Целебрекс и Эквапресс

• симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
• болевой синдром: боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли;
• лечение первичной дисменореи.

• артериальная гипертензия (пациенты, которым требуется комбинированная терапия).

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая водой.

Поскольку риск возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целебрекс , его следует применять минимально возможным коротким курсом в минимально эффективной дозе. Максимальная рекомендуемая суточная доза при длительном приеме - 400 мг.

При симптоматическом лечении остеоартроза рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут за 1 или 2 приема.

При симптоматическом лечении ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100 мг или 200 мг 2 раза/сут.

При симптоматическом лечении анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения препарата в дозе 400 мг 2 раза/сут.

При лечении болевого синдрома и первичной дисменореи рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы 200 мг в 1-й день. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза/сут, по необходимости.

Пациентам пожилого возраста обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс B по классификации Чайлд-Пью), следует снизить начальную рекомендуемую дозу препарата вдвое. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) нет (см. разделы "Особые указания", "Противопоказания").

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени нет (см. разделы "Особые указания", "Противопоказания").

При одновременном применении флуконазола (ингибитор изофермента CYP2C9) и препарата Целебрекс следует снизить начальную рекомендуемую дозу препарата вдвое. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента CYP2C9.

Целебрекс следует с осторожностью применять у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние, т.к. это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в плазме крови. У таких пациентов следует снизить начальную рекомендуемую дозу препарата вдвое.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Комбинированные препараты с фиксированными дозами не рекомендуются для начальной терапии. Препарат Эквапресс назначается взрослым пациентам, у которых достигнут адекватный контроль АД на фоне приема лизиноприла, амлодипина и индапамида, которые пациент принимает одновременно в тех же дозах, что и в комбинированном препарате: амлодипин 5 мг, индапамид 1.5 мг, лизиноприл 10 мг (Эквапресс 5 мг + 1.5 мг + 10 мг), амлодипин 10 мг, индапамид 1.5 мг, лизиноприл 20 мг (Эквапресс 10 мг + 1.5 мг + 20 мг), амлодипин 5 мг, индапамид 1.5 мг, лизиноприл 20 мг (Эквапресс 5 мг + 1.5 мг + 20 мг).

Рекомендуемая доза - 1 капсула/сут, предпочтительно утром в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза - 1 капсула.

При развитии симптоматической артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Эквапресс пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы.

При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты амлодипин, индапамид и лизиноприл раздельно.

Пропуск приема препарата

Если пациент забыл принять капсулу препарата Эквапресс , то следующую дозу необходимо принять в обычное время. Не следует принимать одновременно две капсулы для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Эквапресс необходим контроль функции почек, а также содержания калия и натрия в сыворотке крови. При ухудшении функции почек следует отменить препарат Эквапресс и заменить его на индивидуально подобранную терапию из отдельных компонентов.

У пациентов с нарушением функции печени возможно замедление выведения амлодипина. Для таких случаев точные рекомендации отсутствуют, поэтому препарат Эквапресс следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Безопасность и эффективность препарата Эквапресс у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Данный препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (>65 лет).

Необходимо проводить контроль концентрации креатинина в плазме крови в соответствии с возрастом, массой тела и полом.

В клинических исследованиях не обнаружены изменения профиля эффективности и безопасности амлодипина или лизиноприла, зависимые от возраста.

• повышенная чувствительность к целекоксибу или любому другому компоненту препарата;
• известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе);
• период после проведения операции аортокоронарного шунтирования;
• активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
• хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA);
• клинически подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;
• геморрагический инсульт;
• субарахноидальное кровоизлияние;
• тяжелая печеночная недостаточность (опыт применения отсутствует);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (опыт применения отсутствует);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

С осторожностью следует принимать препарат при следующих состояниях: заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori; совместное применение с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными ГКС (преднизолон), диуретиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), дигоксином; задержка жидкости и отеки; нарушения функции печени средней степени тяжести (см. раздел "Особые указания"), заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства); заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия (см. раздел "Особые указания"); цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9; у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние; длительное применение НПВП; тяжелые соматические заболевания; пожилые пациенты (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела); курение; туберкулез; алкоголизм.

• повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина;
• повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида;
• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.);
• ангионевротический отек в прошлом, включая связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия;
• гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• шок (включая кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• одновременное применение препарата Эквапресс и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, галактоземия, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия, цереброваскулярные заболевания (включая недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, коронарная недостаточность, ХСН неишемической этиологии III-IV класса, острый инфаркт миокарда (а также в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда), СССУ, тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (включая СКВ, склеродермию), миелосупрессия, сахарный диабет, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность, азотемия, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (включая рвоту и диарею), пожилые пациенты, печеночная недостаточность; аллергическая реакция на пенициллин в анамнезе; ослабленные пациенты или пациенты, получающие комбинированную терапию с препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС); нарушения водно-электролитного баланса; удлинение интервала QT на ЭКГ; гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом); гиперпаратиреоз; у пациентов негроидной расы.

Критерии оценки частоты: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки, повышение АД, включая утяжеление течения артериальной гипертензии; нечасто - "приливы", ощущение сердцебиения; редко - проявление хронической сердечной недостаточности, аритмия, тахикардия, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; нечасто - заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); редко - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода; очень редко - перфорация кишечника, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - повышение активности печеночных ферментов (в т.ч. АЛТ и АСТ).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, бессонница; нечасто - беспокойство, повышение мышечного тонуса, сонливость; редко - спутанность сознания (психоз).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевых путей.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхит, кашель, синусит, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - фарингит, ринит.

Со стороны кожных покровов: часто - кожный зуд (в т.ч. генерализованный), кожная сыпь; нечасто - крапивница, экхимозы; редко - алопеция.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек; очень редко - буллезные высыпания (буллезный дерматит).

Со стороны органов чувств: нечасто - шум в ушах, нечеткость зрительного восприятия.

Прочие: нечасто - гиперчувствительность, гриппоподобный синдром, случайные травмы, отек лица.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях

Несмотря на то, что эти реакции были выявлены в ходе постмаркетинговых наблюдений, они были распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко - галлюцинации; очень редко - кровоизлияния в головной мозг, асептический менингит, потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - тромбоэмболия легочной артерии, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: редко - желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит; очень редко - печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени (см. раздел "Особые указания", подраздел "Влияние на функцию печени"), холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - реакции фоточувствительности; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность (см. раздел "Особые указания", подраздел "Влияние на функцию почек"), гипонатриемия; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, болезнь минимальных изменений.

Со стороны репродуктивной системы: редко - нарушение менструального цикла; частота неизвестна^† - снижение фертильности у женщин (см. раздел "Беременность и лактация").

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке.

^† Женщины, планирующие беременность исключались из исследования, поэтому их не учитывали при подсчете частоты встречаемости реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при лечении амлодипином, индапамидом и лизиноприлом в качестве монотерапии, являлись: головокружение, головная боль, сонливость, нарушения зрения, шум в ушах, сердцебиение, "приливы" крови к коже лица, снижение АД (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией), кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, диарея, тошнота, диспепсия, рвота), макуло-папулезная сыпь, мышечные спазмы, припухлость в области лодыжек, астения, отеки и усталость.

Следующие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) были зарегистрированы во время раздельного применения амлодипина , индапамида и лизиноприла.

Частота определяется следующим образом: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%), редко - 1/10000 назначений (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10000 назначений (<0.01%), частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных). Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их значимости.

* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Целекоксиб обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg) в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспалительный процесс и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е₂, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует ЦОГ-1 и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек

Целекоксиб уменьшает выведение с мочой PgE₂ и 6-кето-PgF₁ (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В₂ и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В₂, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения СКФ у пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно уменьшает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увеличения частоты случаев повышения АД и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.

Эквапресс - фиксированная комбинация антигипертензивных компонентов амлодипина, индапамида и лизиноприла, которые обладают взаимодополняющими механизмами действия, позволяющими контролировать АД, а также синергично оказывают кардиопротекторное действие.

