Адемпас и Мотилиум Экспресс

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ и задержки клинического ухудшения).

II-III ФК по классификации ВОЗ (в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ; наследственная ЛА; ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

• комплекс диспептических симптомов, часто ассоциирующийся с замедленным опорожнением желудка, желудочно-пищеводным рефлюксом, эзофагитом:
  • чувство переполнения в эпигастрии;
  • ощущение вздутия живота;
  • боль в верхней части живота;
  • отрыжка, метеоризм;
  • тошнота, рвота;
  • изжога, отрыжка;
• тошнота и рвота функционального, органического, инфекционного происхождения, а также вызванные радиотерапией, лекарственной терапией или нарушением диеты;
• тошнота и рвота, вызванные агонистами дофамина в случае их применения при болезни Паркинсона (такими как леводопа и бромокриптин).

Принимают внутрь.

Начальная доза - по 1 мг 3 раза/сут.

Поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем АД и клинического состояния пациента.

Максимальная доза - 7.5 мг/сут.

Препарат принимают внутрь. Рекомендуется принимать таблетки Мотилиум ЭКСПРЕСС за 15-30 мин до еды, в случае приема препарата после еды абсорбция домперидона может замедляться.

Взрослые и дети старше 12 лет и массой тела ≥35 кг: по 10 мг (1 таб.) 3 раза/сут. Максимальная суточная доза - 30 мг (3 таб.).

Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела ≥35 кг: по 10 мг (1 таб.) 3 раза/сут. Максимальная суточная доза - не более 30 мг (3 таб.).

В детской практике в основном следует использовать суспензию Мотилиум .

Обычно для терапии острой тошноты и рвоты максимальная продолжительность непрерывного приема препарата не должна превышать 1 неделю. Если тошнота и рвота продолжаются дольше 1 недели, пациенту следует повторно проконсультироваться со своим врачом. По другим показаниям продолжительность терапии составляет 4 недели. Если симптомы не исчезают в течение 4 недель, необходимо провести повторное обследование пациента и оценить необходимость в продолжении терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку Т_1/2 домперидона при тяжелой почечной недостаточности (при уровне креатинина в сыворотке >6 мг/100 мл, т.е. >0.6 ммоль/л) увеличивается, частоту приема препарата Мотилиум ЭКСПРЕСС следует снизить до 1 или 2 раз/сут в зависимости от тяжести недостаточности. Необходимо проводить регулярное обследование пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Применение Мотилиум ЭКСПРЕСС противопоказано у пациентов со среднетяжелой (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Указания по применению

Поскольку таблетки для рассасывания довольно хрупки, во избежание повреждения их не следует продавливать сквозь фольгу.

Для того чтобы достать таблетку из блистера необходимо следующее:

• взять фольгу за край и полностью снять ее с ячейки, в которой находится таблетка;
• осторожно надавить снизу;
• извлечь таблетку из упаковки.

Положить таблетку на язык. В течение нескольких секунд она распадется на поверхности языка, ее можно будет проглотить со слюной, не запивая водой.

Повышенная чувствительность к риоцигуату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с ингибиторами ФДЭ 5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP и P-гликопротеина/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир) в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-гликопротеина/BCRP, такими как циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

• повышенная чувствительность к домперидону или любому из компонентов препарата;
• пролактинома;
• одновременное применение пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, вызывающих удлинение интервала QT (таких как кларитромицин, итраконазол, флуконазол, позаконазол, ритонавир, саквинавир, амиодарон, телитромицин, телапревир и вориконазол), за исключением апоморфина;
• желудочно-кишечные кровотечения, механическая непроходимость или перфорация (т.е., когда стимуляция двигательной функции желудка может быть опасной);
• нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести;
• фенилкетонурия;
• масса тела менее 35 кг;
• детский возраст до 12 лет при массе тела менее 35 кг;

С осторожностью: нарушения функции почек; нарушение ритма и проводимости сердца (в т.ч. удлинение интервала QT), нарушения электролитного баланса, застойная сердечная недостаточность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто - гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства: очень часто - периферические отеки.

По данным клинических исследований

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, принимавших Мотилиум ЭКСПРЕСС: депрессия, тревога, снижение или отсутствие либидо, головная боль, сонливость, акатизия, сухость в полости рта, диарея, сыпь, зуд, галакторея, гинекомастия, боль и чувствительность в области молочных желез, нарушения менструального цикла и аменорея, нарушение лактации, астения.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у <1% пациентов, принимавших Мотилиум ЭКСПРЕСС: гиперчувствительность, крапивница, отек молочных желез, выделения из молочных желез.

Приведенные ниже нежелательные эффекты классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%) и очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.

