Целанид и Экстраза

В составе комплексной терапии хронической сердечной недостаточности II (при наличии клинических проявлений), III и IV функционального класса по классификации NYHA; тахисистолическая форма мерцания и трепетания предсердий пароксизмального и хронического течения (особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью).

Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Внутрь. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от клинической картины заболевания и динамики клинического эффекта.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение летрозолом следует продолжать в течение 4-8 мес для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием летрозола следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Повышенная чувствительность к ланатозиду С; гликозидная интоксикация, AV-блокада II степени, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW), перемежающая полная блокада; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью (сопоставляя пользу/риск): брадикардия, AV-блокада I степени, СССУ без искусственного водителя ритма, пароксизмальная желудочковая тахикардия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, вероятность нестабильного проведения по AV-узлу, указания в анамнезе на приступы Морганьи-Адамса-Стокса, изолированный митральный стеноз с редкой ЧСС (гипертрофический субаортальный стеноз), сердечная астма у больных с митральным стенозом (при отсутствии тахисистолической формы мерцательной аритмии), хроническая сердечная недостаточность с нарушением диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз, констриктивный перикардит, тампонада сердца), экстрасистолия, выраженная дилатация полостей сердца, "легочное" сердце.

Водно-электролитные нарушения: гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия.

Гипотиреоз, алкалоз, миокардит, артериовенозный шунт, гипоксия, пожилой возраст, почечная/печеночная недостаточность, ожирение.

Повышенная чувствительность к летрозолу; эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (КК<10 мл/мин), одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, AV-блокада.

Со стороны центральной нервной системы: сонливость, делириозный психоз, нарушения сна, головная боль, головокружение, спутанность сознания.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: снижение остроты зрения, гинекомастия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: часто - депрессия; нечасто - тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, "затуманивание" зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приступообразные ощущения жара ("приливы"); часто - повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, ИБС (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт, ишемическая атака.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто - стоматит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - повышенная потливость; часто - алопеция, сухость кожи, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная, псориазиформная и везикулезная); нечасто - кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная многоформная экссудативная эритема).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто - вагинальное кровотечение; нечасто - выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто - периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка, увеличение массы тела; нечасто - доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы), боль в области опухоли, снижение массы тела.

Сердечный гликозид, содержащийся в наперстянке шерстистой. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с ингибирующим влиянием на Na⁺-K⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению - ионов калия. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания кальция, ответственного за сократимость кардиомиоцитов, в результате сократимость миокарда повышается. Повышает работу сердца, при этом удлиняет диастолу, увеличивает ударный и минутный объемы, наряду с повышением тонуса миокарда приводит к сокращению его размеров и таким образом, к снижению потребности миокарда в кислороде.

Отрицательное дромотропное действие проявляется повышением рефрактерности AV-узла. При мерцательной тахиаритмии сердечные гликозиды замедляют диастолу, улучшая внутрисердечную и системную гемодинамику. Отрицательное хронотропное действие обусловлено прямым и опосредованным влиянием на регуляцию сердечного ритма.

У больных с хронической сердечной недостаточностью вызывает опосредованный вазодилатирующий эффект, снижает венозное давление, повышает диурез; уменьшает отеки, одышку.

Положительное батмотропное действие проявляется в субтоксических и токсических дозах.

Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в т.ч. в тканях эстрогензависимых опухолей.

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет примерно 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения C_max летрозола в крови составляет приблизительно 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет примерно 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и около 98.7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке AUC) не изменяется.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет примерно 1.87 ± 0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Т_1/2 составляет приблизительно 48 ч.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Возможно применение летрозола у пациенток старше 65 лет по показаниям, в рекомендуемых дозах.

В качестве одного из методов контроля за уровнем дигитализации при назначении сердечных гликозидов используют контроль их плазменной концентрации.

C осторожностью следует применять ланатозид Ц у пациентов с электролитными нарушениями (в т.ч. состоянии после диализа, при диарее, при недостаточном питании, продолжительной рвоте, при приеме диуретиков), или с другими лекарственными средствами, вызывающими электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия), при гипотиреозе, алкалозе, миокардите, ожирении, у пациентов пожилого возраста, при гипоксии, почечной/печеночной недостаточности.

Вероятность возникновения интоксикации повышается при гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциемии, гипернатриемии, гипотиреозе, выраженной дилатации полостей сердца, легочном сердце, миокардите.

При появлении симптомов передозировки (тошнота, рвота, брадикардия, экстрасистолия, бигеминия, нарушение зрения) лечение следует прекратить на несколько дней, а затем возобновить в меньшей дозе.

При более выраженных признаках гликозидной интоксикации рекомендуется назначение калия - 2-4 г/сут в виде калиевых солей (хлориды, цитраты, фосфаты и аспарагинаты), антиаритмических препаратов (дифенин) и 5% раствора декстрозы с витаминами (B₁, B₆, C).

При гипертрофической обструктивной кардиомиопатии применение ланатозида Ц приводит к усилению обструкции.

При выраженном митральном стенозе, нормо- или брадикардии сердечная недостаточность развивается вследствие снижения диастолического наполнения левого желудочка. Ланатозид Ц, увеличивая сократимость миокарда правого желудочка, вызывает дальнейшее повышение давления в системе легочной артерии, что может спровоцировать отек легких или усугубить левожелудочковую недостаточность. Пациентам с митральным стенозом сердечные гликозиды назначают при присоединении правожелудочковой недостаточности либо при наличии мерцательной тахиаритмии.

У пациентов с AV-блокадой II степени назначение сердечных гликозидов может ее усугубить и привести к развитию приступа Морганьи-Адамса-Стокса. Назначение сердечных гликозидов при AV-блокаде I степени требует осторожности, частого контроля ЭКГ, а в ряде случаев - профилактического применения лекарственных средств, улучшающих AV-проводимость. Ланатозид Ц при синдроме WPW, снижая AV-проводимость, способствует проведению импульсов через добавочные пути проведения в обход AV-узла и тем самым провоцирует развитие пароксизмальной тахикардии.

Применять ланатозид Ц следует строго в рекомендуемых врачом дозах и схемах, не меняя дозу самостоятельно.

Если ЧСС менее 60 уд/мин, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Если пациент не принимал ланатозид Ц более 2 суток, об этом необходимо сообщить врачу.

Перед прекращением применения ланатозида Ц необходимо информировать об этом врача.

При появлении побочных эффектов необходимо немедленно обратиться к врачу.

Перед хирургическим вмешательством или при оказании неотложной помощи необходимо предупредить врача о применении ланатозида Ц.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Т.к. летрозол применяют только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии летрозолом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения летрозола. Рекомендуется избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола.

Летрозол не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты летрозола, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При одновременном применении с антацидами, сульфасалазином, колестирамином уменьшается абсорбция ланатозида Ц из ЖКТ.

Одновременный прием препаратов кальция, катехоламинов, диуретиков повышает риск развития гликозидной интоксикации.

ГКС, диуретики повышают риск развития гипокалиемии и гипомагниемии; тиазиды, препараты кальция (особенно при в/в введении) - гиперкальциемию; амиодарон, мерказолил - гипотиреоза. Катехоламины, препараты кальция, диуретики повышают риск развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении с тиазидными диуретиками, препаратами кальция (особенно при в/в введении) повышается риск развития гиперкальциемии.

Экскреция ланатозида Ц снижается и усиливается его токсичность при сочетании его с диуретиками (кроме калийсберегающих), инсулином, амфотерицином, при длительном применении декстрозы, ГКС, антибиотиков, в результате гипокалиемии и гипомагниемии.

При одновременном применении с хинидином, верапамилом, нифедипином, спиронолактоном (в меньшей степени) повышается концентрация ланатозида Ц в плазме крови (конкурентное снижение секреции проксимальными канальцами почек).

Бета-адреноблокаторы и верапамил усиливают нарушения AV-проводимости.

Амиодарон, мерказолил при одновременном применении с ланатозидом C повышают риск развития гипотиреоза.

В сочетании с калия перманганатом, нашатырно-анисовыми каплями, перекисью водорода, нитратом серебра, малиновым сиропом, солями алкалоидов, сульфаниламидами, танином ланатозид Ц образует осадок, с кислотами и основаниями — неактивные продукты.

При сочетании с барбитуратами (особенно фенобарбиталом) вследствие индукции ферментов печени и ускорения метаболизма эффективность ланатозида Ц уменьшается.

Синергизмом с ланатозидом Ц обладают препараты кальция.

Сочетание ланатозида Ц с аминазином способствует увеличению свертываемости крови. При совместном назначении ланатозида Ц с гепарином возможно ослабление эффекта гепарина в связи с повышением свертываемости крови под влиянием ланатозида Ц.

При совместном применении ланатозида Ц с линкомицином развивается псевдомембранозный колит.

Существуют рекомендуемые сочетания ланатозида Ц с некоторыми лекарственными препаратами. При введении ланатозида Ц с анаболическими стероидами, тиамина хлоридом, рибофлавином, пиридоксином, кислотами фолиевой, оротовой, метилурацилом, метионином, фосфаденом, инозином усиливается его инотропный эффект.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Индукторы изофермента CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 - индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола (в дозе 2.5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел).

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначают в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимого взаимодействия не наблюдается.