Ациклостад и Фтизопирам

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес; профилактика рецидивов инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, у пациентов с нормальным иммунным статусом; профилактика инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2 у пациентов с иммунодефицитом; лечение ветряной оспы и опоясывающего герпеса (раннее лечение опоясывающего герпеса ацикловиром оказывает анальгезирующий эффект и может снизить частоту возникновения постгерпетической невралгии).

• лечение туберкулеза, вызванного чувствительными микобактериями к изониазиду и пиразинамиду (всех форм и локализаций).

Наружно. Наносят 4-6 раз/сут (каждые 4 ч) тонким слоем на пораженные и граничащие с ними участки кожи. Препарат наносят либо ватным тампоном, либо чистыми руками, чтобы избежать дополнительного инфицирования пораженных участков. Терапию следует продолжать до тех пор, пока на пузырьках не образуется корка, либо пока они полностью не заживут. Длительность терапии составляет в среднем 5 дней и не должна превышать 10 дней.

Важно начинать лечение рецидивирующей инфекции во время продромальной фазы или в самом начале проявления инфекции.

Длительность лечения - не менее 5 дней. В случае отсутствия заживления лечение может быть продолжено до 10 дней. В случае сохранения симптомов заболевания более 10 дней, следует проконсультироваться с врачом.

Препарат Фтизопирам применяется внутрь после еды, 1 раз/сут. Дозирование Фтизопирама проводится по изониазиду из расчета 5-10 мг/кг массы больного.

Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3-4 мес), в последующее время - через день. Общая курсовая доза Фтизопирама для каждого больного индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Повышенная чувствительность к ацикловиру или валацикловиру; детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: беременность, период грудного вскармливания, пожилой возраст, почечная недостаточность, дегидратация, одновременное применение с другими нефротоксичными препаратами.

Фтизопирам противопоказан пациентам:

• с гиперчувствительностью к изониазиду и пиразинамиду;
• при эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• тяжелой коронарной недостаточности;
• циррозе печени;
• острых гепатитах;
• язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• микседеме;
• бронхиальной астме;
• псориазе;
• гиперурикемии;
• подагре;
• беременности и в период лактации.

С осторожностью назначать препарат лицам с хронической почечной недостаточностью.

Фтизопирам может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, а также у пациентов с гипотрофией.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - транзиторное повышение концентрации билирубина в крови и активности печеночных ферментов; очень редко - гепатит, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение концентрации мочевины, креатинина в плазме крови; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, в т.ч. фотосенсибилизация; нечасто - крапивница, быстрое диффузное выпадение волос; редко - ангионевротический отек; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: часто - лихорадка, утомляемость.

Изониазид

Со стороны гепато-билиарной системы: может отмечаться нарушение функции печени, особенно у пациентов с гипотрофией или предшествующими заболеваниями печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - раздражительность, эйфория, бессонница, психозы. Иногда возможно развитие периферической нейропатии, особенно у пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов с гипотрофией, больных сахарным диабетом, а также у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе, алкогольной этиологии. Для профилактики периферической нейропатии рекомендуется принимать пиридоксин. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Аллергические реакции:кожная сыпь, зуд.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия.

Пиразинамид

Со стороны гепато-билиарной системы: реакции со стороны печени варьируют от бессимптомного нарушения функции печеночных клеток, выявляемого только с помощью лабораторных методов, до тяжелого нарушения функции печени, проявляющегося желтухой. Эти побочные эффекты обычно не возникают при приеме пиразинамида в дозах, не превышающих 25 мг/кг массы тела в сутки; добавление пиразинамида к рифампицину и изониазиду не приводит к увеличению общей частоты токсического поражения печени.

Со стороны пищеварительной системы: могут отмечаться снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, повышение свертывания крови, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, повышение концентрации сывороточного железа. Может развиваться подагрический артрит.

Противовирусное средство, синтетический аналог пуринового нуклеозида.

Обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo вирус Herpes simplex типов 1 и 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. В культуре клеток ацикловир обладает наиболее выраженной противовирусной активностью в отношении вируса Herpes simplex типа 1, далее в порядке убывания активности следуют: вирус Herpes типа 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус. Ингибирующее действие ацикловира на данные вирусы характеризуется высокой избирательностью.

Ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому ацикловир малотоксичен для клеток млекопитающих. Высокая избирательность действия и низкая токсичность для человека обусловлены отсутствием необходимого фермента для образования ацикловира трифосфата в интактных клетках макроорганизма.

Тимидинкиназа клеток, инфицированных вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр или цитомегаловирусом, превращает ацикловир в ацикловир монофосфат - аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат над действием клеточных ферментов. Ацикловира трифосфат встраивается в цепочку вирусной ДНК и блокирует ее синтез посредством конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Таким образом, формируется "дефектная" вирусная ДНК, что приводит к подавлению репликации новых поколений вирусов.

Изониазид является специфическим противотуберкулезным препаратом, который обладает выраженным бактерицидным действием, главным образом, по отношению к быстро пролиферирующим популяциям микобактерий туберкулеза. Изониазид подавляет синтез миколевой кислоты, которая необходима для образования клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид, производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью. Его действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим, в зависимости от концентрации препарата и чувствительности микроорганизмов.

Ацикловир только частично абсорбируется из кишечника. После приема 200 мг ацикловира каждые 4 ч средняя C_ss,max составляла 0.7 мкг/мл, а средняя C_ss,min - 0.4 мкг/мл. С белками плазмы крови ацикловир связывается в незначительной степени (9-33%). Концентрация ацикловира в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50% концентрации в плазме крови. У взрослых после приема ацикловира внутрь Т_1/2 из плазмы крови составляет около 3 ч. Большая часть препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о выведении ацикловира посредством не только клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции. 9-карбоксиметокси-метилгуанин является основным метаболитом ацикловира и составляет около 10-15% дозы, выводимой с мочой.

Изониазид быстро всасывается после приема внутрь, однако при одновременном приеме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приема внутрь 300 мг изониазида C_max в плазме отмечаются через 1-2 ч. Т_1/2 составляет 0.5-1.6 ч ("быстрые ацетиляторы") или 2-5 ч ("медленные"). При нарушении функции печени Т_1/2 изониазида удлиняется.

Связь с белками плазмы - до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование - это основной путь метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

В течение 24 ч с мочой выводится 75-95% от введенной дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид). Часть изониазида выводится с мочой в неизмененном виде: до 12% у "быстрых ацетиляторов" и до 27% у "медленных ацетиляторов". При выраженной почечной недостаточности у "медленных ацетиляторов" возможна кумуляция препарата.

Пиразинамид быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ, хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма. Его концентрации в спинномозговой жидкости составляют 87-100 % от плазменных концентраций. После однократного приема внутрь C_max пиразинамида отмечаются через 1-2 ч, пиразиноевой кислоты - через 4-5 ч.

Связь пиразинамида с белками плазмы составляет 10-20%, пиразиноевой кислоты - 31%.

Подвергается биотрансформации в печени, где под воздействием микросомальных ферментов вначале гидролизуется до пиразиноевой кислоты (которая является активным метаболитом), а затем превращается в 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Т_1/2 пиразинамида - около 9.5 ч, пиразиноевой кислоты - около 12 ч. При почечной недостаточности Т_1/2 увеличивается до 26 ч и 22 ч соответственно. Препарат выводится преимущественно с мочой в течение 72 ч: около 3% - в виде неизмененного препарата, 33% - в виде пиразиноевой кислоты и 36% - в виде других метаболитов.

Применение ацикловира при беременности возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Риск развития почечной недостаточности увеличивается при одновременном применении с другими нефротоксическими препаратами.

Пациенты, принимающие ацикловир в высоких дозах, должны получать достаточное количество жидкости.

Поскольку ацикловир выводится с мочой, следует уменьшить дозы для пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, следовательно, для данной группы пациентов также может потребоваться снижение дозы. Как пожилые пациенты, так и пациенты с нарушением функции почек находятся в группе повышенного риска развития побочных эффектов со стороны нервной системы и, соответственно, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением.

Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром у пациентов с выраженным иммунодефицитом могут привести к появлению штаммов вируса с пониженной чувствительностью к ацикловиру, которые не ответят на продолжение терапии ацикловиром.

Во время лечения препаратом пациенты должны воздерживаться от приема алкоголя.

При длительной терапии, а также у пациентов с нарушением функции печени рекомендуется регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени.

Для профилактики и лечения периферической невропатии, которая может развиваться на фоне терапии изониазидом, рекомендуется дополнительное назначение пиридоксина (витамина В₆).

В ряде случаев, особенно у пациентов с приступами подагры в анамнезе, рекомендуется периодически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

При назначении пиразинамида пациентам с гипопластической анемией следует учитывать влияние препарата на время свертывания крови.

Рекомендуется контролировать активность АЛТ и ACT в плазме и ежемесячно оценивать функцию печени. Изониазид следует отменять только в тех случаях, если уровни трансаминаз более чем в 3 раза превышают ВГН, поскольку нередко отмечается бессимптомное преходящее повышение уровня печеночных ферментов, которое не требует прекращения приема препарата. При развитии острого или хронического гепатита изониазид необходимо отменить, в последнем случае возобновлять терапию изониазидом нельзя.

При приеме в высоких дозах возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы (периферическая невропатия), что влияет на способность к управлению автомобилем и на работу со сложным оборудованием.

Ацикловир выводится в неизмененном виде с мочой путем активной канальцевой секреции. Все препараты с аналогичным путем выведения могут повышать плазменную концентрацию ацикловира.

Ацикловир повышает AUC теофиллина приблизительно на 50% при одновременном приеме, поэтому рекомендуется измерять плазменные концентрации теофиллина при одновременном назначении ацикловира.

Пробенецид и циметидин увеличивают показатель AUC ацикловира и снижают его почечный клиренс.

Отмечалось увеличение показателя AUC в плазме крови для ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила при одновременном применении обоих препаратов.

Изониазид

Изониазид замедляет метаболизм некоторых лекарственных препаратов, включая фенитоин, карбамазепин, вальпроат. При одновременном назначении с изониазидом дозы указанных препаратов рекомендуется снижать.

Следует избегать одновременного применения изониазида и дисульфирама, так как это может приводить к психическим расстройствам. Механизм этого взаимодействия не установлен.

Изониазид повышает сывороточные концентрации карбамазепина и фенитоина, снижает концентрацию в крови кетоконазола и циклоспорина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Снижает эффективность пероральных контрацептивных препаратов, глипизида, толбутамида, теофиллина, толазомида, витамина В₁; усиливает побочные действия фенитоина; подавляет выведение триазолама, усиливает экскрецию витамина В₁; снижает содержание ионов цинка в крови, увеличивает их экскрецию.

Употребление алкоголя на фоне терапии изониазидом может повышать риск возникновения гепатита.

Пиразинамид

Пиразинамид может повышать концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и снижать эффективность препаратов для лечения подагры, таких как аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон. В подобных случаях может потребоваться увеличение дозы противоподагрических средств.

При одновременном применении с пиразинамидом концентрации в крови и эффективность циклоспорина могут снижаться.

Симптомы передозировки: тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов, острый отек легких, нарушение сознания, коматозное состояние, судороги, нарушение дыхания, гипергликемия, метаболический кетоацидоз.

Лечение: промывание желудка с введением внутрь активированного угля, форсированный диурез, общие меры по поддержанию жизненно важных функций, гемодиализ.