Адемпас и Ибрутиниб-натив

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ и задержки клинического ухудшения).

II-III ФК по классификации ВОЗ (в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ; наследственная ЛА; ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

Рецидивирующая или рефрактерная мантийноклеточная лимфома; хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; макроглобулинемия Вальденстрема; лимфома маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии.

Лечение пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина", которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Принимают внутрь.

Начальная доза - по 1 мг 3 раза/сут.

Поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем АД и клинического состояния пациента.

Максимальная доза - 7.5 мг/сут.

Для приема внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к риоцигуату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с ингибиторами ФДЭ 5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP и P-гликопротеина/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир) в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-гликопротеина/BCRP, такими как циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу; тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); пациенты, находящиеся на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто - гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства: очень часто - периферические отеки.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции кожи; часто -сепсис, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - реактивация гепатита B.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто - немеланомный рак кожи, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто - лейкостаз.

Со стороны иммунной системы: часто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия; возможно - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическая невропатия, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения, кровоподтеки; часто - фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия, артериальная гипертензия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - субдуральная гематома, носовое кровотечение, петехии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор; часто - сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - крапивница, эритема, онихоклазия; нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: возможно - кашель, одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль.

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Противоопухолевое средство, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Риоцигуат быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%).

Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа₁-кислый гликопротеин.

V_d является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Основным путем метаболизма риоцигуата является N-деметилирование при участии изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является , приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.

T_1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% - через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с КК 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43%, 104% или 44%, соответственно. Нет данных для пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

После приема внутрь ибрутиниб быстро абсорбируется с медианой T_max 1-2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2.9% (90% доверительный интервал для значений от 2.1% до 3.9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов – 732±521 нг×ч/мл (680±517 нг×ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" - 1159±583 нг×ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V_d составлял 683 л, а V_d,ss составляет около 10000 л.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного активного вещества.

Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

T_1/2 ибрутиниба составляет 4-6 ч. После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Применение риоцигуата у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует учитывать возможность развития ассоциированной ВОБЛ, лечение риоцигуатом в таком случае должно быть прекращено.

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.

При лечении риоцигуатом риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. Серьезные геморрагические осложнения включали серьезное кровохарканье, вагинальное кровотечение, кровотечение из места установки катетера, субдуральная гематома, рвота с кровью и внутрибрюшным кровотечением.

При необходимости применения риоцигуата врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне применения риоцигуата возможно развитие головокружения. Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика.

В период лечения необходимо своевременно контролировать симптомы кровотечений, инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям; ежемесячно проводить развернутый анализ крови; проявления синдрома лизиса опухоли; учитывать риск развития немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Случаи интерстициальной болезни легких отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для интерстициальной болезни легких. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию ибрутинибом и провести соответствующее лечение. В случае персистирования симптомов этого заболевания необходимо оценить пользу и риск терапии ибрутинибом и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом, и при необходимости провести коррекцию дозы.

При рассмотрении возможности применения ибрутиниба у пациентов с риском более выраженного укорочения интервала QT_c (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получавших ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это следует приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

In vitro было показано, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46%. Конечный T_1/2 увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч. В начале применения риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола может потребоваться коррекция начальной дозы риоцигуата, чтобы уменьшить риск развития артериальной гипотензии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов артериальной гипотензии в начале лечения риоцигуатом и в дальнейшем.

У пациентов, получающих стабильные дозы риоцигуата не рекомендуется начинать применение мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-гликопротеин.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ- инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению C_max приблизительно на 20%. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0.5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.

Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1, может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью одновременно с риоцигуатом.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН в ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднююC_max на 56%.

Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение C_ss риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Поэтому нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере метаболизируется при участии изофермента СYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2.5 мг в форме таблеток наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата.

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику.

При одновременном применении силденафила и риоцигуата повышен риск развития артериальной гипотензии. Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила) противопоказан.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу ибрутиниба, согласно рекомендациям по коррекции дозы.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию его дозы.

Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4.

В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема ибрутиниба в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).