Ациклостад и Наропин

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес; профилактика рецидивов инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, у пациентов с нормальным иммунным статусом; профилактика инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2 у пациентов с иммунодефицитом; лечение ветряной оспы и опоясывающего герпеса (раннее лечение опоясывающего герпеса ацикловиром оказывает анальгезирующий эффект и может снизить частоту возникновения постгерпетической невралгии).

Анестезия при хирургических вмешательствах:

• эпидуральная блокада при хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение;
• блокада крупных нервов и нервных сплетений;
• блокада отдельных нервов и местная инфильтрационная анестезия.

Купирование острого болевого синдрома:

• длительная эпидуральная инфузия или периодическое болюсное введение, например для устранения послеоперационной боли или обезболивания родов;
• блокада отдельных нервов и местная инфильтрационная анестезия.

Наружно. Наносят 4-6 раз/сут (каждые 4 ч) тонким слоем на пораженные и граничащие с ними участки кожи. Препарат наносят либо ватным тампоном, либо чистыми руками, чтобы избежать дополнительного инфицирования пораженных участков. Терапию следует продолжать до тех пор, пока на пузырьках не образуется корка, либо пока они полностью не заживут. Длительность терапии составляет в среднем 5 дней и не должна превышать 10 дней.

Важно начинать лечение рецидивирующей инфекции во время продромальной фазы или в самом начале проявления инфекции.

Длительность лечения - не менее 5 дней. В случае отсутствия заживления лечение может быть продолжено до 10 дней. В случае сохранения симптомов заболевания более 10 дней, следует проконсультироваться с врачом.

Перед проведением анестезии необходимо провести оценку общего и физического состояния больного для выбора оптимальной дозы препарата.

Для взрослых дозы, рекомендуемые для наиболее распространенных блокад, приводятся в таблице. В целом для анестезии при хирургических вмешательствах (например, при эпидуральном введении) требуются более высокие дозы препарата и более концентрированные растворы; для обезболивания (например, эпидуральное введение для купирования острого болевого синдрома) рекомендуется использовать более низкие дозы и концентрации препарата.

Анестезия при хирургических вмешательствах

Купирование острого болевого синдрома

Дозы, указанные в таблице, считаются достаточными для выполнения надежной блокады у взрослых, однако табличные данные являются ориентировочными (т.к. существует индивидуальная вариабельность скорости развития блока и его длительности).

До введения и во время введения препарата (которое следует проводить медленно или путем увеличения последовательно вводимых доз со скоростью 25-50 мг/мин) для предотвращения попадания раствора в сосуд следует тщательно проводить аспирационную пробу. Случайное внутрисосудистое введение распознается по увеличению ЧСС, а случайное интратекальное введение по признакам спинальной блокады. При появлении симптомов интоксикации следует немедленно прекратить введение препарата. При эпидуральной блокаде во время операции однократное введение ропивакаина в дозе до 250 мг обычно хорошо переносится.

При проведении продолжительной блокады путем длительной инфузии или повторного болюсного введения следует учитывать возможность создания токсических концентраций анестетика в крови и местного повреждения нерва.

Установлено, что суммарная доза 800 мг ропивакаина, полученная в течение 24 ч, а также длительная эпидуральная инфузия со скоростью 28 мг/ч в течение 72 ч хорошо переносятся взрослыми.

Для купирования послеоперационной боли рекомендуется следующая схема применения препарата: если эпидуральный катетер не был установлен при оперативном вмешательстве, то после его установки выполняется эпидуральная блокада Наропином (7.5 мг/мл). Анальгезия поддерживается инфузией Наропина (2 мг/мл). Инфузия со скоростью 6-14 мл/ч (12-28 мг/ч) обеспечивает адекватную анальгезию с незначительной и непрогрессирующей двигательной блокадой. Данная методика позволяет в значительной степени уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках. В клинических исследованиях показано, что при послеоперационном обезболивании эпидуральная инфузия Наропина (2 мг/мл) без фентанила или в смеси с ним (1-4 мкг/мл) может проводиться непрерывно в течение 72 ч. В последнем случае следует учитывать появление эффектов, связанных со стимуляцией опиоидных рецепторов.

Использование Наропина в концентрации свыше 7.5 мг/мл при кесаревом сечении не документировано.

Повышенная чувствительность к ацикловиру или валацикловиру; детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: беременность, период грудного вскармливания, пожилой возраст, почечная недостаточность, дегидратация, одновременное применение с другими нефротоксичными препаратами.

• повышенная чувствительность к местным анестетикам амидного типа.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - транзиторное повышение концентрации билирубина в крови и активности печеночных ферментов; очень редко - гепатит, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение концентрации мочевины, креатинина в плазме крови; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, в т.ч. фотосенсибилизация; нечасто - крапивница, быстрое диффузное выпадение волос; редко - ангионевротический отек; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: часто - лихорадка, утомляемость.

