Адемпас и Рокуроний

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ (для улучшения переносимости физической нагрузки, улучшения ФК ВОЗ и задержки клинического ухудшения).

II-III ФК по классификации ВОЗ (в качестве монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ; наследственная ЛА; ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

Применяется у взрослых и детей старше 3 месяцев:

• во время общей анестезии, для облегчения интубации трахеи при стандартной и быстрой последовательной индукции анестезии;
• для миорелаксации во время хирургических вмешательств.

В отделениях интенсивной терапии (ОИТ) для краткосрочной мышечной релаксации (например, для облегчения интубации).

Принимают внутрь.

Начальная доза - по 1 мг 3 раза/сут.

Поддерживающую дозу подбирают индивидуально под контролем АД и клинического состояния пациента.

Максимальная доза - 7.5 мг/сут.

Внутривенно в виде болюса или непрерывной инфузии.

Дозу рокурония бромида, как и других миорелаксантов. следует подбирать индивидуально.

При выборе дозы следует учитывать метод общей анестезии и предполагаемую ожидаемую длительность операции, метод седации и предполагаемую длительность искусственной вентиляции, возможность взаимодействия с другими лекарственными препаратами и состояние больного. Для оценки нейромышечной блокады и восстановления нейромышечной передачи рекомендуется применять инструментальные методы контроля.

Средства для ингаляционного наркоза усиливают миорелаксирующес действие рокурония бромида. Этот эффект имеет клиническое значение во время ингаляционного наркоза, когда в тканях достигается определенная концентрация летучих веществ. Соответственно, при длительном ингаляционном наркозе (более 1 ч) необходимо вводить меньшие поддерживающие дозы рокурония бромида с большими интервалами или уменьшить скорость инфузии препарата.

Ниже приведены общие рекомендации по режиму дозирования рокурония бромида при интубации трахеи и миорелаксации во время коротких и длительных хирургических вмешательств и в отделениях интенсивной терапии.

Рокурония бромид предназначен только для однократного применения.

Хирургические вмешательства

Интубация трахеи:

Стандартная доза рокурония бромида при обычном наркозе составляет 0.6 мг/кг массы тела. Эта доза обеспечивает адекватные условия для интубации в течение 60 с практически у всех пациентов.

При быстрой последовательной индукции анестезии рекомендуется применение рокурония бромида в дозе 1.0 мг/кг массы тела.

После применения указанной дозы адекватные условия для интубации также создаются в течение 60 с практически, у всех пациентов. Если при быстрой последовательной индукции наркоза рокурония бромид назначен в дозе 0.6 мг/кг. то интубацию следует проводить через 90 с после введения препарата.

Поддерживающие дозы:

Рекомендуемая поддерживающая доза рокурония бромида составляет 0.15 мг/кг массы тела. При длительном ингаляционном наркозе ее следует снизить до 0.075-0.1 мг/кг массы тела. Поддерживающую дозу лучше всего вводить в тот момент, когда степень мышечных сокращений восстановится до 25 % от контрольного уровня или при появлении 2-3 ответов при мониторинге в режиме четырехразрядной стимуляции (TOF).

Непрерывная иифузия:

Капельное введение рокурония бромида рекомендуется начинать с нагрузочной дозы 0.6 мг/кг массы тела.

Когда нейромышечная блокада начнет восстанавливаться, начинают непрерывную инфузию препарата. Скорость инфузий подбирают так, чтобы поддерживать степень мышечных сокращений на уровне 10 % от контрольного значения или поддерживать 1-2 ответа при мониторинге в режиме TOF.

При внутривенном наркозе у взрослых пациентов скорость инфузий. необходимая для поддержания нейромышечной блокады на указанном уровне, составляет 0.3-0.6 мг/кг/ч.

При ингаляционном наркозе скорость инфузий составляет 0,3-0.4 мг/кг/ч.

Следует постоянно контролировать степень нейромышечной блокады, так как необходимая скорость инфузий отличается у разных пациентов и зависит от метода наркоза.

Режим дозирования у детей:

У детей старше 3-х месяцев рекомендуемые дозы рокурония бромида при интубации во время ингаляционного наркоза и поддерживающие дозы сходны с таковыми у взрослых и составляет 0.3-0.6 мг/кг/ч. а при ингаляционном наркозе - 0.3-0.4 мг/кг/ч. Скорость непрерывной инфузий у подростков такая же. как у взрослых, однако детям может потребоваться более высокая скорость инфузии.

