Адемпас и Альфадол-Са

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ и задержки клинического ухудшения).

II-III ФК по классификации ВОЗ (в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ; наследственная ЛА; ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

• остеопороз (менопаузный, сенильный, стероидный, идиопатический и другие) и его осложнения (переломы костей);
• почечная остеодистрофия;
• гипопаратиреоидизм и гиперпаратиреоидизм (с поражением костей);
• хроническая почечная недостаточность.

Принимают внутрь.

Начальная доза - по 1 мг 3 раза/сут.

Поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем АД и клинического состояния пациента.

Максимальная доза - 7.5 мг/сут.

При остеопорозе - по 1-2 капсулы в сутки.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности - по 2 капсулы в сутки.

При гипопаратиреозе и гиперпаратиреозе (с поражением костей) - по 1-2 капсулы в сутки.

Хроническая почечная недостаточность - по 1-2 капсулы в сутки.

Продолжительность приема препарата определяется врачом.

Повышенная чувствительность к риоцигуату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с ингибиторами ФДЭ 5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP и P-гликопротеина/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир) в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-гликопротеина/BCRP, такими как циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

• повышенная чувствительность к витамину D₃;
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых камней);
• повышенное содержание кальция в крови (у лиц с усиленной
  функцией паращитовидных желез, гипервитаминозом D, остеохондрозом, метастазами опухолей в кости);
• гиперфосфатемия (за исключением случаев, когда последняя
  развивается на фоне гипопаратиреоидизма);
• гипермагниемия;
• синдром Золлингера;
• непереносимость арахиса или сои;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью принимать лицам, страдающим почечной недостаточностью, а также пациентам на гемодиализе. В случае длительного лечения необходимо проверять количество кальция, выделяемого почками.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто - гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства: очень часто - периферические отеки.

Со стороны процессов обмена веществ: гиперкальциемия. У пациентов с выраженным нарушением функции почек возможно развитие гиперфосфатемии.

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: нефрокальциноз.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница.

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Комбинированный препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Восполняет недостаток кальция и витамина D₃ в организме.

Основными терапевтическими эффектами альфакальцидола являются повышение концентрации 1,25-гидроксиколекальциферола в крови и, как следствие этого, усиление абсорбции кальция и фосфата; улучшение минерализации и уменьшение резорбции костной ткани, нормализация содержания паратиреоидного гормона в плазме, уменьшение костных и мышечных болей.

Кальций участвует в формировании костной ткани, процессе свертывания крови, передаче нервных импульсов, сокращениях скелетных мышц, регуляции работы сердца.

Обоснование комбинации альфакальцидола и кальция

Альфакальцидол усиливает абсорбцию кальция из ЖКТ и вызывает терапевтический эффект при остеопорозе. Содержание элементарного кальция в кальция карбонате составляет 40%, т.е. в 500 мг кальция карбонате содержится 200 мг элементарного кальция, что соответствует минимальной физиологической потребности.

Риоцигуат быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%).

Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа₁-кислый гликопротеин.

V_d является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Основным путем метаболизма риоцигуата является N-деметилирование при участии изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является , приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.

T_1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% - через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с КК 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43%, 104% или 44%, соответственно. Нет данных для пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

Абсорбция - высокая, TC_max - 8-18 ч. В крови связывается со специфическими альфа-глобулинами.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита кальцитриола (1,25-дигидроксиколекальциферол); меньшая часть метаболизируется в костной ткани. В отличие от природного витамина D, не метаболизируется в почках, что позволяет назначать при дефиците витамина D у пациентов с почечной недостаточностью (эффект не зависит от гидроксилирования в почках).

Выводится почками и с желчью примерно в одинаковом количестве.

Исследования не проводились, поэтому препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

При беременности препарат назначают только по абсолютным показаниям и только в том случае, если потенциальная польза его применения превышает возможный риск для плода. Гиперкальциемия во время беременности может влиять на развитие плода. Суточная доза не должна превышать 1500 мг кальция карбоната.