Комбинация амлодипина, индапамида и лизиноприла позволяет предотвратить возможное развитие побочных эффектов, возникающих при назначении отдельных компонентов препарата. Например, расширяя артериолы, блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) могут вызывать задержку натрия и жидкости в организме, что приводит к активации РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс и нормализует ответ организма на солевую нагрузку.

Ингибиторы АПФ значительно снижают гипокалиемию, вызванную диуретиками.

Амлодипин

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов, который оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией однократная суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют всасывание ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом. В клинических исследованиях при применении индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой антигипертензивный эффект.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если при приеме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

В краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, включая концентрацию триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на углеводный обмен, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Лизиноприл

Ингибитор АПФ, подавляет трансформацию ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с ХСН увеличивает минутный объем крови и повышает устойчивость миокарда к нагрузкам. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются его воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с ХСН ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе при отсутствии клинических проявлений сердечной недостаточности лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

У пациентов с ХСН лизиноприл начинает действовать в течение 1 ч после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 ч; длительность эффекта - 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабилизация эффекта наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией препарат способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови; прием препарата не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Всасывание

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 2-3 ч. После приема препарата в дозе 200 г C_max в плазме составляет 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. C_max и AUC приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза/сут; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения C_max и AUC менее пропорциональна.

Влияние приема пищи: прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения C_max примерно на 4 ч и повышает полное всасывание примерно на 20%.

Распределение

Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Проникает через ГЭБ.

Средний V_d в равновесном состоянии примерно составляет 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях.

Метаболизм

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично - глюкуронизации. Метаболизм в основном протекает с участием цитохрома P450 CYP2C9 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Метаболиты, обнаруживаемые в крови фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность цитохрома P450 CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как полиморфизм гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, что приводит к уменьшению эффективности энзимов.

Выведение

Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 1% принятой дозы - в неизменном виде. При повторном применении T_1/2 составляет 8-12 ч, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении C_ss в плазме достигается к 5 дню.

Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, C_max, T_1/2) составляет около 30%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1.5-2 раза средних значений C_max и AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, поэтому у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.

Раса. У представительной негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны.

Нарушение функции печени. Концентрации целекоксиба в плазме у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.

Нарушение функции почек. У пожилых пациентов со снижением СКФ > 65 мл/мин/1.73 м², связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1.73 м², фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или КК) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие тяжелой степени почечной недостаточности не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%, С_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью. Т_1/2 из плазмы крови варьирует от 35 до 50 ч, что позволяет принимать лекарственный препарат 1 раз/сут. Т_1/2 при повторном применении - примерно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется из плазмы крови при гемодиализе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 - до 60 ч).

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Индапамид

Действующее вещество находится в специальном матриксе-носителе, который обеспечивает медленное контролируемое высвобождение индапамида в ЖКТ.

Всасывание

Высвобожденный индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно увеличивает время всасывания препарата, не влияя при этом на полноту абсорбции. С_max достигается через 12 ч после однократного приема внутрь. При многократном приеме колебания концентрации индапамида в плазме крови сглаживаются. Существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Около 79% препарата связывается с белками плазмы крови. C_ss достигается через 7 дней после начала терапии. Многократный прием не приводит к кумуляции препарата.

Выведение

Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем, 18 ч). Индапамид выводится, главным образом, в виде неактивных метаболитов почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме внутрь из ЖКТ всасывается около 25% лизиноприла. Прием пищи не влияет на всасывание. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%. С_max достигается через 6-8 ч после приема внутрь.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы крови низкая. Лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

Т_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с ХСН. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и Т_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м². При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные по применению целекоксиба у беременных женщин. Потенциальный риск применения препарата Целебрекс во время беременности не установлен, но не может быть исключен.

В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности или нарушения фертильности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП, включая целекоксиб.