У детей инфузию начинают с той же скорости, что и у взрослых. В дальнейшем скорость инфузии подбирают, чтобы поддерживать степень мышечных сокращений на уровне 10 % от контрольного значения или поддерживать 1-2 ответа при мониторинге в режиме четырехзарядной стимуляции (TOF).

Опыт применения рокурония бромида у детей при быстрой последовательной индукции наркоза ограничен. В связи с этим рокурония бромид не рекомендуется применять у детей для облегчения интубации трахеи при быстром введении в наркоз. Данных о применения рокурония бромида у новорожденных в возрасте до 1 месяца нет.

Режим дозирования у пожилых людей и пациентов с заболеваниями печени, желчных путей и/или почечной недостаточностью:

Стандартная интубационная доза рокурония бромида при ингаляционном наркозе у пожилых людей и пациентов с заболеваниями печени, желчных путей и/или почечной недостаточностью составляет 0.6 мг/кг массы тела. При быстрой последовательной индукции анестезии у пациентов, у которых увеличивается длительность действия препарата, доза также может составлять 0.6 мг/кг. однако, адекватные условия для интубации могут быть созданы только через 90 с после введения рокурония бромида. Независимо от метода общей анестезии рекомендуемая поддерживающая доза рокурония бромида составляет 0.075-0.1 мг/кг. а скорость инфузии - 0.3-0.4 мг/кг/ч.

Режим дозирования у пациентов с ожирением:

У пациентов с ожирением (масса тела на 30 % и более превышает идеальную) необходимо снизить дозу с учетом массы без жировой ткани.

Интенсивная терапия

Интубация трахеи

При интубации трахеи рокурония бромида применяют в тех же дозах, что и при хирургических вмешательствах.

Дозировка при поддержании искусственной вентиляции легких:

Рекомендуется начинать с дозы 0.6 мг/кг массы тела, а при восстановлении нейромышечной проводимости до 10 % или получении 1-2 ответов при стимуляции в режиме TOF начать вводить внутривенно в виде болюса или непрерывной инфузии. Дозы рокурония бромида должны быть подобраны индивидуально. Рекомендуемая скорость введения у взрослых пациентов 0.3-0,6 мг/кг/ч в течение первого часа, после чего, на протяжении 6-12 часов необходимо снижать скорость введения, в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.

Рокуроний Каби содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе, т.е. незначительное количество натрия.

Повышенная чувствительность к риоцигуату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.); тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; легочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП); одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме; одновременное применение с ингибиторами ФДЭ 5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию; у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией; при одновременном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP и P-гликопротеина/BCRP, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир) в связи с выраженным увеличением экспозиции риоцигуата; при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-гликопротеина/BCRP, такими как циклоспорин А, может увеличиваться экспозиция риоцигуата; у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени ( класс В по шкале Чайлд-Пью); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

• анафилактические реакции на рокуроний или бром в анамнезе;
• детский возраст до 3-х месяцев.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто - легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто - гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства: очень часто - периферические отеки.

По частоте нежелательные эффекты разделяются на следующие категории:

Основные нежелательные эффекты - боль/реакция в месте введения, изменения жизненно-важных показателей и длительная пейромышечная блокада.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редкие: анафилактическая реакция, например, анафилактический шок, анафилактоидиые реакции*, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень редкие: параличи.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редкие: тахикардия, снижение артериального давления,коллапс и шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Очень редкие: бронхоспазм.

Частота не известна: апноэ, дыхательная недостаточность

Нарушения со стороны кожных покровов

Очень редкие: сыпь, эритсматозная сыпь, ангионевротический отек, крапивница, зуд, экзантема.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Частота неизвестна: слабость скелетных мышц, стероидная миопатия*.

Местные реакции

Очень частые: боль/реакция в месте введения*

Нарушения со стороны лабораторных показателей крови

Очень редкие: повышение содержание гистамина*

Травмы, отравления и осложнения процедур

Очень редкие: длительная нейромышечная блокада*

*Дополнительная информация о нежелательных реакциях:

Анафилактические реакции

Тяжелые анафилактические реакции, вызванные миорелаксантами. в некоторых случаях заканчивались смертью.

