Халавен и Цисплатин

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы у пациентов, получавших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Неоперабельная липосаркома у пациентов, получавших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Цисплатин, обычно в составе схем комбинированной химиотерапии, широко применяется при лечении следующих солидных опухолей:

• герминогенные опухоли женщин и мужчин;
• рак яичников и яичка;
• рак легкого;
• опухоли головы и шеи

Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:

• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• остеосаркомы;
• меланома;
• нейробластома;
• рак пищевода.

Вводят в/в.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1.4 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

При развитии проявлений токсичности требуется коррекция дозы эрибулина.

После снижения дозы эрибулина ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

Цисплатин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Цисплатин вводится в/в или при показаниях (интраперитонеальные опухоли) в брюшную полость.

Цисплатин в монотерапии или в сочетании с другими химиопрепаратами вводится в дозе 50-100 мг/м² в виде в/в инфузии каждые 3-4 недели или 15-20 мг/м² в/в капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 3-4 недели.

С целью стимуляции диуреза (до 100 мл/ч) и для максимального уменьшения нефротоксического действия препарата проводят гидратацию. Перед введением Цисплатина в/в капельно вводится до 2-х литров жидкости (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). После окончания инфузии еще дополнительно вводится 400 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Обильное потребление жидкости и поддержание диуреза необходимо соблюдать в течение 24 ч. Если интенсивная гидратация для поддержания адекватного диуреза окажется недостаточной, можно ввести осмотический диуретик (например, маннит).

Циспластин вводится в/в капельно со скоростью не более 1 мг/мин. Длительные инфузии проводятся в течение 6-8-24 ч при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата.

Цисплатин разбавляют в 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации 1мг/мл. Лиофизилат Циспластина предварительно следует растворить в 10-25 мл вода для инъекций.

Не использовать для разбавления Цисплатина растворы декстрозы (глюкозы).

Примечание: так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и при введении Цисплатина не использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрибулину.

• индивидуальная непереносимость цисплатина или других соединений, содержащих платину;
• нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/литр);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• сердечная недостаточность;
• беременность и лактация;
• генерализованные инфекции.

Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10 000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекция мочевыводящих путей, пневмония, кандидоз полости рта, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий лишай; нечасто - сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - лимфопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль; часто - бессонница, депрессия, головокружение, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.

Со стороны органов чувств: часто - повышение слезоотделения, конъюнктивит, вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, "приливы", тромбоэмболия легочной артерии; нечасто - тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель; часто - орофарингеальная боль, носовое кровотечение, ринорея; нечасто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, тошнота, запор, диарея, рвота; часто - боль в животе, стоматит, сухость ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, дисгевзия; нечасто - язвенное поражение слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто - гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, зуд, поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия и миалгия, боль в спине, боль в конечностях; часто - боль в костях, мышечный спазм, мышечно-скелетная боль и боль в груди, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия; нечасто - гематурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто - утомляемость/астения, лихорадка; часто - мукозиты, периферические отеки, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (носит кумулятивный характер и является основным токсическим фактором, ограничивающим дозу Цисплатина). Поражения почек, которые сопровождаются повреждением почечных канальцев, могут впервые выявляться на второй неделе после введения дозы и проявляться повышением уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке крови и/или снижением клиренса креатинина. Почечная недостаточность, как правило, бывает незначительной или умеренно выраженной и носит обратимый характер при обычных дозах Цисплатина.

Со стороны системы пищеварения: тошнота и рвота, которые обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 ч и более, встречаются у 65% больных. Эти побочные эффекты лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов. Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сут в течение пяти дней.

Из других часто наблюдаемых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта отмечены боль в области живота, диарея и запор. Изредка могут отмечаться незначительные и транзиторные повышения уровня АСТ и АЛТ в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения: часто - миелосупрессия, (в большинстве случаев она выражена незначительно или умеренно и при применении обычных доз носит обратимый характер). Самые низкие уровни лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, выявляются примерно через 2 недели; их исходный уровень у большинства пациентов восстанавливается в течение 4 недель. Также может наблюдаться анемия.