По данным спонтанных сообщений о нежелательных явлениях

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения: очень редко - повышенная возбудимость (преимущественно у новорожденных и детей), нервозность.

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, экстрапирамидные расстройства, судороги (преимущественно у новорожденных и детей).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - удлинение интервала QT, желудочковая аритмия*, внезапная коронарная смерть*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - задержка мочи.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - отклонения лабораторных показателей функции печени, повышение уровня пролактина крови.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных клинических исследований

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения: нечасто - повышенная возбудимость (преимущественно у новорожденных и детей), нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - судороги (преимущественно у новорожденных и детей); частота неизвестна - экстрапирамидные расстройства (преимущественно у новорожденных и детей).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковая аритмия*, внезапная коронарная смерть*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи.

Со стороны лабораторных данных: нечасто - отклонения лабораторных показателей функции печени; редко - повышение уровня пролактина крови.

*В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска развития серьезных желудочковых аритмий или внезапной смерти. Риск возникновения данных явлений более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточной дозе более 30 мг. Рекомендовано применение домперидона в наименьшей эффективной дозе у взрослых и детей.

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Домперидон - антагонист дофамина, обладающий противорвотными свойствами. Домперидон плохо проникает через ГЭБ. Применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными эффектами, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его противорвотное действие, возможно, обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в хеморецепторной триггерной зоне, которая находится за пределами ГЭБ.

Исследования на животных и низкие концентрации препарата, выявляемые в головном мозге, свидетельствуют о преимущественно периферическом действии домперидона на дофаминовые рецепторы.

При применении внутрь домперидон увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, ускоряет опорожнение желудка и повышает давление сфинктера нижнего отдела пищевода. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию.

Риоцигуат быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%).

Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа₁-кислый гликопротеин.

V_d является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Основным путем метаболизма риоцигуата является N-деметилирование при участии изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является , приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.

T_1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% - через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с КК 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43%, 104% или 44%, соответственно. Нет данных для пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

Всасывание

После приема внутрь натощак домперидон быстро абсорбируется. C_max в плазме крови достигается примерно в течение 30-60 мин. Низкая абсолютная биодоступность домперидона при приеме внутрь (приблизительно 15%) связана с интенсивным пресистемным метаболизмом в кишечной стенке и печени.

Домперидон следует принимать за 15-30 мин до еды. Снижение кислотности в желудке приводит к нарушению всасывания домперидона.

Биодоступность при приеме внутрь снижается при предварительном приеме циметидина и натрия бикарбоната.

При приеме препарата после еды для достижения C_max требуется больше времени, а AUC несколько увеличивается.

Распределение

При приеме внутрь домперидон не накапливается и не индуцирует собственный метаболизм. После приема домперидона внутрь в течение 2 недель в дозе 30 мг/сут C_max в плазме крови через 90 мин была равна 21 нг/мл и была почти такой же, как после приема первой дозы (18 нг/мл).

Связывание с белками плазмы - 91-93%.

Исследования распределения препарата с радиоактивной меткой у животных показали его широкое распределение в тканях, но низкие концентрации в головном мозге. Небольшие количества препарата проникают через плацентарный барьер у крыс.

Метаболизм

Домперидон подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Исследования метаболизма in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что изофермент CYP3A4 является основной формой цитохрома Р450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона.

Выведение

Выведение почками и кишечником составляет 31% и 66% от дозы при приеме внутрь соответственно. Доля препарата, выделяющегося в неизмененном виде, является небольшой (10% - с калом и приблизительно 1% - с мочой). Плазменный T_1/2 после однократного приема внутрь составляет 7-9 ч у здоровых добровольцев, но повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (сывороточный креатинин >6 мг/100 мл, т.е. >0.6 ммоль/л) T_1/2 домперидона увеличивается с 7.4 до 20.8 ч, но концентрации препарата в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Малое количество неизмененного препарата (около 1%) выводится почками.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и C_max домперидона были в 2.9 и 1.5 раз выше, чем у здоровых добровольцев соответственно. Доля несвязанной фракции повышалась на 25%, и T_1/2 увеличивался с 15 до 23 ч. У пациентов с легким нарушением функции печени отмечались несколько сниженные системные уровни препарата в сравнении с таковыми у здоровых добровольцев на основе C_max и AUC без изменений связывания с белками или T_1/2. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не изучались.

Беременность

Данных о применении домперидона во время беременности недостаточно.

К настоящему времени не имеется данных о повышении риска пороков развития у людей. Тем не менее, Мотилиум ЭКСПРЕСС следует назначать при беременности только в случаях, когда его применение оправдано ожидаемой терапевтической пользой.

Период лактации

Количество домперидона, которое может попасть в организм ребенка с грудным молоком, является небольшим.