Применение риоцигуата у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует учитывать возможность развития ассоциированной ВОБЛ, лечение риоцигуатом в таком случае должно быть прекращено.

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.

При лечении риоцигуатом риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. Серьезные геморрагические осложнения включали серьезное кровохарканье, вагинальное кровотечение, кровотечение из места установки катетера, субдуральная гематома, рвота с кровью и внутрибрюшным кровотечением.

При необходимости применения риоцигуата врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне применения риоцигуата возможно развитие головокружения. Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Альфакальцидол является активным производным витамина D₃. Во время лечения не следует назначать терапевтические дозы витамина D₃ и его производных вследствие возможности аддитивных эффектов и повышенного риска гиперкальциемии.

Препарат усиливает кишечную абсорбцию кальция и фосфата, концентрацию которых необходимо контролировать, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо проводить мониторинг концентраций кальция, фосфата, щелочной фосфатазы, магния и креатинина.

При возникновении гиперкальциемии или гиперкальциурии их можно быстро устранить путем отмены препарата до нормализации концентрации кальция в плазме. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с гиперкальциурией, в частности у лиц с мочекаменной болезнью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияние на вождение автотранспорта и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

In vitro было показано, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46%. Конечный T_1/2 увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч. В начале применения риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола может потребоваться коррекция начальной дозы риоцигуата, чтобы уменьшить риск развития артериальной гипотензии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов артериальной гипотензии в начале лечения риоцигуатом и в дальнейшем.

У пациентов, получающих стабильные дозы риоцигуата не рекомендуется начинать применение мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-гликопротеин.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ- инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению C_max приблизительно на 20%. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0.5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.

Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1, может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью одновременно с риоцигуатом.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН в ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднююC_max на 56%.

Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение C_ss риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Поэтому нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере метаболизируется при участии изофермента СYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2.5 мг в форме таблеток наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата.

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику.

При одновременном применении силденафила и риоцигуата повышен риск развития артериальной гипотензии. Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила) противопоказан.

Альфакальцидол/гликозиды наперстянки

Гиперкальциемия у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды, может усиливать сердечную аритмию, в связи с чем следует избегать их совместного применения.

Альфакальцидол/барбитураты/противосудорожные препараты, являющиеся индукторами микросомальных ферментов печени

Пациентам, систематически получающим барбитураты или другие противосудорожные препараты, для достижения терапевтического эффекта необходимы повышенные дозы альфакальцидола.

Альфакальцидол/препараты, влияющие на абсорбцию

Абсорбцию альфакальцидола могут нарушать одновременно принимаемые минеральные масла (при длительном приеме), колестирамин, колестипол, сукральфат, а также большие количества алюминий содержащих антацидов.

При совместном применении альфакальцидола с антацидами и слабительными средствами, содержащими магний, у пациентов находящихся на гемодиализе, следует учитывать возможность развития гипермагниемии.

Альфакальцидол/тиазидные диуретики

Взаимодействие альфакальцидола с тиазидными диуретиками повышает риск развития гиперкальциемии.

Кальция карбонат может нарушать абсорбцию одновременно принимаемых тетрациклина и ципрофлоксацина.

При развитии гиперкальциемии следует прекратить прием препарата.

Гиперкальциемия проявляется как недомогание, усталость, слабость, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, сухость во рту, запор, диарея, изжога, рвота, боли в животе, желудочно-кишечные расстройства, мышечные боли, боли в костях, боли в суставах, зуд.

Лечение: следует отменить прием препарата. Тяжелая форма гиперкальциемии требует проведение поддерживающих лечебных мероприятий - проводят гидратацию с введением инфузионных солевых растворов, в некоторых случаях - назначение "петлевых" диуретиков, кортикостероидов.

В случаи острой передозировки необходимо проводить предварительное лечение промыванием желудка и/или введением минерального масла, что способствует уменьшению всасывания и увеличению выведения препарата через кишечник.