Аллергические реакции: кожные реакции, анафилактический шок.

Большинство побочных эффектов, возникающих при анестезии, связано не с воздействием используемого анестетика, а с техникой проведения регионарной анестезии. Наиболее часто (>1%) отмечались следующие неблагоприятные эффекты, которые были расценены как имеющие клиническое значение вне зависимости от того, была ли установлена причинно-следственная связь с использованием анестетика.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, брадикардия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Невропатия и нарушения функции спинного мозга (синдром передней спинальной артерии, арахноидит) обычно связаны с техникой проведения регионарной анестезии, а не с действием препарата.

Прочие: повышение температуры тела, озноб, задержка мочеиспускания.

Профиль побочных эффектов при применении Наропина аналогичен таковому при применении других местных анестетиков амидного типа. При правильном использовании препарата побочные эффекты встречаются весьма редко.

Противовирусное средство, синтетический аналог пуринового нуклеозида.

Обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo вирус Herpes simplex типов 1 и 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. В культуре клеток ацикловир обладает наиболее выраженной противовирусной активностью в отношении вируса Herpes simplex типа 1, далее в порядке убывания активности следуют: вирус Herpes типа 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус. Ингибирующее действие ацикловира на данные вирусы характеризуется высокой избирательностью.

Ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому ацикловир малотоксичен для клеток млекопитающих. Высокая избирательность действия и низкая токсичность для человека обусловлены отсутствием необходимого фермента для образования ацикловира трифосфата в интактных клетках макроорганизма.

Тимидинкиназа клеток, инфицированных вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр или цитомегаловирусом, превращает ацикловир в ацикловир монофосфат - аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат над действием клеточных ферментов. Ацикловира трифосфат встраивается в цепочку вирусной ДНК и блокирует ее синтез посредством конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Таким образом, формируется "дефектная" вирусная ДНК, что приводит к подавлению репликации новых поколений вирусов.

Местный анестетик амидного типа длительного действия. Обратимо блокирует вольтаж-зависимые натриевые каналы и, таким образом, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам.

Продолжительность действия зависит от пути введения и дозы препарата.

Ацикловир только частично абсорбируется из кишечника. После приема 200 мг ацикловира каждые 4 ч средняя C_ss,max составляла 0.7 мкг/мл, а средняя C_ss,min - 0.4 мкг/мл. С белками плазмы крови ацикловир связывается в незначительной степени (9-33%). Концентрация ацикловира в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50% концентрации в плазме крови. У взрослых после приема ацикловира внутрь Т_1/2 из плазмы крови составляет около 3 ч. Большая часть препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о выведении ацикловира посредством не только клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции. 9-карбоксиметокси-метилгуанин является основным метаболитом ацикловира и составляет около 10-15% дозы, выводимой с мочой.

Всасывание

После введения ропивакаин полностью абсорбируется из эпидурального пространства. Абсорбция носит двухфазный характер. Концентрация ропивакаина в плазме крови зависит от дозы, пути введения и васкуляризации области инъекции. Фармакокинетика ропивакаина линейная, C_max пропорциональна вводимой дозе.

Распределение

рКа ропивакаина равно 8.1; коэффициент распределения - 141 (n-октанол/фосфатный буфер рН 7.4).

V_d составляет 47 л. Полученный в эксперименте средний показатель печеночной экстракции - 0.4. Ропивакаин связывается в плазме крови в основном с α₁-кислыми гликопротеинами, несвязанная фракция - около 6%.

Длительное эпидуральное введение ропивакаина приводит к повышению общего содержания ропивакаина в плазме крови, что обусловлено послеоперационным увеличением уровня α₁-кислых гликопротеинов в крови. При этом концентрация несвязанной, фармакологически активной, формы ропивакаина в плазме крови меняется в гораздо меньшей степени, чем общая концентрация.

Ропивакаин хорошо проходит через плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы крови у плода ниже, чем у матери.

Метаболизм

Активно биотрансформируется в организме, главным образом путем гидроксилирования. Основной метаболит - 3-гидрокси-ропивакаин.

Выведение

T_1/2 имеет двухфазный характер и составляет 14 мин (α-фаза) и 4 ч (β-фаза). Общий плазменный клиренс - 440 мл/мин. После в/в введения около 86% дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов, и только около 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Около 37% 3-гидрокси-ропивакаина выводится с мочой в основном в конъюгированной форме.

Применение ацикловира при беременности возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Наропин можно применять при беременности только в том случае, если это оправдано клинической ситуацией. Однако в акушерстве использование препарата для анестезии или анальгезии хорошо обосновано.

Ропивакаин в небольшом количестве может проникать в грудное молоко, что следует учитывать при необходимости применения препарата в период лактации (грудного вскармливания).

Риск развития почечной недостаточности увеличивается при одновременном применении с другими нефротоксическими препаратами.

