Ациклостад и Мефлохин

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес; профилактика рецидивов инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, у пациентов с нормальным иммунным статусом; профилактика инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2 у пациентов с иммунодефицитом; лечение ветряной оспы и опоясывающего герпеса (раннее лечение опоясывающего герпеса ацикловиром оказывает анальгезирующий эффект и может снизить частоту возникновения постгерпетической невралгии).

Лечение легких и среднетяжелых форм малярии, вызванной штаммами Р. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам, Р. vivax и малярии смешанной этиологии. Учитывая то, что чувствительность возбудителя может варьироваться с течением времени и в зависимости от географического района, рекомендуется соблюдать указания национальных и международных руководств. Профилактика малярии у лиц, отъезжающих в опасные по малярии регионы, особенно в регионы с высоким риском инфицирования штаммами Р. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам. Неотложная терапия (самопомощь): самостоятельный прием в качестве неотложной терапии при подозрении на малярию, если получить срочную медицинскую помощь не представляется возможным.

Наружно. Наносят 4-6 раз/сут (каждые 4 ч) тонким слоем на пораженные и граничащие с ними участки кожи. Препарат наносят либо ватным тампоном, либо чистыми руками, чтобы избежать дополнительного инфицирования пораженных участков. Терапию следует продолжать до тех пор, пока на пузырьках не образуется корка, либо пока они полностью не заживут. Длительность терапии составляет в среднем 5 дней и не должна превышать 10 дней.

Важно начинать лечение рецидивирующей инфекции во время продромальной фазы или в самом начале проявления инфекции.

Длительность лечения - не менее 5 дней. В случае отсутствия заживления лечение может быть продолжено до 10 дней. В случае сохранения симптомов заболевания более 10 дней, следует проконсультироваться с врачом.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста и массы тела пациента.

Повышенная чувствительность к ацикловиру или валацикловиру; детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: беременность, период грудного вскармливания, пожилой возраст, почечная недостаточность, дегидратация, одновременное применение с другими нефротоксичными препаратами.

Повышенная чувствительность к мефлохину или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину). Совместное применение с галофантрином, прием галофантрина после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего. Совместное применение с кетоконазолом, прием кетоконазола после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего. Применение с профилактической целью при активной форме депрессии и тяжелых психических расстройствах, судорогах (в т.ч. в анамнезе). Детский возраст до 3 мес или с массой тела менее 5 кг (опыт применения ограничен).

С осторожностью: печеночная недостаточность, эпилепсия, психические заболевания, заболевания сердца, возраст старше 65 лет. В комбинации с хинином и хинидином.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - транзиторное повышение концентрации билирубина в крови и активности печеночных ферментов; очень редко - гепатит, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение концентрации мочевины, креатинина в плазме крови; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, в т.ч. фотосенсибилизация; нечасто - крапивница, быстрое диффузное выпадение волос; редко - ангионевротический отек; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: часто - лихорадка, утомляемость.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения; нечасто - лейкопения, лейкоцитоз; частота неизвестна - агранулоцитоз и апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны психики: очень часто - нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения); часто - возбуждение, беспокойство, тревога, депрессия, агрессия, эмоциональная лабильность, панические атаки, спутанность сознания, галлюцинации, биполярное расстройство, психотические реакции, включая бредовое расстройство, деперсонализацию и манию, паранойя. Нечасто эти симптомы сохранялись в течение длительного времени после прекращения применения мефлохина. Сообщалось о случаях суицида, суицидальных мыслей, поведения с риском нанесения себе ущерба, например, суицидальные попытки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, потеря равновесия, головная боль, сонливость; часто - обмороки, нарушение памяти, сенсорные и моторные невропатии (включая парестезии, тремор, атаксию), судороги; нечасто - энцефалопатия.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; частота неизвестна - затуманивание зрения, катаракта, поражения сетчатки и нейропатия зрительного нерва с возможностью отсроченного проявления, как во время, так и после окончания терапии.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень часто - вергиго, часто - нарушение слуха, вестибулярные нарушения, включая звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, аритмия, экстрасистолы, другие транзиторные нарушения сердечной проводимости; нарушения кровообращения (снижение, повышение АД, приливы); нечасто: AV-блокада.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; очень редко - пневмония, пневмонит (возможно аллергической этиологии).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, боль в животе, рвота; часто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушения функции печени, связанные с применением мефлохина (от бессимптомного транзиторного повышения активности трансаминаз до печеночной недостаточности).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, алопеция, гипергидроз; нечасто - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная слабость, мышечные судороги, миалгия, артралгия.

Со стороны лабораторных показателей: часто - транзиторное повышение активности трансаминаз.

Общие реакции: часто - отек, боль в груди, слабость, плохое самочувствие, утомляемость, озноб, лихорадка.

