Адемпас и Эмесет

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ и задержки клинического ухудшения).

II-III ФК по классификации ВОЗ (в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ; наследственная ЛА; ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и радиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты.

Принимают внутрь.

Начальная доза - по 1 мг 3 раза/сут.

Поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем АД и клинического состояния пациента.

Максимальная доза - 7.5 мг/сут.

Цитостатическая терапия

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Взрослым, как правило, назначают в суточной дозе 8-32 мг, рекомендуются следующие режимы:

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии:

• 8 мг в/в струйно медленно или в/м, непосредственно перед началом терапии;
• 8 мг внутрь за 1-2 ч до начала терапии, затем еще 8 мг внутрь через 12 ч после начала терапии.

При высокоэметогенной химиотерапии:

• 8 мг в/в струйно медленно непосредственно перед началом химиотерапии, а затем еще две в/в струйные инъекции по 8 мг, каждая из которых осуществляется через 2-4 ч;
• непрерывная 24-часовая инфузия препарата в дозе 24 мг со скоростью 1 мг/ч;
• 16-32 мг, разведенные в 50-100 мл соответствующего инфузионного раствора, в виде 15-минутной инфузии, непосредственно перед началом химиотерапии.

Эффективность Эмесета может быть увеличена путем разового в/в введения глюкокортикостероида (например, 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии; при приеме внутрь для усиления эффекта разовая доза может быть увеличена до 24 мг и назначена одновременно с 12 мг дексаметазона за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии. Для предупреждения отсроченной (возникающей через 24 ч после начала химио- или радиотерапии) рвоты, рекомендуется продолжить применение препарата внутрь в виде таблеток по 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Детям в возрасте старше 2 лет препарат назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела в/в, непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом внутрь в дозе 4 мг через 12 ч; после окончания химиотерапии рекомендуется продолжать лечение по 4 мг 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней.

Предупреждение послеоперационной тошноты и рвоты

Взрослым вводят разовую дозу 4 мг /м или в/в струйно медленно в начале наркоза или назначают 16 мг внутрь за 1 ч до начала наркоза.

Для купирования возникшей тошноты и рвоты рекомендуется в/м или медленное в/в введение 4 мг препарата.

Внутримышечно в один и тот же участок тела Эмесет может быть введен в дозе, не превышающей 4 мг!

Детям для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты Эмесет применяется исключительно парентерально в разовой дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной в/в инъекции до или после анестезии.

Для лечения развившейся послеоперационной тошноты и рвоты у детей рекомендуется медленное в/в введение разовой дозы препарата 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг).

В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2-х лет достаточного опыта нет.

Пожилые больные.

Изменения дозировки не требуется.

Больные с нарушениями функции почек.

При нарушении функции почек изменять обычную суточную дозу и частоту введения препарата не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени в значительной степени уменьшается клиренс Эмесета, причем увеличивается время полувыведения его из плазмы, поэтому не следует превышать суточную дозу - 8 мг.

Для разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы:

• 0.9% раствор натрия хлорида,
• 5% раствор декстрозы,
• раствор Рингера,
• 0.3% раствор калия хлорида и 0.9% раствор натрия хлорида,
• 0,3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Повышенная чувствительность к риоцигуату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с ингибиторами ФДЭ 5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP и P-гликопротеина/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир) в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-гликопротеина/BCRP, такими как циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не изучалась)
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто - гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства: очень часто - периферические отеки.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, спонтанные двигательные расстройства и судороги.

Со стороны сердечнососудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST , аритмии, брадикардия, снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость во рту, диарея, запор, иногда бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови.

Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.

Местные реакции: боль, жжение и покраснение в месте введения.

Прочие: прилив крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения, гипокалиемия.

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Ондансетрон является селективным антагонистом рецепторов 5НТ₃ (серотонина). Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих рецепторы 5-НТ₃, вызывает рвотный рефлекс. Ондансетрон тормозит появление рвотного рефлекса путем блокады рецепторов 5-НТ₃ на уровне нейронов как центральной, так и периферической нервной системы.

По-видимому, на этом механизме действия основано предупреждение и лечение послеоперационной и вызванной цитостатической химио- и радиотерапией рвоты и тошноты.

Риоцигуат быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%).

Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа₁-кислый гликопротеин.

V_d является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Основным путем метаболизма риоцигуата является N-деметилирование при участии изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является , приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.

T_1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% - через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с КК 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43%, 104% или 44%, соответственно. Нет данных для пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

При в/м введении пиковая концентрация в плазме достигается в течение 10 мин. Распределение ондансетрона одинаково при в/м и в/в введении. После приема внутрь C_max ондансетрона в плазме крови достигается примерно через 1.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60%. Препарат подвергается метаболизму в печени. Связывание с белками плазмы составляет 70-76%. Почками в неизмененном виде выводится менее 5% препарата.

Как после приема внутрь, так и при парентеральном введении T_1/2 составляет около 3 ч, у пожилых больных может достигать 5 ч, а при выраженной печеночной недостаточности - 15-20 ч. При поражении почек (почечный клиренс меньше 15 мл/мин) T_1/2 увеличивается на 4-5 ч, но это увеличение не имеет клинического значения.

Препарат не назначают детям в возрасте до 2-х лет.

В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2-х лет достаточного опыта нет.

Применение риоцигуата у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует учитывать возможность развития ассоциированной ВОБЛ, лечение риоцигуатом в таком случае должно быть прекращено.

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.

При лечении риоцигуатом риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. Серьезные геморрагические осложнения включали серьезное кровохарканье, вагинальное кровотечение, кровотечение из места установки катетера, субдуральная гематома, рвота с кровью и внутрибрюшным кровотечением.

При необходимости применения риоцигуата врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне применения риоцигуата возможно развитие головокружения. Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

У пациентов, у которых ранее при применении других селективных антагонистов 5HT₃-рецепторов, наблюдались реакции повышенной чувствительности, при применении Эмесета также могут развиться аналогичные реакции.

Так как ондансетрон замедляет моторику кишечника, больные с признаками кишечной непроходимости после применения препарата требуют особого наблюдения.

Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться до использования максимально в течение 24 ч при температуре 2-8°С.

Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 ч при естественном свете или нормальном освещении.

In vitro было показано, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46%. Конечный T_1/2 увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч. В начале применения риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола может потребоваться коррекция начальной дозы риоцигуата, чтобы уменьшить риск развития артериальной гипотензии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов артериальной гипотензии в начале лечения риоцигуатом и в дальнейшем.

У пациентов, получающих стабильные дозы риоцигуата не рекомендуется начинать применение мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-гликопротеин.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ- инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению C_max приблизительно на 20%. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0.5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.

Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1, может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью одновременно с риоцигуатом.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН в ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднююC_max на 56%.

Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение C_ss риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Поэтому нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере метаболизируется при участии изофермента СYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2.5 мг в форме таблеток наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата.

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику.

При одновременном применении силденафила и риоцигуата повышен риск развития артериальной гипотензии. Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила) противопоказан.

Так как ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с ферментативными индукторами Р450 (CYP2D6 и CYP3A) (барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глютетимид, гризеофульвин, закись азота, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид);
• с ингибиторами ферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) (аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты - ингибиторы МАО, хлорамфеникол, циметидин, пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота, вальпроат натрия, эритромицин, флюконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил).

В случаях предполагаемой передозировки показана симптоматическая терапия.

При передозировке таблетками Эмесет не рекомендуется применение ипекакуаны, так как маловероятно, что этот препарат будет эффективен в период антиэметического действия ондансетрона.

Специфический антидот не известен.