Целекоксиб, относящийся к группе ингибиторов синтеза простагландинов, при приеме во время беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока. Применение ингибиторов синтеза простагландинов на раннем этапе беременности может негативно отразиться на течении беременности.

Применение препарата Целебрекс противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания. При применении во II и III триместрах беременности НПВП могут спровоцировать нарушение функции почек у плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или в тяжелых случаях - к маловодию. Данные явления могут возникать вскоре после начала лечения и обычно обратимы после отмены препарата. Необходимо проводить тщательный мониторинг объема околоплодных вод у беременных женщин, принимающих целекоксиб.

Период грудного вскармливания

Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб проникает в грудное молоко. В исследованиях было показано, что целекоксиб проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях. Тем не менее, принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов целекоксиба у вскармливаемого ребенка, следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания, либо приема целекоксиба, учитывая важность приема препарата Целебрекс для матери.

Беременность

Применение препарата Эквапресс при беременности противопоказано.

Адекватно контролируемые клинические исследования применения препарата Эквапресс при беременности не проводились. При установлении беременности прием препарата Эквапресс следует немедленно прекратить. Планирующие беременность пациентки должны перейти на другой гипотензивный препарат с установленным профилем безопасности при беременности.

Амлодипин

Безопасность амлодипина при беременности не установлена, поэтому применение его во время беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает риск потенциальный риск для плода.

Индапамид

Как правило, диуретики противопоказаны во время беременности. Запрещено применять данные препараты для снижения физиологического отека во время беременности. Диуретики могут привести к фетоплацентарной недостаточности и нарушению внутриутробного развития.

Лизиноприл

Прием ингибиторов АПФ беременными женщинами во II-III триместрах может приводить к смерти плода или новорожденного. Для выявления возможного выраженного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии показан тщательный контроль состояния новорожденных и детей грудного возраста, матери которых принимали ингибиторы АПФ в пренатальный период. Возможно развитие маловодия, а также гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и нарушения развития почек у новорожденных. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Лизиноприл противопоказан при беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Эквапресс противопоказано во время грудного вскармливания.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина в период грудного вскармливания не установлена. Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4.17 мкг/кг.

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Индапамид

Не рекомендован кормящим матерям (индапамид проникает в грудное молоко).

Лизиноприл

Отсутствуют данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко. Во время лечения лизиноприлом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует принимать препарат пациентам пожилого возраста.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Препарат Целебрекс , учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Целекоксиб (как и все коксибы) способен увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой и длительностью приема препарата. Относительное увеличение этого риска у пациентов, о которых известно, что у них имеется сердечно-сосудистое заболевание или факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, по-видимому, такое же, как у пациентов, у которых нет сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их возникновения. Однако абсолютная частота возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, о которых известно, что у них имеется сердечно-сосудистое заболевание или факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, может быть выше из-за того, что она у них была выше в исходном состоянии. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций, у пациентов принимающих препарат Целебрекс , его следует применять в минимальных эффективных дозах и минимально возможным коротким курсом (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

При применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.

В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например, ацетилсалициловую кислоту) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.

Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к повышению АД, что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Все НПВП, в т.ч. целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за АД должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения.

Влияние на ЖКТ

У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых людей, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и пациентов с такими заболеваниями ЖКТ, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из ЖКТ является одновременное применение с пероральными ГКС, антикоагулянтами, и антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота), длительный период терапии НПВП, курение, употребление алкоголя. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.

Совместное применение с пероральными антикоагулянтами

При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пероральные антикоагулянты включают варфарин, антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени (МНО), то после начала лечения препаратом Целебрекс или изменения его дозы, у пациентов, одновременно получающих терапию пероральными антикоагулянтами, необходимо контролировать антикоагулянтную активность и/или МНО.

Задержка жидкости и отеки

Как и при применении других лекарственных средств, тормозящих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих препарат Целебрекс , могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением.

Влияние на функцию почек

НПВП, в т.ч. целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НПВП. Препарат Целебрекс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функцию почек у таких пациентов необходимо тщательно контролировать (см. раздел "Режим дозирования").