Учитывая возможную тяжесть подобных реакций, необходимо всегда учитывать риск их развития и принимать соответствующие меры предосторожности.

Реакции в месте введения

При быстром введении в наркоз наблюдали боль в месте инъекции, особенно в тех случаях, когда пациент еще окончательно не потерял сознание, а для индукции наркоза применялся пропофол. В клинических исследованиях боль в месте инъекции отмечали у 16 % больных, которым проводили быструю индукцию анестезии пропофолом. и менее чем у 0.5 % больных, у которых с этой целью применяли фентанил и тиопентал натрия.

Повышение содержания гистамина

Миорелаксанты способны вызвать местное и системное выделение гисгамина, поэтому при применении этих препаратов следует учитывать возможность появления зуда и развития эритематозной реакции в месте введения и/или генерализованных анафилактоидиых реакций, таких как бронхоспазм и изменения со стороны сердечнососудистой системы (артериальная гипотония и брадикардия). У пациентов, получавших рокурония бромид, очень редко наблюдались сыпь, экзантема, крапивница, бронхоспазм и артериальная гипотония.

В клинических исследованиях после быстрого введения рокурония бромида в виде болюса 0.3-0.9 мг/кг массы тела отмечали незначительное увеличение уровня гистамина в плазме.

Длительная нейромышечная блокада

Наиболее частым побочным эффектом всего класса недеполяризующих миорелаксантов является нежелательное увеличение длительности действия, которое варьируется от слабости скелетных мышц до выраженного и длительного их паралича, приводящего к развитию дыхательной недостаточности и апноэ.

Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Рокуроний Каби (рокурония бромид) - недеполяризующий миорелаксант, с короткой (ближе к средней) продолжительности действия, обладающий всеми фармакологическими эффектами (курареподобными), свойственными этому классу лекарственных веществ. Он конкурентно блокирует никотиновые холинорецепторы двигательных окончаний. Антагонистами этого эффекта являются ингибиторы холиностеразы, такие как неостигмина метилсульфат, эдрофония хлорид и пиридостигмина бромид. ED₉₀ (доза, необходимая для подавления на 90 % рефлекторного движения большого пальца кисти в ответ на стимуляцию локтевого нерва) при сбалансированном наркозе составляет примерно 0,3 мг/кг массы тела.

В течение 60 с после внутривенного введения рокурония бромида в дозе 0.6 мг/кг массы тела (2 × ED₉₀ при сбалансированном наркозе) адекватные условия для интубации создаются практически у всех пациентов. В 80 % случаев они являются наилучшими. В течение 2 минут развивается общая миоплегия. которая позволяет выполнять любые вмешательства. Длительность клинического действия препарата (до спонтанного восстановления степени мышечных сокращений до 25 % от контрольного уровня) после введения этой дозы составляет 30-40 минут. Общая длительность действия (время до восстановления степени мышечных сокращений до 90 % от контрольного уровня) - 50 минут. Среднее время спонтанного восстановления степени мышечных сокращений с 25 % до 75 % от контрольного уровня (индекс восстановления) после введения рокурония бромида в виде болюса 0,6 мг/кг массы тела составляет 14 минут.

При введении рокурония бромида в меньших дозах 0.3-0.45 мг/кг (1-1,5 (ED₉₀)) действие начинается медленнее и его длительность уменьшается (13-26 минут). После введения рокурония бромида в дозе 0,45 мг/кг массы тела адекватные условия для интубации создаются в течение 90 с.

При быстрой индукции анестезии пропофолом или фентанилом/тиопентапом натрия адекватные условия для интубации после введения рокурония бромида в дозе 1,0 мг/кг создаются в течение 60 с у 93 % и 96 % пациентов, соответственно. В 70 % случаев они являются наилучшими. Длительность клинического действия этой дозы достигает 1 ч. К указанному сроку нейромышечная блокада может быть безопасно устранена. После введения рокурония бромида в дозе 0.6 мг/кг адекватные условия для интубации создаются в течение 60 с у 81 % и 75 % пациентов, которым для индукции анестезии применяют пропофол или фентанил/тиопентал натрия, соответственно.

Применение рокурония бромида в дозах более 1.0 мг/кг массы тела не приводит к существенному улучшению условий для интубации, однако длительность действия при этом увеличивается. Дозы более 4 × ED₉₀ не изучались.

При ведении больных в отделениях интенсивной терапии рокурония бромид назначают в дозе 0.6 мг/кг. а затем в виде поддерживающей непрерывной инфузии со скоростью 0.2-0.5 мг/кг/ч в течение первого часа, когда степень мышечных сокращений восстанавливается до 10 % от контрольного уровня или появляется 1-2 ответа при мониторинге в режиме четырехразрядной стимуляции (TOF- train of four stimulation). Дозы титруются индивидуально, в последующем их необходимо снижать под постоянным контролем TOF. Длительность применения - 7 дней.

Такой режим дозирования приводит к развитию адекватной миорелаксации. однако отмечается значительная вариабельность скорости инфузии и увеличение длительности блокады.

Время до восстановления TOF до 0.7 достоверно не зависит от общей длительности введения рокурония бромида. После непрерывной инфузии в течение 20 ч и более медиана (диапазон) времени между появлением второго ответа на TOF стимуляцию и восстановления TOF отношения до 0.7 составляет от 0.9 до 12 ч у пациентов без полиорганной недостаточности и 1.2-25.5 ч у пациентов с полиорганной недостаточностью.

У новорожденных и детей средняя скорость начала действия дозы 0.6 мг/кг выше, чем у взрослых. Длительность действия препарата у детей меньше, чем у взрослых. Длительность действия поддерживающих доз рокурония бромида 0.15 мг/кг может несколько увеличиться в условиях наркоза энфлураном и изофлу раном у пожилых людей и пациентов с заболеваниями печени или почек (примерно 20 минут) по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции печени и почек во время внутривенного наркоза (примерно 13 минут).

При последующем введении рекомендуемых поддерживающих доз кумуляции эффекта (прогрессирующего увеличения длительности действия) не отмечается. При проведении сердечно-сосудистых операций наиболее частыми изменениями, наблюдаемыми у больных во время развития максимальной блокады после введения 0.6-0.9 мг/кг массы тела, являются небольшие и клинически незначимые увеличения частоты сердечных сокращений (на 9 %) и увеличение среднего АД (на 16 %) по сравнению с контрольными значениями.

Риоцигуат быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%).

Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа₁-кислый гликопротеин.

V_d является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Основным путем метаболизма риоцигуата является N-деметилирование при участии изоферментов CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является , приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.

T_1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% - через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с КК 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43%, 104% или 44%, соответственно. Нет данных для пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

Связывается с белками плазмы на 30 %. Проникает через плацентарный барьер.

После однократного введения рокурония бромида в виде болюса, зависимость его концентрации в плазме от времени была экспоненциальной и состояла из трех фаз. У здоровых взрослых людей средний T_1/2 (95 % ДИ) составляет 73 (66-80) минуты, кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 203 (193-214) мл/кг, а клиренс из плазмы - 3.7 (3.5-3.9) мл/кг/мин.

Клиренс из плазмы у пожилых людей и пациентов с нарушением функции почек несколько снижается по сравнению с таковым у более молодых людей с нормальной функцией почек. У пациентов с заболеваниями печени средний период T_1/2 на 30 минут, а средний клиренс из плазмы снижается на 1 мл/кг/мин.

Объем распределения у новорожденных (3-12 мес) выше, чем у детей старшего возраста (1-8 лет) и взрослых.

У детей в возрасте 3-8 лет клиренс выше, а T_1/2 примерно на 20 минут короче, чем у взрослых и детей в возрасте до 3 лет.

При непрерывной инфузий в течение 20 ч и более во время искусственной вентиляции легких средний T_1/2 и средний объем распределения в равновесном состоянии увеличивается.

Отмечается высокая межиндивидуальная вариабельность, связанная с характером и степенью полиорганной недостаточности и индивидуальными обенностями пациентов. У пациентов с полиорганной недостаточностью средний T_1/2 (±SD) составлял 21.5 (±3.3) ч, объем распределения в равновесном состоянии - 1.5 (±0.8) л/кг. клиренс из плазмы - 2.1 (±0.8) мл/кг/мин. Рокурония бромид выводится с мочой и желчью.