Максимальная относительная доза для младенцев (%) оценивается на уровне около 0.1% дозы, принятой матерью в расчете на массу тела. Неизвестно, оказывает ли этот уровень отрицательное воздействие на новорожденных. В связи с этим при применении препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Мотилиум Экспресс противопоказан в детском возрасте до 12 лет при массе тела менее 35 кг.

В детской практике в основном следует использовать суспензию Мотилиум .

Применение риоцигуата у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует учитывать возможность развития ассоциированной ВОБЛ, лечение риоцигуатом в таком случае должно быть прекращено.

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.

При лечении риоцигуатом риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. Серьезные геморрагические осложнения включали серьезное кровохарканье, вагинальное кровотечение, кровотечение из места установки катетера, субдуральная гематома, рвота с кровью и внутрибрюшным кровотечением.

При необходимости применения риоцигуата врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне применения риоцигуата возможно развитие головокружения. Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При совместном применении препарата Мотилиум ЭКСПРЕСС с антацидными или антисекреторными препаратами последние следует принимать после еды, а не до еды, т.е. их не следует принимать одновременно с препаратом Мотилиум ЭКСПРЕСС.

Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска серьезных желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти. Риск может быть более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточных дозах более 30 мг. Пациенты старше 60 лет должны применять препарат Мотилиум ЭКСПРЕСС с осторожностью.

Домперидон противопоказан при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, за исключением апоморфина. Применение совместно с апоморфином возможно только в том случае, если преимущество совместного применения домперидона с апоморфином превышает риски и только если строго соблюдаются рекомендуемые меры предосторожности для совместного применения препаратов, упомянутые в инструкции по медицинскому применению апоморфина.

Применение домперидона и прочих препаратов, приводящих к удлинению интервала QT, не рекомендовано у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости, в частности, удлинением интервала QT, и у пациентов с выраженными нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или с брадикардией, или у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность. Как известно, на фоне нарушения электролитного равновесия и брадикардии повышается риск возникновения аритмий.

В случае появления признаков или симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, терапию препаратом Мотилиум ЭКСПРЕСС необходимо прекратить и проконсультироваться у врача.

Применение при заболеваниях почек

Ввиду того, что очень небольшой процент препарата выводится почками в неизмененном виде, то коррекция разовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Однако при повторном назначении препарата Мотилиум ЭКСПРЕСС частота применения должна быть снижена до 1-2 раз/сут, в зависимости от тяжести нарушений функции почек. При длительной терапии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением.

Потенциал лекарственного взаимодействия

Основной путь метаболизма домперидона осуществляется посредством изофермента CYP3A4. In vitro данные и результаты исследований у человека показывают, что сопутствующее применение лекарственных средств, в значительной степени ингибирующих этот фермент, может сопровождаться увеличением концентрации домперидона в плазме. Сочетанное применение домперидона с сильнодействующими ингибиторами изофермента CYP3A4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT противопоказано.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении домперидона с сильнодействующими ингибиторами изофермента CYP3A4, которые не вызывают удлинение интервала QT (такими как индинавир), и необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов нежелательных реакций.

Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении домперидона с лекарственными средствами, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT, и необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов сердечно-сосудистых нежелательных реакций.

Примеры таких лекарственных средств:

• антиаритмические средства класса IA (например, дизопирамид, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• определенные антипсихотики (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);
• определенные антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
• определенные антибиотики (например, левофлоксацин, моксифлоксацин);
• определенные противогрибковые средства (например, пентамидин);
• определенные противомалярийные средства (например, галофантрин);
• определенные желудочно-кишечные лекарственные средства (например, доласетрон);
• определенные противоопухолевые лекарственные средства (например, торемифен, вандетаниб);
• некоторые другие лекарственные средства (например, бепридил, метадон).

Использование в педиатрии

Мотилиум ЭКСПРЕСС в редких случаях может вызывать неврологические побочные эффекты. В связи с этим следует строго придерживаться рекомендованной дозы. У подростков неврологические побочные эффекты могут быть вызваны передозировкой препарата, но необходимо принимать во внимание и другие возможные причины таких эффектов.

Вспомогательные вещества

Мотилиум ЭКСПРЕСС таблетки для рассасывания содержат аспартам, поэтому их не следует применять у пациентов с гиперфенилаланинемией.

Утилизация препарата

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не следует выбрасывать его в сточные воды или на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с риском развития побочных реакций, которые могут влиять на указанные способности.

In vitro было показано, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46%. Конечный T_1/2 увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч. В начале применения риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола может потребоваться коррекция начальной дозы риоцигуата, чтобы уменьшить риск развития артериальной гипотензии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов артериальной гипотензии в начале лечения риоцигуатом и в дальнейшем.

У пациентов, получающих стабильные дозы риоцигуата не рекомендуется начинать применение мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-гликопротеин.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ- инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению C_max приблизительно на 20%. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0.5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.

Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1, может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью одновременно с риоцигуатом.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН в ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднююC_max на 56%.

Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение C_ss риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Поэтому нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере метаболизируется при участии изофермента СYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2.5 мг в форме таблеток наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата.

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику.

При одновременном применении силденафила и риоцигуата повышен риск развития артериальной гипотензии. Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила) противопоказан.

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать действие препарата Мотилиум ЭКСПРЕСС.

Пероральная биодоступность препарата Мотилиум ЭКСПРЕСС уменьшается после предшествующего приема циметидина или натрия гидрокарбоната. Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с домперидоном, т.к. они снижают его биодоступность после приема внутрь.

Главную роль в метаболизме домперидона играет изофермент CYP3A4. Результаты исследований in vitro и клинический опыт показывают, что одновременное применение препаратов, которые значительно ингибируют этот изофермент, может вызывать повышение концентраций домперидона в плазме. К числу сильных ингибиторов CYP3A4 относятся:

• азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол*, итраконазол, кетоконазол* и вориконазол*,
• антибиотики из группы макролидов, например, кларитромицин* и эритромицин*;
  ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир);
• антагонисты кальция, например, дилтиазем и верапамил;
• амиодарон*;
• апрепитант;
• нефазодон;
• телитромицин*.

Препараты, помеченные звездочкой, кроме того, удлиняют интервал QT.

В ряде исследований фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия домперидона с пероральным кетоконазолом и пероральным эритромицином у здоровых добровольцев было показано, что эти препараты значительно ингибируют первичный метаболизм домперидона, осуществляемый изоферментом CYP3A4.

При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза/сут и 200 мг кетоконазола 2 раза/сут отмечалось удлинение интервала QT в среднем на 9.8 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1.2 до 17.5 мс. При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза/сут и 500 мг эритромицина 3 раза/сут отмечалось удлинение интервала QT в среднем на 9.9 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1.6 до 14.3 мс. В каждом из этих исследований C_max и AUC домперидона были увеличены примерно в 3 раза.

В настоящее время неизвестно, какой вклад в изменение интервала QT вносят повышенные концентрации домперидона в плазме.

В этих исследованиях монотерапия домперидоном (10 мг 4 раза/сут) привела к удлинению интервала QT_с на 1.6 мс (исследование кетоконазола) и на 2.5 мс (исследование эритромицина), тогда как монотерапия кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и монотерапия эритромицином (500 мг 3 раза/сут) привели к удлинению интервала QT на 3.8 и 4.9 мс соответственно в течение всего периода наблюдения.

В другом исследовании с применением многократных доз у здоровых добровольцев не было обнаружено значимого удлинения интервала QT во время стационарной монотерапии домперидоном (40 мг 4 раза/сут, общая суточная доза 160 мг, что существенно превышает рекомендуемую максимальную суточную дозу). При этом концентрации домперидона в плазме были сходны с таковыми в исследованиях взаимодействия домперидона с другими препаратами.

Ввиду того, что Мотилиум ЭКСПРЕСС обладает гастрокинетическим действием, теоретически он мог бы влиять на абсорбцию одновременно применяющихся пероральных препаратов, в частности, препаратов с пролонгированным высвобождением активного вещества или препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Однако применение домперидона у пациентов на фоне приема парацетамола или дигоксина не влияло на уровень этих препаратов в крови.

Мотилиум ЭКСПРЕСС можно принимать одновременно с нейролептиками, действие которых он не усиливает; агонистами дофаминовых рецепторов (бромокриптин, леводопа), поскольку он угнетает их нежелательные периферические эффекты (такие как нарушения пищеварения, тошнота и рвота), не влияя при этом на их центральные эффекты.

Применение совместно с апоморфином возможно только в том случае, если преимущество совместного применения превышает риски и только если строго соблюдаются рекомендуемые меры предосторожности для совместного применения препаратов.

Симптомы передозировки встречаются чаще всего у грудных детей и детей старшего возраста и могут включать повышенную возбудимость, изменение сознания, судороги, дезориентацию, сонливость и экстрапирамидные реакции.

Лечение: специфического антидота домперидона нет. В случае передозировки рекомендуется промывание желудка в течение одного часа с момента приема препарата и применение активированного угля. Рекомендуется внимательно следить за состоянием пациента и проводить поддерживающую терапию. Антихолинергические средства и препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, могут оказаться эффективными для купирования возникших экстрапирамидных нарушений.