Со стороны системы слуха: односторонний или двусторонний шум в ушах, с потерей слуха или без потери, отмечается примерно у 10% пациентов; обычно этот побочный эффект носит обратимый характер. Установлено, что поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, и этот побочный эффект более часто наблюдается у пациентов очень молодого или старческого возраста. Имеются сообщения о токсическом действии препарата на вестибулярный аппарат.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферические нейропатии возникают нечасто. Обычно они имеют сенсорную природу (например, парестезии верхних и нижних конечностей), но также могут возникать моторные нарушения (снижение рефлексов и слабость в нижних конечностях). Также могут отмечаться вегетативная нейропатия, судороги, невнятная речь, потеря вкуса и потеря памяти. В литературе сообщалось о развитии синдрома Лермитта (миелопатия позвоночного столба и автономная нейропатия). Лечение следует прекратить при первом появлении этих симптомов.

Со стороны иммунной системы: иногда отмечаются аллергические реакции, проявляющиеся в виде покраснения и отека лица, свистящих хрипов в легких, тахикардии и снижении АД. Эти реакции могут возникать в течение нескольких минут после начала введения цисплатина. В редких случаях могут наблюдаться крапивница и пятнисто-папулезная кожная сыпь.

Со стороны системы зрения: в редких случаях отмечаются неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота. Также могут наблюдаться изменения восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра. Единственным изменением глазного дна может быть нерегулярная пигментация сетчатки в области желтого пятна.

Эти побочные эффекты обычно носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.

Нарушения со стороны электролитного баланса: гипомагниемия, гипокальциемия и гипокалиемия. Гипомагниемия и/или гипокальциемия могут проявляться клинически повышенной мышечной чувствительностью или судорогами, тремором, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах) и/или тетанией. Возможна гипонатриемия, обусловленная синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу возможно развитие флебита, целлюлита и некроза кожи.

Прочие: нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, аритмии, ортостатическая гипотензия, тромботическая микроангиопатия и т.д.), гиперурикемия, незначительная алопеция, миалгия, лихорадка и десневая линия платины. Отмечены случаи нарушения сперматогенеза и азооспермии.

Противоопухолевое средство галихондриновой группы, ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G₂/M и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину.

Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая ее функции, что приводит к гибели клеток; при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0.22 до 3.53 мг/м².

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T_1/2, в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой V_d (в среднем от 43 до 114 л/м²).

При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл связывание эрибулина с белками плазмы составляет от 49% до 65%.

После введения пациентам ¹⁴С-меченого эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Клиренс эрибулина составляет в среднем от 1.16 до 2.42 л/ч/м². При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается.

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором P-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C_max).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% - с мочой. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче составляет неизмененный эрибулин.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, экспозиция эрибулина была выше, соответственно, в 1.8 и 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Применение эрибулина в дозе 1.1 мг/м² у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0.7 мг/м² - у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1.4 мг/м² у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1.5 раза.

После быстрой в/в инфузии (15 минут - 1 ч) появление цисплатина в плазме крови и пик его концентрации определяется немедленно после введения. При в/в инфузии в течение 6-24 ч концентрация препарата в плазме возрастает постепенно в течение инфузии, достигая максимума к концу введения.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и предстательной железе. Платина, высвободившаяся из цисплатина, быстро связывается с белками тканей и плазмы. Через 2 ч после окончания трехчасовой инфузии 90% платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. Цисплатин обладает способностью накапливаться в организме и обнаруживаться в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.

Период полувыведения общей платины носит очень широкую индивидуальную вариабельность и колеблется в пределах 2-72 ч у здоровых людей, и 1-240 ч при выраженной почечной недостаточности. Цисплатин выводится преимущественно с мочой. Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 ч после введения препарата.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости применения контрацептивных средств в период лечения эрибулином, или в период лечения их партнеров, а также в течение 3 месяцев после его завершения.