Степень выведения с мочой достигает 40 % в течение 12-24 ч, 47 % выводится с калом. Примерно 50 % дозы выводится в виде рокурония бромида. Метаболиты в плазме не выявлены.

Опыт применения рокурония бромида при беременности ограничен. Рокурония бромид следует назначать беременным женщинам только при крайней необходимости, если врач считает, что польза его применения превышает возможный риск.

При кесаревом сечении рокурония бромид рекомендуется назначать в дозе 0.6 мг/кг. так как доза 1.0 мг/кг у беременных женщин не изучалась.

Применение рокурония бромида в дозе 0.6 мг/кг во время кесарева сечения не оказывает влияния на индекс по шкале Апгар. мышечный тонус новорожденного и адаптацию функции сердечно-сосудистой и дыхательной системы.

Соли магния, которые применяют для лечения токсикоза у беременных, усиливают нейромышечную блокаду и могут ингибировать восстановление нейромышечной передачи после применения миорелаксантов. Соответственно, в таких случаях следует снизить дозу рокурония бромида и титровать ее с учетом степени мышечных сокращений. Рокурония бромид ограниченно проникает через плаценту, что не приводит к нежелательным реакциям у новорожденных.

Опыта применения рокурония бромида у женщин, вскармливающих грудью нет. Другие препараты этого класса в небольшом количестве выводятся с грудным молоком и всасываются у новорожденного, вскармливаемого грудью.

Решение о целесообразности прекращения кормления грудью следует принимать с учетом важности грудного вскармливания и потенциального риска для ребенка.

Противопоказан детям до 3 месяцев.

У детей старше 3-х месяцев рекомендуемые дозы рокурония бромида при интубации во время ингаляционного наркоза и поддерживающие дозы сходны с таковыми у взрослых и составляет 0.3-0.6 мг/кг/ч. а при ингаляционном наркозе - 0.3-0.4 мг/кг/ч. Скорость непрерывной инфузий у подростков такая же. как у взрослых, однако детям может потребоваться более высокая скорость инфузии.

У детей инфузию начинают с той же скорости, что и у взрослых. В дальнейшем скорость инфузии подбирают, чтобы поддерживать степень мышечных сокращений на уровне 10 % от контрольного значения или поддерживать 1-2 ответа при мониторинге в режиме четырехзарядной стимуляции (TOF).

Опыт применения рокурония бромида у детей при быстрой последовательной индукции наркоза ограничен. В связи с этим рокурония бромид не рекомендуется применять у детей для облегчения интубации трахеи при быстром введении в наркоз. Данных о применения рокурония бромида у новорожденных в возрасте до 1 месяца нет.

Применение риоцигуата у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует учитывать возможность развития ассоциированной ВОБЛ, лечение риоцигуатом в таком случае должно быть прекращено.

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые принимают антикоагулянты, в соответствии с обычной медицинской практикой.

При лечении риоцигуатом риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. У пациентов с серьезным кровохарканьем анамнезе, а также у лиц, которым ранее была проведена эмболизация бронхиальных артерий, следует избегать назначения риоцигуата. Серьезные геморрагические осложнения включали серьезное кровохарканье, вагинальное кровотечение, кровотечение из места установки катетера, субдуральная гематома, рвота с кровью и внутрибрюшным кровотечением.

При необходимости применения риоцигуата врач должен тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне применения риоцигуата возможно развитие головокружения. Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Рокурония бромид должны вводить врачи, имеющий опыт применения миорелаксантов. Необходимо иметь наготове средства для интубации трахеи и искусственной вентиляции легких.

Рокурония бромид вызывает паралич дыхательных мышц, поэтому при его применении следует проводить искусственную вентиляцию легких до тех пор, пока не восстановится самостоятельное дыхание.

Как и при применении других миорелаксантов. важно предвидеть возможные затруднения при интубации, особенно при быстрой последовательной индукции наркоза. После введения рокурония бромида, как и других миорелаксантов. отмечается наличие остаточной кураризации. Чтобы избежать осложнений, связанных с остаточной кураризацией. рекомендуется прекращать интубацию только после адекватного восстановления нейромышечной передачи.