Пациенты, принимающие ацикловир в высоких дозах, должны получать достаточное количество жидкости.

Поскольку ацикловир выводится с мочой, следует уменьшить дозы для пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, следовательно, для данной группы пациентов также может потребоваться снижение дозы. Как пожилые пациенты, так и пациенты с нарушением функции почек находятся в группе повышенного риска развития побочных эффектов со стороны нервной системы и, соответственно, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением.

Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром у пациентов с выраженным иммунодефицитом могут привести к появлению штаммов вируса с пониженной чувствительностью к ацикловиру, которые не ответят на продолжение терапии ацикловиром.

Процедура регионарной анестезии должна проводиться опытными специалистами. Обязательно наличие оборудования и лекарственных препаратов для проведения реанимационных мероприятий. До начала выполнения больших блокад должны быть установлены в/в катетеры.

С осторожностью следует вводить препарат больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в т.ч. с частичной или полной блокадой сердца, прогрессирующим циррозом печени, значительным нарушением функции почек). Для снижения риска развития тяжелых побочных эффектов необходимо предварительное лечение сопутствующих заболеваний перед проведением больших блокад, а также коррекция используемой дозы анестетика. У больных с тяжелыми заболеваниями печени препарат следует применять с осторожностью; в некоторых случаях из-за нарушения элиминации может возникнуть необходимость уменьшения доз при повторных введениях препарата. Обычно у больных с нарушениями функции почек при однократном введении препарата или при кратковременной инфузии не требуется коррекции доз. Однако часто развивающиеся у больных с хронической почечной недостаточностью ацидоз и снижение концентрации белков в плазме крови могут повышать риск системного токсического действия препарата. В таких случаях дозы препарата должны быть снижены.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применять Наропин у детей в возрасте до 12 лет ввиду отсутствия достаточного количества клинических наблюдений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение Наропина может приводить к временному нарушению двигательных функций, координации движений и скорости психомоторных реакций.

Период времени, через который можно заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, устанавливают индивидуально.

Ацикловир выводится в неизмененном виде с мочой путем активной канальцевой секреции. Все препараты с аналогичным путем выведения могут повышать плазменную концентрацию ацикловира.

Ацикловир повышает AUC теофиллина приблизительно на 50% при одновременном приеме, поэтому рекомендуется измерять плазменные концентрации теофиллина при одновременном назначении ацикловира.

Пробенецид и циметидин увеличивают показатель AUC ацикловира и снижают его почечный клиренс.

Отмечалось увеличение показателя AUC в плазме крови для ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила при одновременном применении обоих препаратов.

При одновременном применении Наропина с другими местными анестетиками или препаратами, структурно схожими с местными анестетиками амидного типа, токсические эффекты могут суммироваться.

Фармацевтическое взаимодействие

Повышение рН раствора выше 6.0 может привести к образованию преципитата из-за плохой растворимости ропивакаина в этих условиях.

Симптомы: случайное внутрисосудистое введение анестетика может вызвать симптомы интоксикации, проявляющиеся немедленно или в отсроченный период.

Попадание избыточных количеств препарата в системный кровоток оказывает угнетающее действие на ЦНС и миокард (снижает возбудимость и автоматизм, ухудшает проводимость).

Неврологические проявления носят дискретный характер. Сначала появляются расстройства зрения и слуха, дизартрия, повышение мышечного тонуса, мышечные подергивания. При прогрессировании интоксикации возможны потеря сознания, приступы судорог продолжительностью от нескольких секунд до нескольких минут, что сопровождается быстрым развитием гипоксии и гиперкапнии и нарушением дыхания, вплоть до его остановки в тяжелых случаях. Респираторный и метаболический ацидоз потенцируют токсические эффекты анестетика.

Впоследствии из-за перераспределения анестетика из ЦНС и его последующего метаболизма и экскреции происходит восстановление функций, которое может произойти достаточно быстро, если только препарат не был введен в высокой дозе.

Нарушения функции сердечно-сосудистой системы в виде артериальной гипотензии и аритмии обычно следуют за начальными проявлениями неврологических нарушений, если только больному не проводится общий наркоз или не было премедикации бензодиазепинами или барбитуратами.

Лечение: при появлении первых признаков системной интоксикации следует немедленно прекратить введение препарата. При судорогах следует поддерживать адекватное поступление кислорода с помощью мешка или маски. Если спустя 15-20 сек судороги не прекращаются, следует использовать противосудорожные средства (в/в 100-120 мг тиопентала или 5-10 мг диазепама; после интубации и начала ИВЛ можно вводить суксаметоний). При угнетении деятельности сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия, брадикардия) необходимо ввести в/в эфедрин в дозе 5-10 мг, при необходимости через 2-3 мин повторить введение. При остановке сердца следует проводить стандартные реанимационные мероприятия. Необходимо поддерживать оптимальный газовый состав крови с одновременной коррекцией ацидоза.