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении эрибулином существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии цисплатином.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цисплатина.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах, схемах и лекарственных формах.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

С осторожностью следует применять при синдроме врожденного удлинения интервала QT; заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия); электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов); одновременном приеме лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом СYP3А4; при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось); почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

У каждого пациента перед введением любой дозы эрибулина следует проводить клинический анализ крови. Лечение эрибулином можно начинать только при значении АЧН выше 1.5×10⁹/л и числе тромбоцитов выше 100×10⁹/л.

При развитии фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение.

При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 3 раза, повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в 1.5 раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной невропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической невропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.

В период лечения мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов). До начала лечения следует скорректировать электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Применение цисплатина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цисплатином. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

На фоне лечения цисплатином необходим периодический осмотр невролога. При явных симптомах токсического действия на ЦНС терапию цисплатином следует прекратить.

Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. Ототоксичность может быть более выражена у детей. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.

До начала, в процессе и после лечения цисплатином необходим еженедельный контроль клинического анализа крови, почечных и печеночных функциональных тестов, а также концентрации электролитов в сыворотке крови.

Повторно цисплатин не следует применять до тех пор, пока концентрация креатинина сыворотки крови не снизится до значений <130 мкмоль/л, мочевины <250 мг/л; содержание тромбоцитов в крови не станет >100x10%, лейкоцитов >4,0х10%. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови, как правило, наблюдается с 18 по 23 день после введения цисплатина. У большинства пациентов эти показатели восстанавливается к 39 дню. После введения цисплатина часто возникают тошнота, рвота, диарея, которые у большинства пациентов проходят через 24 ч. Несильная тошнота и отсутствие аппетита могут продолжаться в течение 7 дней после лечения. Профилактическое применение противорвотных препаратов может уменьшить или предотвратить нежелательные реакции. При интенсивной тошноте и рвоте требуется противорвотная терапия и, если необходимо, восполнение потерь жидкости. При развитии аллергических реакций в виде отека лица, бронхоспазма, тахикардии и снижения АД следует применить эпинефрин, ГКС и антигистаминные препараты.

Уровень диуреза 100 мл/ч и выше способствует снижению нефротоксичности при лечении цисплатином. Рекомендуется регидратация (коллоидные растворы, 2 л в/в) с последующей гидратацией 2500 мл/м в течение 24 ч. При невозможности - форсированный диурез (с использованием, например, маннитола).

В редких случаях при лечении цисплатином и наличии других лейксмогенных факторов развивается острый лейкоз.

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО.

Противопоказано введение живой аттенуированной вакцины против желтой лихорадки на фоне применения цисплатина в связи с возможным риском развития летальных системных реакций на вакцину. При необходимости следует использовать инактивированную вакцину.

Живые вирусные вакцины рекомендуется использовать не ранее, чем через 3 месяца после окончания лечения цисплатином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента СYP3А4. Данные in vivo не доступны. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с нефротоксическими препаратами (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В, контрастные вещества) может потенцировать его нефротоксическое действие.

При одновременном или предварительном применении цисплатина и ифосфамида возможно увеличение нефротоксичности последнего и повышение белковой экскреции. Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении такими антигипертензивными препаратами, как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При одновременном применении цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

При одновременном применении петлевые диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота), аминогликозиды, ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина.

При одновременном применении цисплатина и гексаметилмеламина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и, таким образом, уменьшать эффективность противоэпилептической терапии. В период применения цисплатина начинать лечение фенитоином впервые противопоказано.

Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

При взаимодействии цисплатина с алюминием образуется осадок.

В случае введения паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться до 33% и нейротоксичность - усиливаться.

Одновременное применение цисплатина и других препаратов, угнетающих функцию красного костного мозга, или лучевой терапии усиливает миелосупрессивный эффект. Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может вести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.

Цисплатин в комбинации с блеомицином и винбластином может способствовать развитию феномена Рейно.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому в процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию лития.

Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Одновременное применение антигистаминных препаратов, фенотиазинов, тиоксантинов может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение, звон/шум в ушах).

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжелый неврит. При передозировке возможен летальный исход.

Антидот к цисплатину неизвестен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведенного в течение первых трех часов после передозировки.