Следует также учитывать другие факторы, которые могут вызывать остаточную кураризацию после экстубации в послеоперационном периоде (например, взаимодействие с другими препаратами или состояние пациента). В этой ситуации необходимо обсудить возможность применения препаратов, восстанавливающих нейромышечную передач), особенно в тех случаях, когда повышена вероятность остаточной кураризации. Прежде, чем транспортировать пациента после выхода из наркоза, необходимо убедиться в том. что восстановилось спонтанное, глубокое и регулярное дыхание. После введения миорелаксантов могут развиться анафилактические реакции. В связи с этим необходимо всегда принимать меры предосторожности, особенно если анафилактические реакции возникали ранее при введении других препаратов этой группы, учитывая возможность перекрестной реактивности.

Рокурония бромид в дозе более 0.9 мг/кг может вызвать увеличение частоты сердечных сокращений. Этот эффект может нивелировать брацикардию. развивающуюся под действием средств для наркоза или стимуляции блуждающего нерва.

После длительного применения миорелаксантов в отделениях интенсивной терапии отмечали развитие паралича и/или слабости скелетных мышц. Чтобы избежать возможного удлинения нейромышечной блокады и/или передозировки, при применении миорелаксантов настоятельно рекомендуется контролировать нейромышечную передачу. Кроме того, необходимо обеспечить адекватную анальгезию и седацию. Дозы миорелаксантов должны подбираться индивидуально под контролем опытных врачей на основании мониторирования нейромышечной передачи.

Рокурония бромид всегда применяется в сочетании с другими лекарственными средствами.

Учитывая возможность развития злокачественной гипертермии во время наркоза даже при отсутствии известных триггеров, врачи должны знать ранние признаки ее проявления, методы ,диагностики и лечения.

При длительном применении недеполяризующих миорелаксантов и кортикостероидов наблюдали развитие миопатии. таким образом, сочетанную терапию следует назначать на как можно более короткий срок.

Рокурония бромид можно вводить только после полного восстановления нейромышечной блокады, вызванной суксаметонием.

Инструкция по приготовлению и введению

• Раствор следует вводить немедленно после вскрытия флакона.
• Перед введением раствор следует осмотреть. Можно вводить только прозрачный раствор, не содержащий механических включений.
• Установлена совместимость рокурония бромида с 0.9 % раствором натрия хлорида и 5 % раствором декстрозы для внутривенного введения.
  После разведения, раствор 5 мг/мл и 0.1 мг/мл (разведенный 0.9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы) химически и физически стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре в стеклянных флаконах и мешках из полиэтилена или поливинилхлорида.
• Если рокурония бромид и другие лекарственные препараты вводятся через одну инфузионнуто систему, то ее необходимо промыть (например, 0.9 % раствором натрия хлорида) между введением препаратов. Это необходимо в тех случаях, когда рокурония бромид и другие препараты несовместимы, или их совместимость не установлена.
• Остатки раствора и другие отходы следует уничтожить в соответствии с действующими требованиями.

Если раствор приготовлен в условиях асептики, то его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С.

Меры предосторожности при применении

Заболевания печени и желчных путей и почечная недостаточность

Поскольку рокурония бромид выводится с мочой и желчью, его следует применять осторожно у пациентов с серьезными заболеваниями печени и желчных путей и/или почечной недостаточностью. У таких пациентов наблюдается увеличение длительности действия рокурония бромида в дозе 0.6 мг/кг.

Увеличение времени циркуляции

Состояния, сопровождающиеся замедлением циркуляции, такие как сердечно-сосудистые заболевания, пожилой возраст и отечный синдром, вызывают увеличение объема распределения, что может привести к замедленному началу действия.

Нейромышечные заболевания

Как и другие миорелаксанты. рокурония бромид следует применять с исключительной осторожностью у пациентов с нейромышечными заболеваниями или после полиомиелита, гак как в таких случаях может значительно измениться ответ на нейромышечную блокаду. Выраженность и направление этих изменений варьируются в широких пределах. У больных миастенией или миастеническим синдромом (синдром Итона-Ламберта) рокурония бромид может вызывать выраженный эффект в низких дозах, поэтому его дозу следует подбирать индивидуально.

Гипотермия

При хирургических вмешательствах в условиях гипотермии нейромышечный блокирующий эффект рокурония бромида усиливается, а длительность его действия увеличивается.

Ожирение

Если доза рокурония бромида, как и других миорелаксантов. у больных с ожирением рассчитывается на основании фактической массы тела, то возможно увеличение длительности его действия и замедленное восстановление нейромышечной передачи. Поэтому дозу рассчитывают, исходя из идеальной массы тела.

Ожоги

У пациентов с ожогами возможно развитие резистентности к недеполяризующим миорелаксантам. Дозу рекомендуется подбирать индивидуально с учетом ответной реакции пациента.

Состояния, которые могут усилить действие рокурония бромида

Гипокалиемия (например, после тяжелой рвоты, диареи или диуретической терапии), гипермагниемия. гипокальциемия (после массивных трансфузий), гипопротеинемия. дегидратация, ацидоз, гиперкапния и кахексия.

По возможности следует добиться коррекции тяжелых электролитных расстройств, изменений рН крови и дегидратации.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рокурония бромид оказывает выраженное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой.

В первые 24 ч после полного восстановления нейромышечной блокады, вызванной рокуронием бромидом, не рекомендуется управлять автомобилем и сложными механизмами.

In vitro было показано, что кетоконазол, являющийся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46%. Конечный T_1/2 увеличивался с 7.3 до 9.2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6.1 до 2.4 л/ч. В начале применения риоцигуата у пациентов, получающих стабильные дозы мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, например, кетоконазола или итраконазола может потребоваться коррекция начальной дозы риоцигуата, чтобы уменьшить риск развития артериальной гипотензии. Пациент должен находиться под наблюдением в целях выявления признаков и симптомов артериальной гипотензии в начале лечения риоцигуатом и в дальнейшем.

У пациентов, получающих стабильные дозы риоцигуата не рекомендуется начинать применение мощных ингибиторов множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и Р-гликопротеина/BCRP, поскольку в связи с ограниченностью данных не могут быть предоставлены рекомендации по дозированию. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

In vitro абакавир, рилпивирин, эфавиренз, ритонавир, кобицистат и элвитегравир ингибировали изофермент CYP1A1 и метаболизм риоцигуата, при этом абакавир был самым мощным ингибитором, а активность ингибиторов убывала в указанном порядке. Кобицистат, ритонавир, атазанавир и дарунавир дополнительно классифицируются как ингибиторы изоферментов CYP3A. Кроме того, ритонавир подавлял P-гликопротеин.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) (включая различные комбинации абакавира, атазанавира, кобицистата, дарунавира, долутегравира, эфавиренза, элвитегравира, эмтрицитабина, ламивудина, рилпивирина, ритонавира и тенофовира) на экспозицию риоцигуата было изучено в специальном исследовании у ВИЧ- инфицированных пациентов. Сопутствующее применение комбинированной ВААРТ приводило к увеличению средних значений AUC риоцигуата приблизительно до 160% и увеличению C_max приблизительно на 20%. Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ-инфекций, получивших однократную дозу риоцигуата 0.5 мг совместно с различными комбинациями препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, используемых ВААРТ, в целом был сопоставим с таковым, наблюдаемым в других популяциях пациентов.

Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1, может приводить к увеличению концентрации риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, мощные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью одновременно с риоцигуатом.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН в ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднююC_max на 56%.

Бозентан, который является умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вызывает снижение C_ss риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами изофермента CYP1A1. Поэтому нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере метаболизируется при участии изофермента СYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2.5 мг в форме таблеток наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0.4 мг, сублингвально), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата.

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом (аддитивный эффект). При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза/сут), однократный прием риоцигуата (0.5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику.

При одновременном применении силденафила и риоцигуата повышен риск развития артериальной гипотензии. Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила) противопоказан.

Следующие лекарственные препараты оказывали влияние на степень и/или длительность действия недеполяризующих миорелаксантов:

Усипение эффекта:

• Ингаляционные анестетики: галотан, эфир диэтиловый, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран, циклопропан
• Неингаляционные анестетики: высокие дозы тиопентала натрия, метогекситала, кетамина, фентанила, натрия оксибутират, этомидата и пропофола
• Другие недеполяризующие миорелаксанты
• Предыдущее применение суксаметония
• Длительное лечение кортикостероидами и рокуронием бромидом в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) может привести к увеличению длительности нейромышечной блокады или миопатии.
• Препараты других групп: антибиотики (аминогликозиды, линкозамиды (линкомицин и клиндамицин), полипептидные антибиотики, ациламинопенициллины, тетрациклины), высокие дозы метронидазола, диуретики, тиамин, ингибиторы моноамипооксидазы, хинидин, хинин, протамина сульфат, адреноблокаторы, соли магния, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, соли лития и местные анестетики (лидокаин внутривенно, эпидурапыюе введение бупивакаина).

Ослабление эффекта:

• Неостигмин, эдрофоний, пиридостигмин, производные аминопиридина
• Предыдущая терапия кортикостероидами, фенитоином или карбамазепином
• Норадреналин, азатиоирин (только преходящий и ограниченный эффект), теофиллин, кальция хлорид, калия хлорид
• Ингибиторы протеазы ВИЧ

Вариабельный эффект:

Применение других недеполяризующих миорелаксантов в комбинации с рокуронием бромидом может привести к ослаблению или усилению нейромышечной блокады в зависимости от порядка их применения и типа миорелаксаита.

Применение суксаметония до введения рокурония бромида может привести к усилению или подавлению миорелаксирующего эффекта рокурония бромида.

Влияние рокурония бромида на эффекты других препаратов:

Рокурония бромид может ускорить начало действия лидокаина.

Отмечалась рекураризация на фоне послеоперационного применения аминогликозидов. линкозамидов, полипептидов и ациламинопенициллинов. хинидина. хинина и солей магния.

Фармацевтическое взаимодействие

Несовместимость

Установлена физическая несовместимость рокурония бромида с растворами, содержащими следующие лекарственные средства: амфотерицин В. амоксициллин. азатиоприн. цефазолин. клоксациллин. дексаметазон. диазепам. эноксимон. эритромицин, фамогидин. фуросемид. гидрокортизон натрия сукцинат. инсулин, интрашпид. метогекситал. метилпреднизолон. преднизолон натрия сукцинат. тиопентал натрия, триметоприм и ванкомицин.

Совместимость при смешивании с другими лекарственными препаратами

Рокурония бромид в номинальных концентрациях 0.5 мг/мл и 2.0 мг/мл совместим с 0.9 % раствором натрия хлорида, 5 % декстрозой в 0.9 % растворе натрия хлорида, водой для инъекций, раствором Рингера. Введение должно быть начато сразу же после смешивания и закончено в течение 24 часов. Неиспользованные растворы следует уничтожить.

Рокурония бромид можно вводить через систему для внутривенной инфузии вместе с растворами следующих препаратов для внутривенного введения: эпинефрина. алкурония хлорида, алфентанила. аминофиллина атракурия безилата. атропина, цефтазидима. цефуроксима. циметидина. клемастина. клиндамицина. клометазола. клоназепама. клонидина. данапароида натрия, добутамина. допамина. дроперидола. эфедрина, эрготамина. эсмолола. этомидата. фентанила. флуцитозина. галламина триэтйодида. гентамицина. 40 % раствора декстрозы, гл икопиррония бромида, гепарина, изопреналина. кетамина. лабеталола. лидокаина. 20 % раствора маннитола. метоклопрамида. метопролола. метронидазола. мидазолама. милринона. морфина. нифедипина. нимодипина. нитроглицерина, норэпинефрина. окситоцина. панкурония бромида, петидина. пипекурония бромида, калия хлорида, прометазина. пропанолола. ранитидина. сальбутомола, натрия гидрокарбоната нитропруссида. суфентанила. суксаметония. векурония бромида, верапамила. а также с препаратом Гелоплазма баланс.

В случае передозировки и длительной нейромышечной блокады необходимо продолжать вентиляцию легких и седацию. Когда начнется спонтанное восстановление нейромышечной передачи, следует ввести ингибитор ацетилхолинэстеразы (например, неостигмин, эдрофоний, пиридостигмин) в адекватной дозе.

Если введение ингибитора ацетилхолинэстеразы не приводит к устранению эффекта рокурония бромида, следует продолжить искусственную вентиляцию легких до тех пор. пока не восстановится спонтанное дыхание. Повторное введение ингибитора ацетилхолинэстеразы может быть опасным.