Противовирусное средство, синтетический аналог пуринового нуклеозида.

Обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo вирус Herpes simplex типов 1 и 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. В культуре клеток ацикловир обладает наиболее выраженной противовирусной активностью в отношении вируса Herpes simplex типа 1, далее в порядке убывания активности следуют: вирус Herpes типа 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус. Ингибирующее действие ацикловира на данные вирусы характеризуется высокой избирательностью.

Ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому ацикловир малотоксичен для клеток млекопитающих. Высокая избирательность действия и низкая токсичность для человека обусловлены отсутствием необходимого фермента для образования ацикловира трифосфата в интактных клетках макроорганизма.

Тимидинкиназа клеток, инфицированных вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр или цитомегаловирусом, превращает ацикловир в ацикловир монофосфат - аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат над действием клеточных ферментов. Ацикловира трифосфат встраивается в цепочку вирусной ДНК и блокирует ее синтез посредством конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Таким образом, формируется "дефектная" вирусная ДНК, что приводит к подавлению репликации новых поколений вирусов.

Противомалярийное средство, производное 4-метанолхинолина. Мефлохин действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей малярии человека Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Неактивен в отношении печеночных стадий паразитов. Эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например, хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами. Для Р. falciparum возможно развитие резистентности к мефлохину в основном в Юго-Восточной Азии. В некоторых регионах отмечена перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином.

Для получения актуальной информации о резистентности в различных географических регионах необходимо проконсультироваться с национальными экспертными организациями.

Ацикловир только частично абсорбируется из кишечника. После приема 200 мг ацикловира каждые 4 ч средняя C_ss,max составляла 0.7 мкг/мл, а средняя C_ss,min - 0.4 мкг/мл. С белками плазмы крови ацикловир связывается в незначительной степени (9-33%). Концентрация ацикловира в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50% концентрации в плазме крови. У взрослых после приема ацикловира внутрь Т_1/2 из плазмы крови составляет около 3 ч. Большая часть препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о выведении ацикловира посредством не только клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции. 9-карбоксиметокси-метилгуанин является основным метаболитом ацикловира и составляет около 10-15% дозы, выводимой с мочой.

После приема внутрь мефлохин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи существенно ускоряет скорость и увеличивает степень всасывания на 40 %. Среднее время достижения C_max мефлохина после разового приема - 17 ч (6-24 ч). C_max в плазме в мкг/л примерно равны принятой дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает C_max около 1000 мкг/л). После приема 250 мг 1 раз в неделю равновесная C_max в плазме, равная 1000-2000 мкг/л, достигается через 7-10 недель. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, равная 620 нг/мл.

V_d мефлохина 20 л/кг, что указывает на его проникновение во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Выведение с грудным молоком, по-видимому, минимальное. Связь с белками плазмы - 98 %.

Метаболизм мефлохина большей частью осуществляется в печени при участии цитохрома Р450. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что мефлохин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 с образованием 2 метаболитов: основного метаболита - 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты и спирта. Основной метаболит неактивен в отношении Р. falciparum, появляется в плазме через 2-4 ч после разового перорального приема мефлохина, его C_max в плазме на 50 % превышают таковые мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. AUC основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель для исходного мефлохина. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Средний T_1/2 мефлохина - 3 недели (от 2 до 4 недель), не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится в виде продуктов метаболизма преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печеночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита почками составляет около 9% и 4% соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

При острой малярии могут наблюдаться изменения фармакокинетических параметров.

Применение ацикловира при беременности возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При необходимости применения мефлохина при беременности и в период грудного вскармливания следует обращаться к действующим международным руководствам (например, ВОЗ).

Применение мефлохина в I триместре беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции в течение всего времени приема мефлохина и 3 месяцев после приема его последней дозы. Но при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии мефлохином показаний к прерыванию беременности нет.

Активность небольших количеств мефлохина, попадающих в грудное молоко, неизвестна. У детей на грудном вскармливании, матери которых принимали мефлохин, побочные реакции не отмечены.

В экспериментальных исследованиях при применении мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические для человека, он оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. Однако опыт клинического применения мефлохина не выявил у него никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет (опыт применения ограничен).

С осторожностью следует применять у пациентов старше 65 лет.

Риск развития почечной недостаточности увеличивается при одновременном применении с другими нефротоксическими препаратами.

Пациенты, принимающие ацикловир в высоких дозах, должны получать достаточное количество жидкости.

Поскольку ацикловир выводится с мочой, следует уменьшить дозы для пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, следовательно, для данной группы пациентов также может потребоваться снижение дозы. Как пожилые пациенты, так и пациенты с нарушением функции почек находятся в группе повышенного риска развития побочных эффектов со стороны нервной системы и, соответственно, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением.

Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром у пациентов с выраженным иммунодефицитом могут привести к появлению штаммов вируса с пониженной чувствительностью к ацикловиру, которые не ответят на продолжение терапии ацикловиром.

Мефлохин может увеличить риск судорог у больных эпилепсией. Таким пациентам мефлохин можно назначать только с целью лечения и при наличии абсолютных показаний к его применению.

После приема хинина или хинидина принимать мефлохин можно не раньше чем через 12 ч.

У пациентов с нарушениями функции печени возможно замедленное выведение мефлохина, что может привести к увеличению концентраций последнего в плазме крови и повышению риска развития нежелательных реакций.

При профилактическом применении в течение длительного времени (прием мефлохина более 1 года нежелателен) необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование. Профиль безопасности мефлохина при профилактическом применении характеризуется преобладанием нейропсихических реакций, таких как: тревога, депрессия, беспокойство или спутанность сознания. В случае возникновения данных нежелательных явлений терапию мефлохином следует отменить и назначить другой препарат. Из-за длительного T_1/2 мефлохина нежелательные реакции могут развиваться или сохраняться вплоть до нескольких недель после его последнего приема. У небольшого числа пациентов были описаны случаи психоневротических нарушений (включая депрессию, головокружение и вертиго, а также потерю равновесия), которые наблюдались в течение нескольких месяцев или более после прекращения приема мефлохина.

При возникновении нарушений зрения следует обратиться к лечащему врачу для рассмотрения вопроса о возможности продолжения лечения мефлохином.

В случае развития симптомов полиневропатии, включая боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость, лечение мефлохином следует прекратить.

Выбор препарата для профилактики малярии зависит от резистентности к нему Р. falciparum в конкретном регионе.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препаратов мефлохина с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Ацикловир выводится в неизмененном виде с мочой путем активной канальцевой секреции. Все препараты с аналогичным путем выведения могут повышать плазменную концентрацию ацикловира.

Ацикловир повышает AUC теофиллина приблизительно на 50% при одновременном приеме, поэтому рекомендуется измерять плазменные концентрации теофиллина при одновременном назначении ацикловира.

Пробенецид и циметидин увеличивают показатель AUC ацикловира и снижают его почечный клиренс.

Отмечалось увеличение показателя AUC в плазме крови для ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила при одновременном применении обоих препаратов.

Одновременный прием мефлохина и хинина, хинидина и хлорохина может вызвать изменения на ЭКГ и увеличить риск развития судорог.

Применение галофантрина одновременно с мефлохином, а также в течение 15 недель после последней принятой его дозы, приводит к существенному удлинению интервала QTc. Одновременный прием мефлохина и кетоконазола увеличивает концентрации мефлохина в плазме и его T_1/2. Назначение кетоконазола одновременно с мефлохином, а также в течение 15 недель после последней принятой дозы мефлохина, может привести к удлинению интервала QTc. При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QTc не бывает. Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, антигистаминных средств, в частности блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов) также теоретически может играть роль в удлинении интервала QTc. Влияние одновременного применения мефлохина и вышеперечисленных препаратов на сердечную функцию окончательно не установлено.

Мефлохин снижает эффективность противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), уменьшая их концентрации в плазме. Необходимо контролировать концентрацию препаратов в плазме. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противосудорожных препаратов.

Мефлохин может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами следует завершать не менее чем за 3 дня до первого приема мефлохина.

Другие лекарственные взаимодействия мефлохина неизвестны. Но лица, получающие другие препараты, в частности, антикоагулянты или гипогликемические средства, перед отъездом в эндемичный регион должны пройти медицинский контроль.

Мефлохин не является ингибитором или индуктором цитохрома Р450. Следовательно, можно ожидать, что метаболизм препаратов, назначаемых одновременно с мефлохином, останется неизменным. Однако ингибиторы изофермента CYP3A4 могут изменять фармакокинетику и метаболизм мефлохина, что может привести к увеличению концентрации мефлохина в плазме и возможному развитию нежелательных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении мефлохина и ингибиторов изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4 также могут изменять фармакокинетику и метаболизм мефлохина, что может привести к уменьшению концентраций мефлохина в плазме.

Имеются данные, что одновременный прием кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, и мефлохина приводил к увеличению концентраций последнего в плазме и его T_1/2.

Длительное применение рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A4, приводило к уменьшению концентрации мефлохина в плазме и его T_1/2.

Мефлохин является ингибитором Р-гликопротеина согласно исследованиям in vitro. Поэтому нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия мефлохина с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина или имеющими способность изменять экспрессию этого транспортера. Клиническая значимость этого взаимодействия на настоящий момент неизвестна.