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целебрекс у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс .

Влияние на функцию печени

Препарат Целебрекс не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат Целебрекс следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое (см. раздел "Режим дозирования").

В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени и печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба.

Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны быть под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целебрекс .

Анафилактические реакции

При приеме препарата Целебрекс были зарегистрированы случаи анафилактических реакций (см. раздел "Противопоказания").

Серьезные реакции со стороны кожных покровов

Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Риск появления таких реакций более высок у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целебрекс при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.

Терапия ГКС

Препарат Целебрекс не может заменить ГКС или применяться в качестве терапии глюкокортикоидной недостаточности.

Угнетение функции изофермента CYP2D6

Было установлено, что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. В период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние целекоксиба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не исследовалось. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что препарат Целебрекс оказывает такое влияние.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызвать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

В случае госпитализации пациент должен сообщить лечащему врачу о приеме препарата Эквапресс .

При применении препарата Эквапресс необходимо учитывать особые указания, касающиеся отдельных компонентов препарата.

Связанные с амлодипином

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение стоматологом (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т_1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменение доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV класса по NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Влияние на фертильность

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Связанные с индапамидом

Нарушение функции печени

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков пациентам с нарушением функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при наличии электролитного дисбаланса. В этом случае необходимо прекратить применение диуретиков.

Фотосенсибилизация

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи развития фотосенсибилизации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии фотосенсибилизации показана отмена этих препаратов. При необходимости продолжить лечение рекомендована защита кожи от солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Водно-электролитный баланс

Содержание натрия в плазме крови. До начала лечения следует определить содержание натрия в плазме крови и регулярно контролировать этот показатель. Все диуретики могут вызывать гипонатриемию, что может приводить к крайне тяжелым последствиям. Необходим постоянный контроль содержания натрия в плазме крови, т.к. вначале его снижение может не иметь клинических проявлений. Особенно тщательно контроль содержания натрия следует проводить у пациентов с циррозом печени и у пожилых (см. разделы "Побочное действие" и "Передозировка").

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

Содержание калия в плазме крови. На фоне терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками возможно резкое снижение содержания калия в плазме крови, а также развитие гипокалиемии. Необходимо предотвращать риск развития гипокалиемии (<3.4 ммоль/л) у следующих групп пациентов: пожилые, ослабленные пациенты и/или получающие сочетанную медикаментозную терапию, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов и повышает риск аритмий. Кроме этого, к группе высокого риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано ли это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных препаратов.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых аритмий, особенно нарушений сердечного ритма, которые могут привести к летальному исходу. Первое измерение содержания калия в плазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При выявлении гипокалиемии показано назначение соответствующей терапии.

Содержание кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают выведение кальция с мочой, что приводит к незначительному временному повышению содержания кальция в плазме крови. Гиперкальциемия с клиническими проявлениями может быть результатом ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Следует отменить прием диуретиков до исследования функции паращитовидных желез.

Глюкоза плазмы крови

Показан контроль концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У страдающих подагрой пациентов возможно увеличение частоты приступов подагры или обострение ее течения.

Диуретики и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны у пациентов с нормальной или несколько сниженной функцией почек (креатинин плазмы крови у взрослых <25 мг/л или 220 мкмоль/л). Концентрация креатинина в плазме крови у пожилых пациентов оценивается в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов может отмечаться снижение скорости клубочковой фильтрации из-за гиповолемии, которая может быть связана с потерей воды и натрия вследствие действия диуретиков. С этим может быть связано повышение концентрации мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. При сохраненной функции почек подобная транзиторная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без осложнений. Однако при наличии почечной недостаточности общее состояние пациентов может ухудшаться.

Хориоидальный выпот/Острая миопия/Вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазу, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии тиазидным/тиазидоподобным диуретиком. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При проявлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием тиазидного/тиазидоподобного диуретика. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергическая реакция на производные сульфонамида или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены

Индапамид может давать положительный результат допинг-контроля у спортсменов.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Побочное действие"). У пациентов с ХСН, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется проводить тщательный врачебный контроль (необходимо тщательно подбирать дозы лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При значительном снижении АД пациента рекомендуется поместить в положение лежа, если необходимо, в/в вводить 0.9% раствор натрия хлорида.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с ХСН, но с нормальным или сниженным АД, применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы препарата или прекращение лечения препаратом. У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо компенсировать гиповолемию или недостаток натрия до начала лечения.

Необходимо контролировать АД при приеме первой дозы лизиноприла.

Нарушение функции почек

У пациентов с ХСН значительное снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усилению нарушений функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения были преходящими и прекращались после отмены терапии. Они чаще встречались у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с острым инфарктом миокарда и выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут) лизиноприл назначать не следует. При развитии нарушений функции почек во время лечения (концентрация креатинина сыворотки крови >265 мкмоль/л или удвоение в сравнении с исходным показателем) показана отмена лизиноприла.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, отмечалось развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. В таких случаях требуется немедленная отмена лизиноприла; показан контроль состояния пациентов до полного разрешения симптоматики. Обычно ангионевротический отек лица и губ носит временный характер и не требует лечения; тем не менее, возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может приводить к смерти. Отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей. В таком случае необходимо немедленно ввести 0.3-0.5 мл 1:1000 раствора адреналина п/к, а также обеспечить проходимость дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией к перепончатокрылым насекомым

В очень редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации к перепончатокрылым насекомым возможно развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций, поэтому необходимо временно отменять ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактические реакции также возникали у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), одновременно получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов показано использование других диализных мембран или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Продолжительный сухой кашель обычно прекращается после отмены ингибиторов АПФ.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Применение гипотензивных препаратов при объемном хирургическом вмешательстве или во время проведения общей анестезии может привести к угнетению образования ангиотензина II вследствие компенсаторной секреции ренина. Значимое снижение АД, ассоциируемое с этим эффектом, можно предотвратить увеличением ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны сообщить об этом хирургу/анестезиологу до проведения хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры).

Калий сыворотки крови

Сообщалось о случаях гиперкалиемии. К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен и амилорид), использование препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости комбинированного использования лизиноприла и этих препаратов показан регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется комбинированное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем функции почек, содержания электролитов и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат Эквапресс пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Эквапресс таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Эквапресс и тщательно наблюдать пациента.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Вспомогательные вещества

Препарат Эквапресс содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Эквапресс на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Учитывая возможность снижения АД, риск развития головокружения, сонливости и подобных побочных эффектов, пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасной деятельности, требующей особого внимания и быстрой реакции (вождение транспорта, работа с движущимися механизмами, работа диспетчером и оператором и т.д.).

Одновременное применение целекоксиба с ингибиторами изофермента CYP2C9 может привести к повышению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться снижение дозы целекоксиба.

Одновременное применение целекоксиба с индукторами изофермента CYP2C9, такими как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может привести к снижению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться повышение дозы целекоксиба.

В клинических исследованиях фармакокинетики и исследованиях in vitro было показано, что целекоксиб, хотя и не является субстратом изофермента CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с изоферментом CYP2D6.

Варфарин и другие антикоагулянты: при одновременном приеме возможно увеличение протромбинового времени.

Флуконазол, кетоконазол: при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9), следует снизить рекомендуемую дозу целекоксиба вдвое (см. раздел "Режим дозирования"). Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.

Декстрометорфан и метопролол: было установлено, что при одновременном применении целекоксиба в дозе 200 мг/сут, приводило к повышению концентраций декстрометорфана и метопролола (субстраты изофермента CYP2D6) в 2.6 и 1.5 раза соответственно. Такое повышение концентраций связано с ингибированием метаболизма субстратов изофермента CYP2D6 целекоксибом посредством ингибирования активности самого изофермента CYP2D6. В связи с этим в период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить.

Метотрексат: не отмечалось фармакокинетического клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и метотрексатом.

Гипотензивные препараты, включая ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II (или блокаторы ангиотензиновых рецепторов), диуретики и бета-адреноблокаторы: ингибирование синтеза простагландинов может снизить эффект гипотензивных препаратов, в т.ч. ингибиторов АПФ и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, диуретиков и бета-адреноблокаторов. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов, диуретиками и бета-адреноблокаторами.

У пожилых пациентов, обезвоженных (в т.ч. у пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек, одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и диуретиками, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Обычно данные эффекты обратимы. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс . Кроме того, следует рассмотреть возможность проведения мониторинга функции почек в начале терапии и периодически во время одновременного применения препаратов.

Циклоспорин: учитывая, что НПВП оказывают влияние на почечный синтез простагландинов, они могут повышать риск развития нефротоксичности при одновременном применении с циклоспорином.

Диуретики: известные ранее НПВП у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при применении целекоксиба.

Пероральные контрацептивы: не отмечалось клинически значимого влияния на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерон/35 мкг этинилэстрадиол).

Литий: отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба.

Другие НПВП: следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВП (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).

Результаты исследования лизиноприла: в 28-девном исследовании пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, получающих по этому поводу лизиноприл, было установлено, что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза/сут не приводило к клинически значимому увеличению среднего систолического или диастолического давления (установлено по результатам 24-часового мониторинга АД), по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получающих целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза/сут, у 48% из них не было отмечено ответа на терапию лизиноприлом (за критерии ответа были приняты показатели уровня диастолического давления более 90 мм. рт.ст. или повышение диастолического давления на 10% по сравнению с исходным уровнем), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (в этой группе не было отмечено ответа у 27% пациентов).

Другие препараты

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и антацидами (алюминий- и магнийсодержащие препараты), омепразолом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.

Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

У здоровых добровольцев НПВП не оказывают влияния на фармакокинетику дигоксина. Тем не менее, при одновременном применении дигоксина и индометацина и ибупрофена у пациентов отмечалось повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Это необходимо принимать во внимание при одновременном применении с другими препаратами, повышающими концентрацию дигоксина в плазме крови. Нет информации о взаимодействии целекоксиба и дигоксина. Учитывая другие эффекты целекоксиба на сердечно-сосудистую систему, следует с осторожностью принимать его одновременно с дигоксином. В этом случае рекомендуется тщательно контролировать побочные реакции.

Целекоксиб преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9. Т.к. барбитураты являются индукторами изофермента CYP2C9, при их одновременном применении с целекоксибом может отмечаться снижение концентрации последнего в плазме крови.

Амлодипин

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Дантролен (в/в введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием препарата Эквапресс , содержащего амлодипин, блокатор медленных кальциевых каналов, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфрутовый сок

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента CYP3A4

Данные о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина отсутствуют. Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного) и амлодипина может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эквапресс и индукторов изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием амлодипина и сильных, либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например, ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Эквапресс .

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Препараты кальция

Могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор или шум в ушах).

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина.

ГКС

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, изофлуран

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Ингибиторы mTOR

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Другие виды взаимодействия c амлодипином

Для лечения артериальной гипертензии амлодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией возможно одновременное применение амлодипина с другими антиангинальными препаратами, такими как нитраты длительного и короткого действия, бета-адреноблокаторы.

Вероятно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при назначении с альфа₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Амлодипин не вызывает отрицательного инотропного эффекта. Тем не менее, некоторые БМКК могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта антиаритмических препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

В отличие от других БМКК, не выявлено значимого взаимодействия амлодипина (3-е поколение БМКК) и НПВП, включая индометацин.

Безопасно назначать амлодипин с пероральными гипогликемическими препаратами.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику этанола при однократном и многократном применении в дозе 10 мг.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может либо не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

При одновременном применении амлодипина и дигоксина почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина с амлодипином протромбиновое время не изменяется.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови in vitro.

Алюминий- и магнийсодержащие антациды: однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Индапамид

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития, так же как и при соблюдении бессолевой диеты, может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови вследствие снижения его выведения, сопровождающееся появлением признаков передозировки. При необходимости диуретические препараты могут быть использованы в сочетании с препаратами лития, при этом следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Препараты способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

• Антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и IC класса (флекаинид).
• Антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, дронедарон).
• Нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол.
• Антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).
• Антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при в/в введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол.
• Противогрибковые средства ряда азолов (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол).
• Противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин).
• Антиангинальные средства (ранолазин, бепридил).
• Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус, анагрелид).
• Противорвотные средства (ондансетрон).
• Средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд, домперидон).
• Антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин).
• Прочие: пентамидин, дифеманил, винкамин при в/в введении, вазопрессин, терлипрессин, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, теродилин, цилостазол.

Повышение риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Перед назначением комбинированной терапии индапамидом и указанными выше препаратами следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и при необходимости провести коррекцию. Необходим контроль клинического состояния пациента, контроль уровня электролитов плазмы крови, показателей ЭКГ.

У пациентов с гипокалиемией необходимо использовать препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салициловой кислоты (>3 г/сут)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

Существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения клубочковой фильтрации. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Ингибиторы АПФ

Назначение ингибиторов АПФ пациентам с изначально сниженной концентрацией ионов натрия в крови (особенно пациентам со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможно сниженным вследствие приема диуретиков содержанием ионов натрия в плазме крови необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретика. В дальнейшем, при необходимости, прием некалийсберегающего диуретика можно возобновить;
• или начать терапию ингибитором АПФ с низких доз с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует назначать, начиная с самых низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях в первые недели приема ингибиторов АПФ у пациентов необходимо контролировать функцию почек (содержание креатинина в плазме крови).

Другие препараты, которые могут вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при в/в введении), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

Необходим постоянный контроль концентрации калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Баклофен

Отмечается усиление антигипертензивного эффекта. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Аллопуринол

Совместное применение с индапамидом может повышать риск развития гиперчувствительности при лечении аллопуринолом.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон)

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с почечной недостаточностью).

Необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне применения диуретиков, особенно петлевых, при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза.

Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные препараты

При дегидратации, вызванной диуретиками, увеличивается риск острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.

Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция

При одновременном применении повышается риск гиперкальциемии за счет снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус

Возможно повышение содержания креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном ОЦК и содержании натрия в плазме крови.

ГКС, тетракозактид (при системном применении)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия, вызванная кортикостероидами).

Лизиноприл

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон) или калийсодержащие заменители соли

Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения препарата Эквапресс .

Функцию почек (концентрация креатинина) необходимо контролировать в первые недели применения препарата Эквапресс .

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин - при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) глиптином.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию).

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС: эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Клинический опыт передозировки ограничен. Не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов при однократном приеме препарата в дозе до 1.2 г и многократном приеме в дозах до 1.2 мг/сут в 2 приема.

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови из-за высокой степени его связывания с белками плазмы.

Передозировка амлодипина

Симптомы: существенное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует риск развития значительной и стойкой гипотензии, с развитием шока и летальным исходом).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в течение первых 2 ч после передозировки), придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, активная поддержка функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. При отсутствии противопоказаний для восстановления сосудистого тонуса и АД может оказаться целесообразным назначение вазоконстрикторов. В/в инъекции глюконата кальция могут способствовать прекращению последствий блокады кальциевых каналов. Т.к. амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, гемодиализ неэффективен при лечении передозировки амлодипина.

Передозировка ииндапамида

Не отмечены токсические эффекты индапамида при передозировке даже в очень высоких дозах (до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы).

Признаки острого отравления индапамидом в первую очередь связаны с нарушением водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинические симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, снижение АД, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, полиурию или олигурию, приводящую к анурии (за счет гиповолемии).

Лечение: к мероприятиям неотложной помощи относятся выведение препарата из организма, промывание желудка и/или прием активированного угля с восстановлением водно-электролитного баланса.

Передозировка лизиноприла

Симптомы: значительное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия и, если можно, вазопрессоров, контроль АД, контроль водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа.