата в дозировке 5 мг+40 мг возможно применение препарата в дозировке 10 мг+40 мг (1 таб.)/сут.

Максимальная суточная доза олмесартана медоксомила составляет 40 мг. Максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше с нормальной функцией почек коррекции дозы препарата не требуется. При увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг/сут) у пожилых пациентов необходимо осуществлять тщательный контроль АД.

При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (КК 20-60 мл/мин) рекомендуется проводить периодический мониторинг содержания калия и креатинина в плазме крови. Максимальная доза олмесартана медоксомила для пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести составляет 20 мг 1 раз/сут, поскольку опыт применения более высоких доз у данной категории пациентов ограничен. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК менее 20 мл/мин) применение препарата противопоказано.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат следует применять с осторожностью. При печеночной недостаточности легкой или умеренной степени тяжести максимальная доза олмесартана медоксомила составляет 20 мг 1 раз/сут. Применение амлодипина у пациентов с нарушением функции печени следует начинать с минимальной дозы (5 мг). При одновременном применении с диуретиками и/или другими гипотензивными препаратами у пациентов с нарушением функции печени рекомендуется тщательный контроль АД и функции почек. Применение препарата противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (опыт применения отсутствует).

Повышенная чувствительность к риоцигуату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с ингибиторами ФДЭ 5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP и P-гликопротеина/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир) в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-гликопротеина/BCRP, такими как циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); обструкция желчевыводящих путей и холестаз; почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК менее 20 мл/мин, опыт клинического применения отсутствует); состояние после трансплантации почки (опыт клинического применения отсутствует); состояния, сопровождающиеся выраженным нарушением оттока крови из левого желудочка (например, стеноз устья аорты тяжелой степени); тяжелая артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.); шок (включая кардиогенный); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73²м площади поверхности тела); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к олмесартана медоксомилу, амлодипину и другим производным дигидропиридина или к другим компонентам препарата.

С осторожностью: стеноз аортального и митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; одновременное применение с препаратами лития; гиперкалиемия, гипонатриемия; гиповолемия (в т.ч. вследствие диареи, рвоты или одновременного применения диуретиков), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением потребления поваренной соли; почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (КК 20-60 мл/мин); первичный альдостеронизм; вазоренальная гипертензия (двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки); прочие состояния, сопровождающиеся активацией РААС; хроническая сердечная недостаточность (III-IV ФК по классификации NYHA); хронические формы ИБС; острые формы ИБС (острый инфаркт миокарда, в т.ч. в течение одного месяца после него; нестабильная стенокардия); СССУ; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания; печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); возраст старше 65 лет; применение у пациентов негроидной расы.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто - гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства: очень часто - периферические отеки.

Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко, включая отдельные сообщения (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Комбинация амлодипина и олмесартана медоксомила

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности, крапивница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия, парестезия, постуральное головокружение, сонливость; редко - синкопе.

Нарушения психики: нечасто - снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - "приливы" крови к лицу.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, диспноэ.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость во рту, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, отек мягких тканей; нечасто - астения; редко - отек лица.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение/понижение содержания калия в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности ГГТ.

Амлодипин (монотерапия)

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, бессонница, раздражительность, лабильность настроения (включая тревогу); редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - нарушение вкусовых ощущений, нарушение сна, гипестезия, парестезия, синкопе, тремор, атаксия, амнезия, периферическая невропатия; очень редко - гипертонус, паросмия, апатия, ажитация.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (включая диплопию), ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови к лицу, ощущение сердцебиения; нечасто - стенокардия (включая обострение ИБС), выраженное снижение АД; очень редко - нарушение ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - функциональные нарушения кишечника (включая диарею и запор), сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит, повышение активности ферментов печени (в большинстве случаев на фоне холестаза), гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, экзантема, повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь (в т.ч. геморрагическая), нарушения пигментации кожи; очень редко - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия (боль в суставах), боль в спине, миалгия, судороги мышц; редко - миастения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция/импотенция, гинекомастия.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, отеки, отек в области лодыжек; нечасто - астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, боль неуточненной локализации, снижение/увеличение массы тела.

У пациентов, принимавших амлодипин, также сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Олмесартана медоксомил (монотерапия)

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактические реакции, аллергический дерматит, крапивница; редко - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови; редко - повышение содержания калия в плазме крови.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - стенокардия; редко - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, ринит, бронхит, кашель.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, диспепсия, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота, повышение активности печеночных ферментов; нечасто - рвота; очень редко - спру-подобная энтеропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, инфекции мочевых путей; редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - экзантема, кожная сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в костях, артрит; нечасто - миалгия; редко - судороги мышц.

Прочие: часто - боль в спине, боль в грудной клетке, периферические отеки, гриппоподобные симптомы, повышенная утомляемость, боль неуточненной локализации; нечасто - отек лица, астения, общее недомогание; редко - сонливость.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности КФК; редко - повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Также сообщалось о единичных случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Комбинированный гипотензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II - олмесартана медоксомил и блокатор медленных кальциевых каналов - амлодипин. Комбинация двух действующих веществ обладает синергическим антигипертензивным действием, вследствие чего АД снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности.

В 8-недельном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием 1940 пациентов было показано, что антигипертензивное действие препарата развивается, как правило, в течение первых 2 недель терапии. Как было показано в трех исследованиях, при применении препарата 1 раз/сут антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 24 ч, при этом остаточное/пиковое отношение для систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) варьировало от 71% до 82%. Антигипертензивный эффект был подтвержден при амбулаторном мониторировании АД и не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета. В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях устойчивая эффективность препарата в дозировке 5 мг+40 мг была показана для 49-67% пациентов в течение одного года применения.

В двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании добавление амлодипина в дозе 5 мг при недостаточной эффективности предшествующей (в течение 8 недель) монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг приводило через 8 недель к снижению САД и ДАД на 16.2 и 10.6 мм рт.ст. (р=0.0006) соответственно. Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения АД (<140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), составила 44.5% при комбинированной терапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг и амлодипином в дозе 5 мг по сравнению с 28.5% при монотерапии 20 мг олмесартана медоксомилом.

В другом исследовании добавление 20 мг (40 мг) олмесартана медоксомила при недостаточной эффективности предшествующей монотерапии амлодипином в дозе 5 мг (в течение 8 недель) приводило через 8 недель к снижению САД и ДАД на 15.3 и 9.3 мм рт.ст. соответственно (добавление 40 мг олмесартана медоксомила - на 16.7 и 9.5 мм рт.ст.). У пациентов, продолжавших получать монотерапию амлодипином в дозе 5 мг, САД и ДАД через 8 недель снизились на 9.9 и 5.7 мм рт.ст. соответственно.

Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения АД (<140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), составила 29.9% в группе монотерапии амлодипином в дозе 5 мг, 53.5% - в группе комбинированного препарата в дозировке 5 мг+20 мг и 50.5% - в группе комбинированного препарата в дозировке 5 мг+40 мг.

В 8-недельном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием 1940 пациентов (71% - европеоидной расы и 29% - других рас) применение препарата (при любом сочетании доз его компонентов) приводило к существенно более выраженному снижению САД и ДАД по сравнению с монотерапией. Степень снижения САД/ДАД зависела от применяемых доз амлодипина/олмесартана медоксомила: -24/-14 мм рт.ст. (5 мг+20 мг), -25/-16 мм рт.ст. (5 мг+40 мг) и -30/-19 мм. рт.ст. (10 мг+40 мг).

При применении препарата в дозировке 5 мг+40 мг отмечалось дополнительное снижение САД/ДАД в положении сидя на 2.5/1.7 мм рт.ст. по сравнению с применением препарата в дозировке 5 мг+20 мг. Аналогично, применение препарата в дозировке 10 мг+40 мг приводило к дополнительному снижению САД/ДАД в положении сидя на 4.7/3.5 мм рт.ст. в сравнении с применением препарата в дозировке 5 мг+40 мг. Доля пациентов, у которых удалось достигнуть целевых значений АД (<140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), составила 42.5%, 51% и 49.1% для препарата в дозировке 5 мг+20 мг, 5 мг+40 мг и 10 мг+40 мг соответственно.

Амлодипин

Амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов, блокирующим входящий трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов через потенциалзависимые каналы L-типа. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и оказывает большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение периферического сопротивления сосудов и снижение АД.

Амлодипин вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы амлодипина, о тахифилаксии во время длительного лечения или о синдроме отмены.

При применении в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного лежа, сидя и стоя). При длительном применении снижение АД не сопровождается значимым изменением ЧСС и концентрации катехоламинов в плазме крови. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек применение амлодипина в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению СКФ и усилению эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV ФК по классификации NYHA) при проведении стресс-теста амлодипин не ухудшал состояния пациентов, что оценивали по переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность (общую и от сердечно-сосудистых причин) у пациентов с сердечной недостаточностью.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-II) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ИБС, принимающих ингибиторы АПФ, дигоксин и диуретики, было показано, что применение амлодипина не оказывало влияния на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин.

В двойном слепом рандомизированном исследовании (ALLHAT) было проведено сравнение эффективности применения амлодипина в дозе 2.5-10 мг/сут или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут в качестве терапии первого выбора, и применение тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12.5-25 мг/сут при артериальной гипертензии от легкой до умеренной степени тяжести. В общей сложности 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше было включено в исследование и находилось под наблюдением в среднем в течение 4.9 лет. Комбинированная первичная конечная точка включала летальный исход у пациентов с ИБС или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимых различий во влиянии на первичную конечную точку исследования в группах амлодипина и хлорталидона отмечено не было. Достоверного различия в отношении смертности от всех причин между этими группами также отмечено не было.

Олмесартана медоксомил

Олмесартана медоксомил является мощным специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁). Ангиотензин II является первичным вазоактивным компонентом РААС и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии путем воздействия на AT₁-рецепторы. Олмесартан, препятствуя связыванию ангиотензина II с AT₁-рецепторами в тканях (включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники), блокирует его сосудосуживающее действие, а также эффекты, связанные с влиянием ангиотензина II на секрецию альдостерона. Специфический антагонизм олмесартана в отношении АТ₁-рецеторов приводит к увеличению активности ренина, ангиотензина I и II в плазме крови, а также способствует уменьшению плазменной концентрации альдостерона.

При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы олмесартана медоксомила, о тахифилаксии во время длительного лечения или о синдроме отмены.

Прием олмесартана медоксомила 1 раз/сут обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 ч. Разделение суточной дозы на два приема оказывает антигипертензивный эффект, аналогичный возникающему при приеме той же суточной дозы единовременно. Антигипертензивное действие олмесартана медоксомила наступает, как правило, уже через 2 недели, а максимальный эффект развивается приблизительно через 8 недель после начала терапии.

В рандомизированном исследовании ROADMAP с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и, по меньшей мере, одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска, оценивалась способность олмесартана увеличивать время до появления микроальбуминурии. В период исследования (медиана наблюдения составила 3.2 г) пациенты принимали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным средствам (за исключением ингибиторов АПФ или других антагонистов рецепторов ангиотензина II). Исследование показало снижение риска в отношении первичной конечной точки (время до появления микроальбуминурии) на 23% в пользу олмесартана (ОФР 0.770; 95.1% ДИ: 0.630-0.941; р=0.0104). Сердечно-сосудистые осложнения (вторичные конечные точки) были зарегистрированы у 96 пациентов (4.3%) в группе олмесартана и у 94 пациентов (4.2%) в группе плацебо.

В рандомизированном исследовании ORIENT, проведенном в Японии и Китае, изучалось влияние олмесартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у 577 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной нефропатией. Во время исследования (медиана наблюдения составила 3.1 лет) пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным препаратам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная комбинированная конечная точка (время до события, которое произойдет первым: удвоение концентрации креатинина в плазме крови, развитие терминальной стадии хронической болезни почек, смерть от всех причин) была зарегистрирована у 116 пациентов в группе олмесартана (41.1%) и у 129 пациентов в группе плацебо (45.4%) (ОФР 0.97; 95% ДИ: 0.75-1.24; р=0.791).

Риоцигуат быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%).

Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа₁-кислый гликопротеин.

V_d является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Основным путем метаболизма риоцигуата является N-деметилирование при участии изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является , приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.

T_1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% - через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с КК 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43%, 104% или 44%, соответственно. Нет данных для пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

После приема внутрь препарата С_max олмесартана и амлодипина в плазме крови достигается через 1.5-2 ч и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила и амлодипина в составе комбинированного препарата соответствуют скорости и степени всасывания этих компонентов в виде монопрепаратов. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, время достижения С_max составляет 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. V_d составляет около 21 л/кг. Связывание с белками плазмы in vitro для циркулирующего в крови амлодипина составляет приблизительно 97.5%. Одновременный прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание амлодипина.

Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% исходного вещества и 60% метаболитов выделяется почками.

После однократного приема Т_1/2 из плазмы крови в терминальной фазе составляет около 35-50 ч.

Олмесартана медоксомил

Олмесартана медоксомил является пролекарством. Быстро превращается в фармакологически активный метаболит под действием ферментов (эстераз) в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции из ЖКТ. Олмесартана медоксомил в неизмененном виде или с интактным фрагментом медоксомила не обнаруживается в плазме крови и/или кале. Биодоступность олмесартана в среднем составляет 25.6%. Одновременный прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи.

С_max олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 ч после приема олмесартана медоксомила внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Для олмесартана характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (99.7%), однако потенциал для клинически значимого смещения величины связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими высокосвязывающимися и одновременно применяемыми лекарственными средствами является низким (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и варфарином). Степень связывания олмесартана с клетками крови незначительна. Средний V_d после в/в введения низкий (16-29 л).

Равновесное состояние достигается после приема нескольких первых доз препарата, после 14 дней повторного применения дальнейшая кумуляция не наблюдается.

Общий плазменный клиренс обычно составляет 1.3 л/ч (коэффициент вариации - 19%) и является относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/ч).

Выведение олмесартана осуществляется двумя путями. После однократного приема внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом ¹⁴С, 10-16% радиоактивного вещества выделялось почками (большая часть в течение 24 ч после приема олмесартана медоксомила), оставшееся радиоактивное вещество выделялось через кишечник. С учетом системной биодоступности, равной 25.6%, можно рассчитать, что приблизительно 40% всосавшегося олмесартана выводится через почки, а около 60% - через гепатобилиарную систему. Выделившееся радиоактивное вещество было представлено олмесартаном. Других метаболитов не обнаружено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Т_1/2 олмесартана составляет 10-15 ч после многократного приема внутрь. Почечный клиренс составляет приблизительно 0.5-0.7 л/ч и не зависит от дозы препарата.

Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесартана в зависимости от пола не выявлено.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Время достижения С_max амлодипина в плазме крови не различается у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов. У пожилых пациентов наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и удлинению Т_1/2.

У пациентов пожилого (65-75 лет) и старческого возраста (75 лет и старше) с артериальной гипертензией AUC в равновесном состоянии для олмесартана больше на 35% и приблизительно на 44% соответственно, по сравнению с AUC олмесартана у более молодых пациентов, что может быть частично связано с возрастным снижением функции почек.

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма при проведении диализа.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести AUC олмесартана увеличивается приблизительно на 62%, 82% и 179% соответственно.

Опыт клинического применения амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен. У пациентов этой группы наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение Т_1/2, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40-60%.

После однократного приема внутрь значения AUC олмесартана были на 6% и 65% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема внутрь однократной дозы препарата у здоровых добровольцев, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести составляла 0.26%, 0.34% и 0.41% соответственно. При многократном приеме внутрь AUC олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев из группы контроля. Средние значения С_max олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев были сходны. Поскольку большая часть олмесартана выводится через гепатобилиарную систему, то применение препарата у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано.

Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. Однако, ввиду имеющихся сообщений о тяжелом тератогенном действии лекарственных средств, действующих непосредственно на РААС, применение препарата при беременности противопоказано.

В случае применения антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности необходимо проводить ультразвуковое исследование с целью оценки функции почек и оссификации костей черепа плода. Новорожденные, чьи матери принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны наблюдаться на предмет возможного развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек.

Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие блокаторы медленных кальциевых каналов оказывают негативное влияние на состояние плода. Однако при этом имеется риск увеличения продолжительности родов.

Пациенток, планирующих беременность, рекомендуется перевести на антигипертензивные препараты других групп, безопасность применения которых при беременности доказана, за исключением случаев, когда препарат назначается по жизненным показаниям. В случае наступления беременности во время терапии комбинированным препаратом его следует немедленно отменить и, при необходимости, назначить альтернативное лечение с доказанным профилем безопасности применений во время беременности.

Показано, что олмесартана медоксомил проникает в грудное молоко у крыс, однако аналогичные данные для человека отсутствуют. В связи с отсутствием достоверных данных, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение риоцигуата у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует учитывать возможность развития ассоциированной ВОБЛ, лечение риоцигуатом в таком случае должно быть прекращено.

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.

При лечении риоцигуатом риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. Серьезные геморрагические осложнения включали серьезное кровохарканье, вагинальное кровотечение, кровотечение из места установки катетера, субдуральная гематома, рвота с кровью и внутрибрюшным кровотечением.

При необходимости применения риоцигуата врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне применения риоцигуата возможно развитие головокружения. Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, у которых функция почек может в значительной степени зависеть от активности РААС (например, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки), применение лекарственных средств, влияющих на РААС (например, антагонистов рецепторов ангиотензина II), может привести к развитию острой артериальной гипотензии, олигурии, азотемии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Таким образом, у пациентов с сердечной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью.

Т.к. препарат содержит амлодипин, то его, как и другие сосудорасширяющие препараты, следует применять с осторожностью у пациентов с аортальным и/или митральным стенозом, а также у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Блокаторы медленных кальциевых каналов следует применять с осторожностью у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, т.к. имеются данные, что они могут повышать риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертность. Однако в исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA) было отмечено увеличение числа сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо.

Как и при приеме любых гипотензивных препаратов, чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС и с цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта или ишемического инсульта.

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли с пищей, диареи или рвоты, может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Данные состояния следует скорректировать до назначения препарата или же пациента следует тщательно наблюдать на начальном этапе терапии.

Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, при применении препарата возможно развитие гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью. При назначении препарата пациентам этой группы рекомендуется тщательный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови.

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, или у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 12 мл/мин) отсутствует.

У пациентов с печеночной недостаточностью возможно усиление эффекта амлодипина и олмесартана медоксомила. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг. У пациентов с печеночной недостаточностью применение амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Препарат следует применять с осторожностью одновременно с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями пищевой соли, содержащими калий или другими лекарственными средствами, которые могут повысить содержание калия (гепарин); при этом рекомендуется регулярный контроль содержания калия в крови.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, подавляющие РААС. Поэтому назначение препарата нецелесообразно пациентам данной категории.

Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, антигипертензивный эффект препарата у представителей негроидной расы может быть несколько меньше, чем у других пациентов, возможно, вследствие большей распространенности низкого уровня ренина в данной популяции.

Сообщалось о случаях, когда у пациентов, принимающих блокаторы медленных кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных в отношении потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточно.

Учитывая наличие в составе амлодипина, в период применения препарата необходим контроль следующих параметров: массы тела, количество потребляемой поваренной соли, соблюдения гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

В очень редких случаях сообщалось о развитии тяжелой хронической диареи, сопровождающейся существенной потерей массы тела у пациентов, принимавших олмесартана медоксомил от нескольких месяцев до нескольких лет. Возможно, что в основе данных эффектов лежит локальная отсроченная реакция гиперчувствительности. По результатам биопсии в этих случаях часто наблюдалась атрофия ворсинок кишечника. В случае появления указанных выше симптомов на фоне применения олмесартана медоксомила следует исключить другие возможные причины возникновения диареи. Если же установить возможные причины не удается, применение препаратов, содержащих олмесартана медоксомил, следует прекратить. В случае подтверждения при биопсии наличия спру-подобной энтеропатии, применение препаратов, содержащих олмесартана медоксомила, возобновлять не следует, даже после исчезновения симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами, при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (т.к. возможно развитие таких побочных эффектов как головная боль, головокружение, тошнота и повышенная утомляемость, особенно в начале лечения).

In vitro было показано, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46%. Конечный T_1/2 увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч. В начале применения риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола может потребоваться коррекция начальной дозы риоцигуата, чтобы уменьшить риск развития артериальной гипотензии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов артериальной гипотензии в начале лечения риоцигуатом и в дальнейшем.

У пациентов, получающих стабильные дозы риоцигуата не рекомендуется начинать применение мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-гликопротеин.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ- инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению C_max приблизительно на 20%. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0.5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.

Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1, может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью одновременно с риоцигуатом.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН в ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднююC_max на 56%.

Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение C_ss риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Поэтому нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере метаболизируется при участии изофермента СYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2.5 мг в форме таблеток наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата.

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику.

При одновременном применении силденафила и риоцигуата повышен риск развития артериальной гипотензии. Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила) противопоказан.

Антигипертензивный эффект препарата может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными лекарственными средствами (например, альфа-адреноблокаторами, диуретиками).

Амлодипин

При одновременном применении амлодипина и других антигипертензивных препаратов их гипотензивные эффекты суммируются.

При одновременном применении амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4(ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми препаратами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) возможно значительное повышение концентрации амлодипина в плазме крови. Клинические проявления данного взаимодействия могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста, что может потребовать дополнительного наблюдения за состоянием пациентов и коррекции дозы.

Следует учитывать, что при одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 (такими, как рифампицин, Зверобой продырявленный) возможно снижение концентрации амлодипина в плазме крови. Применять амлодипин одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 следует с осторожностью.

В исследованиях на животных после приема блокатора медленных кальциевых каналов (верапамила) и в/в введения дантролена (препарат для лечения злокачественной гипертермии) на фоне развития гиперкалиемии отмечались случаи фибрилляции желудочков и развития сердечно-сосудистой недостаточности с летальным исходом. В связи с риском развития гиперкалиемии, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также на фоне применения дантролена при злокачественной гипертермии, рекомендуется избегать применения блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Несмотря на то, что при применении амлодипина отрицательного инотропного действия как правило не отмечается, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарона, хинидина).

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Однократный и повторный прием амлодипина в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (например, ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие блокаторов медленных кальциевых каналов производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут снижать действие блокаторов медленных кальциевых каналов.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

В клинических исследованиях на предмет лекарственного взаимодействия влияния амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина отмечено не было.

Одновременное применение амлодипина (10 мг) и симвастатина (80 мг) в течение длительного времени приводило к увеличению концентрации симвастатина в плазме крови на 77% по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг/сут.

Не рекомендуется одновременное применение амлодипина и грейпфрутового сока, т.к. у отдельных пациентов возможно повышение биодоступности и усиление антигипертензивного действия амлодипина.

При одновременном применении амлодипин может усиливать токсическое действие такролимуса или циклоспорина, поэтому необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме крови и корректировать дозу в случае необходимости.

Олмесартана медоксомил

Не рекомендуется одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями пищевой соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, повышающими содержание калия в плазме крови (например, НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), иммунодепрессанты (например, циклоспорин или такролимус), триметоприм, ингибиторы АПФ, гепарин). В случае необходимости одновременного применения указанных препаратов и олмесартана медоксомила необходим тщательный контроль содержания калия в плазме крови.

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциирована с более высокой частотой возникновения таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в т.ч. развитие острой почечной недостаточности), чем при применении только одного препарата, воздействующего на РААС. Таким образом, одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Одновременное применение олмесартана медоксомила и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (при СКФ менее 60 мл/мин/1.73²м площади поверхности тела).

У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

В случае, когда одновременное применение двух средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение следует проводить под контролем врача и сопровождать регулярным мониторингом функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

При одновременном применении с антацидами (магния и алюминия гидроксид) наблюдается умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила.

При одновременном применении олмесартана медоксомил не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина.

Одновременное применение олмесартана медоксомила с правастатином у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимых эффектов на фармакокинетику каждого из препаратов.

Имеются сообщения об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и проявлении токсичности при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II, поэтому применение олмесартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

Клинически значимого ингибирующего действия олмесартана на изоферменты CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro не выявлено, в отношении цитохрома Р450 крысы отмечен минимальный или нулевой индуцирующий эффект, что позволяет предположить отсутствие клинически значимого взаимодействия при одновременном применении олмесартана медоксомила и препаратов, метаболизирующихся при участии вышеуказанных изоферментов системы цитохрома Р450.

При одновременном применении НПВП, включая неселективные НПВП, селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (в дозе более 3 г/сут), и антагонистов рецепторов ангиотензина II возможно повышение риска развития острой почечной недостаточности, поэтому рекомендуется контроль функции почек, особенно в начале применения, а также регулярный прием пациентом достаточного количества жидкости.

Вместе с тем, одновременное применение НПВП и антагонистов рецепторов ангиотензина II может приводить к ослаблению антигипертензивного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, приводя к частичной потере их терапевтической эффективности.

При одновременном применении колесевелама гидрохлорида (секвестранта желчных кислот) и олмесартана медоксомила отмечается ослабление системного действия олмесартана медоксомила, снижение его С_{max и} Т_1/2. Прием олмесартана медоксомила по крайней мере за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида приводит к ослаблению данного взаимодействия. Олмесартана медоксомил следует принимать как минимум за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида.