АЦЦ и Катадолон Форте

Заболевания органов дыхания и состояния, сопровождающиеся образованием вязкой и слизисто-гнойной мокроты: острый и хронический бронхит, трахеит вследствие бактериальной и/или вирусной инфекции, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма, ателектаз вследствие закупорки бронхов слизистой пробкой, синусит (для облегчения отхождения секрета), муковисцидоз (в составе комбинированной терапии).

Подготовка к бронхоскопии, бронхографии, аспирационному дренированию.

Удаление вязкого секрета из дыхательных путей при посттравматических и послеоперационных состояниях.

Для промывания абсцессов, носовых ходов, гайморовых пазух, среднего уха, обработки свищей, операционного поля при операциях на полости носа и сосцевидном отростке.

• лечение острой боли у взрослых.

Препарат Катадолон форте следует применять в том случае, если лечение другими обезболивающими препаратами (например, НПВП или слабыми опиоидными препаратами) противопоказано.

Внутрь взрослым и детям старше 6 лет - по 200 мг 2-3 раза/сут; детям в возрасте от 2 до 6 лет - по 200 мг 2 раза/сут или по 100 мг 3 раза/сут.

При ингаляционном и интратрахеальном применении дозу, частоту применения и длительность курса устанавливают индивидуально.

Местно - закапывают в наружный слуховой проход и носовые ходы 150-300 мг на 1 процедуру.

Флупиртин следует назначать в максимально короткий промежуток времени, необходимый для достижения адекватной анальгезии. Продолжительность лечения не должна превышать 2-х недель.

Препарат принимают внутрь, не разжевывая таблетку и запивая достаточным количеством жидкости (предпочтительно воды).

Доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Если такая доза недостаточно эффективна, то можно применять Катадолон в форме капсул (100 мг) в большей суточной дозе.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) и пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени: начальная доза - 200 мг (1/2 таб. ) 1 раз/сут. В зависимости от интенсивности боли и переносимости доза может быть увеличена до 400 мг (1 таб.) 1 раз/сут. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени максимальная суточная доза не должна превышать 400 мг. При необходимости применения препарата в более высокой дозе пациенты должны находиться под наблюдением врача.

Катадолон форте не рекомендуется применять у пациентов с гипоальбуминемией, поскольку клинические исследования препарата у пациентов этой группы не проводились.

Безопасность и эффективность флупиртина у детей и подростков не установлена. Катадолон форте не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, кровохарканье, легочное кровотечение, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст до 2 лет, повышенная чувствительность к ацетилцистеину.

Противопоказания для применения у детей в возрасте до 14 лет зависят от лекарственной формы и указаны в инструкции по применению используемого лекарственного препарата.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• пациенты с риском развития печеночной энцефалопатии и пациенты с холестазом, т.к. может развиться энцефалопатия или усугубиться течение уже имеющейся энцефалопатии или атаксии;
• пациенты с myastenia gravis в связи с миорелаксирущим действием флупиртина;
• пациенты с сопутствующими заболеваниями печени или алкоголизмом;
• одновременное применение флупиртина с другими лекарственными препаратами, которые могут оказывать гепатотоксическое действие;
• пациенты с недавно излеченным или имеющимся звоном в ушах, т.к. у пациентов имеется высокий риск повышения активности печеночных ферментов;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, анафилактические реакции, отек лица.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, понижение АД, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, стоматит, боли в животе, тошнота, диспепсия.

Общие реакции: пирексия.

Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз; частота неизвестна - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции (в отдельных случаях сопровождающиеся повышенной температурой тела, кожной сыпью, крапивницей, кожным зудом).

Со стороны обмена веществ: часто - отсутствие аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение сна, депрессия, возбуждение и/или нервозность, головокружение, тремор, головная боль; нечасто - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - изжога, диспепсия, тошнота, рвота, боль в области желудка, запор, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение.

Прочие: очень часто - усталость/слабость (у 15% больных), особенно в начале лечения.

Нежелательные реакции в основном зависят от дозы препарата (за исключением аллергических реакций). Во многих случаях они исчезают сами по себе по мере проведения или после окончания лечения.

В целях получения новых сведений по безопасности препарата, Катадолон форте подлежит дополнительному мониторированию медицинскими работниками. Рекомендуется сообщать о каждом случае нежелательной реакции , возникшей на фоне применения препарата Катадолон форте. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного препарата.

Муколитическое средство, является производным аминокислоты цистеина. Оказывает муколитическое действие, увеличивает объем мокроты, облегчает ее отхождение за счет прямого воздействия на реологические свойства мокроты. Действие ацетилцистеина связано со способностью его сульфгидрильных групп разрывать внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости мокроты.

Снижает индуцированную гиперплазию мукоидных клеток, усиливает выработку поверхностно-активных соединений путем стимуляции пневмоцитов II типа, стимулирует мукоцилиарную активность, что приводит к улучшению мукоцилиарного клиренса.

Сохраняет активность при наличии гнойной, слизисто-гнойной и слизистой мокроты.

Увеличивает секрецию менее вязких сиаломуцинов бокаловидными клетками, снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки бронхов. Стимулирует мукозные клетки бронхов, секрет которых лизирует фибрин. Аналогичное действие оказывает на секрет, образующийся при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов.

Оказывает антиоксидантное действие, обусловленное способностью его реактивных сульфгидрильных групп (SH-группы) связываться с окислительными радикалами и, таким образом, нейтрализовать их.

Ацетилцистеин легко проникает внутрь клетки, деацетилируется до L-цистеина, из которого синтезируется внутриклеточный глутатион. Глутатион - высокореактивный трипептид, мощный антиоксидант и цитопротектор, нейтрализующим эндогенные и экзогенные свободные радикалы и токсины. Ацетилцистеин предупреждает истощение и способствует повышению синтеза внутриклеточного глутатиона, участвующего в окислительно-восстановительных процессах клеток, способствуя детоксикации вредных веществ. Этим объясняется действие ацетилцистеина в качестве антидота при отравлении парацетамолом.

Предохраняет альфа1-антитрипсин (ингибитор эластазы) от инактивирующего воздействия HOCI - окислителя, вырабатываемого миелопероксидазой активных фагоцитов. Обладает также противовоспалительным действием (за счет подавления образования свободных радикалов и активных кислородсодержащих веществ, ответственных за развитие воспаления в легочной ткани).

Селективный активатор нейрональных калиевых каналов, ненаркотический анальгетик центрального действия, не вызывающий привыкания и зависимости.

Флупиртин активирует связанные с G-белком нейрональные калиевые каналы внутреннего выпрямления. Выход ионов K⁺ вызывает стабилизацию потенциала покоя и снижение возбудимости мембран нейронов. В результате наступает непрямое ингибирование NMDA-рецепторов, поскольку блокада NMDA-рецепторов ионами Mg²⁺ сохраняется до тех пор, пока не наступит деполяризация клеточной мембраны (непрямое антагонистическое действие на NMDА-рецепторы).

В терапевтически значимых концентрациях флупиртин не связывается с α₁- и α₂-адренорецепторами, 5HT₁ (5-гидрокситриптофан)-, 5HT₂-серотониновыми рецепторами, допаминовыми, бензодиазепиновыми, опиоидными, центральными м- и н-холинорецепторами. Такое центральное действие флупиртина приводит к реализации трех основных эффектов.

Анальгезирующий эффект

Вследствие селективного открытия потенциал-зависимых калиевых каналов нейронов с сопутствующим выходом ионов К⁺ потенциал покоя нейрона стабилизируется. Нейрон становится менее возбудимым. Непрямой антагонизм флупиртина в отношении NMDA-рецепторов защищает нейроны от входа ионов Са²⁺. Таким образом, смягчается сенсибилизирующий эффект повышения внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺.

Следовательно, при возбуждении нейрона происходит ингибирование передачи восходящих ноцицептивных импульсов.

Миорелаксирующий эффект

Фармацевтические эффекты, описанные для анальгезирующего действия, функционально подкрепляются усилением поглощения ионов Са²⁺ митохондриями, которое имеет место при терапевтически значимых концентрациях. Угнетение передачи импульсов к двигательным нейронам и соответствующее влияние на вставочные нейроны приводят к уменьшению мышечного напряжения. Таким образом, этот эффект проявляется, в основном, в отношении локальных мышечных спазмов, а не в отношении всей мускулатуры в целом.

Влияние на процессы хронификации

Процессы хронификации следует рассматривать как процессы нейрональной проводимости, обусловленные пластичностью функций нейронов.

Посредством индукции внутриклеточных процессов эластичность функций нейронов создает условия для реализации механизмов типа "взвинчивания", при которых происходит усиление ответа на каждый последующий импульс. За запуск таких изменений во многом ответственны NMDA-рецепторы (экспрессия генов). Непрямая блокада этих рецепторов под действием флупиртина противодействует ощущению усиления боли. Стабилизация мембранного потенциала изменяет процесс и, таким образом, уменьшается чувствительность к боли, создаются неблагоприятные условия для клинически значимой хронизации боли. Если боль уже имеет хронический характер, стабилизация мембранного потенциала, облегчает "стирание" болевой памяти и, таким образом, снижает чувствительность к боли.

При приеме внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. В значительной степени подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, что приводит к уменьшению биодоступности. Связывание с белками плазмы крови до 50% (через 4 ч после приема внутрь). Метаболизируется в печени и, возможно, в кишечной стенке. В плазме определяется в неизмененном виде, а также в виде метаболитов - N-ацетилцистеина, N,N-диацетилцистеина и эфира цистеина.

Почечный клиренс составляет 30% от общего клиренса.

Всасывание

После приема внутрь приблизительно 90% флупиртина всасывается из ЖКТ, а после ректального введения всасывается около 70% дозы.

После приема флупиртина в дозах от 50 до 300 мг его концентрация в плазме крови имеет дозозависимый характер.

Фармакокинетика препарата Катадолон форте обусловлена особенностями его лекарственной формы: быстро высвобождающаяся фракция флупиртина (100 мг) и медленно высвобождающаяся фракция флупиртина (300 мг). При однократном применении препарата С_max флупиртина 0.8 мкг/мл (0.4-1.5 мкг/мл) достигалась через 2.4 ч, а при многократном введении (по 400 мг ежедневно в течение 7 дней) - через 1.9 ч, причем С_max составляла 1 мкг/мл (0.6-2.4 мкг/мл). Под воздействием пищи происходит небольшое увеличение всасывания (AUC_0-∞ 14.1 мкг/мл×ч по сравнению с 10.7 мкг/мл×ч), а также повышение С_max (1 мкг/мл по сравнению с 0.8 мкг/мл), причем T_max увеличивалось (3.2 ч по сравнению с 2.4 ч).

Метаболизм

Около 3/4 принятой дозы флупиртина метаболизируется в печени. При метаболизме в результате гидролиза уретановой структуры (реакция фазы I) и ацетилирования полученного амина (реакция фазы II) образуется метаболит M1 (2-амино-3-ацетамино-6-(4-фтор)-бензиламинопиридин). Анальгезирующий эффект этого метаболита составляет примерно четверть от анальгезирующего эффекта флупиртина, поэтому также вовлечен в терапевтический эффект флупиртина.

Другой метаболит образуется при окислительном расщеплении (реакция фазы I) остаточного фторбензила с последующим соединением (реакция фазы II) полученной фторбензойной кислоты с глицином. Этот метаболит (М2) не обладает биологической активностью.

К настоящему времени не было проведено исследований, направленных на поиск изофермента, который отвечает за окислительный (менее значимый) путь метаболизма.

Предполагается, что флупиртин обладает незначительным потенциалом лекарственного взаимодействия.

Выведение

Большая часть принятой дозы флупиртина (69%) выводится почками. Эта часть характеризуется следующим: 27% - в неизмененном виде, 28% - метаболит M1 (ацетиловый метаболит), 12% - метаболит М2 (пара-фторгиппуровая кислота);
оставшаяся треть состоит из нескольких малочисленных метаболитов, строение которых пока не изучено. Небольшая часть дозы флупиртина выводится с мочой и калом.

T_1/2 составляет около 15 ч; при приеме пищи T_1/2 уменьшается. Главный метаболит выводится несколько медленнее (T_1/2 около 20 ч и 16 ч соответственно).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) после многократного приема препарата Катадолон форте по 1 таблетке пролонгированного действия в сут в течение 7 дней на фоне повышенных значений распределения наблюдалось увеличение AUC_0-24: 22.9 мкг/мл×ч по сравнению с 16.8 мкг/мл×ч для контрольной группы, состоящей из более молодых пациентов; кроме того, у пациентов старшего возраста наблюдалось увеличение T_1/2 (23.72 ч по сравнению с 15.94 ч).

У пациентов с нарушением функции почек (КК<30 мл/мин), по сравнению с пациентами контрольной группы, наблюдалось увеличение AUC_0-24: 23.11 мкг/мл×ч по сравнению с 16.8 мкг/мл×ч, а также увеличение T_1/2 (20.01 ч по сравнению с 15.94 ч).

При необходимости применения при беременности следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и возможный риск для плода.

Противопоказано применение в период лактации (грудного вскармливания).

Данных о применении флупиртина при беременности недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Катадолон форте нельзя применять при беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность флупиртина, но не тератогенность.

Согласно проведенным исследованиям, флупиртин в незначительном количестве выделяется с грудным молоком. В связи с этим, Катадолон форте нельзя применять в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда в приеме препарата есть крайняя необходимость. При необходимости применения препарата Катадолон форте в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

При использовании ацетилцистеина у пациентов с бронхиальной астмой необходимо обеспечить дренаж мокроты. У новорожденных применяют только по жизненным показаниям в дозе 10 мг/кг под строгим контролем врача.

Внутрь детям старше 6 лет - по 200 мг 2-3 раза/сут; детям в возрасте от 2 до 6 лет - по 200 мг 2 раза/сут или по 100 мг 3 раза/сут, до 2 лет - по 100 мг 2 раза/сут.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе; бронхиальная астма, печеночная и/или почечная недостаточность; непереносимость гистамина (следует избегать длительного применения, т.к. ацетилцистеин влияет на метаболизм гистамина и может привести к возникновению признаков непереносимости, таких как головная боль, вазомоторный ринит, зуд); варикозное расширение вен пищевода; заболевания надпочечников; артериальная гипертензия.

При использовании ацетилцистеина у пациентов с бронхиальной астмой необходимо обеспечить дренаж мокроты.

Между приемом ацетилцистеина и антибиотиков следует соблюдать 1-2 часовой интервал.

Следует строго соблюдать соответствие пути введения и применяемой лекарственной формы.

У пациентов с нарушением функции почек следует контролировать концентрацию креатинина в плазме крови.

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет или с симптомами почечной недостаточности тяжелой степени требуется коррекция дозы.

Во время лечения препаратом Катадолон форте 1 раз в неделю следует контролировать состояние функции печени, т. к. при терапии флупиртином возможно повышение активности печеночных трансаминаз, развитие гепатита и печеночной недостаточности. Если результаты исследования печени отличаются от нормы или проявляются клинические симптомы, которые указывают на поражение печени, то следует прекратить применение препарата Катадолон форте.

Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения препаратом Катадолон форте необходимо обращать внимание на любые симптомы поражения печени (например, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, боль в желудке, усталость, темная моча, желтуха, зуд). При проявлении таких симптомов следует прекратить прием препарата Катадолон форте и срочно обратиться к врачу.

Препарат Катадолон форте не рекомендуется применять у пациентов с гипоальбуминемией.

При лечении флупиртином возможны ложноположительные реакции теста с диагностическими полосками на билирубин, уробилиноген и белок в моче. Аналогичная реакция возможна при количественном определении концентрации билирубина в плазме крови.

При применении препарата в отдельных случаях может отмечаться окрашивание мочи в зеленый цвет, что не является клиническим признаком какой-либо патологии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Катадолон форте может повлиять на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций человека, даже если используется в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Пациентам, испытывающим сонливость или головокружение во время терапии препаратом Катадолон форте, следует воздержаться от вождения транспортными средствами и управления механизмами.

При одновременном применении с алкоголем возможно усиление негативного влияния на скорость психомоторных реакций.

Одновременное применение ацетилцистеина с противокашлевыми средствами может усилить застой мокроты из-за подавления кашлевого рефлекса.

При одновременном применении с антибиотиками (в т.ч. тетрациклином, ампициллином, амфотерицином B) возможно их взаимодействие с тиоловой группой ацетилцистеина.

Одновременный прием ацетилцистеина и нитроглицерин может вызвать выраженное снижение АД и головную боль.

Одновременное применение ацетилцистеина и карбамазепина может сопровождаться снижением концентрации карбамазепина до субтерапевтического уровня.

Ацетилцистеин устраняет токсические эффекты парацетамола.

Ацетилцистеин может влиять на результаты колориметрического определения салицилатов.

Ацетилцистеин может влиять на результаты анализа кетонов в моче.

Катадолон форте способен усиливать действие этанола, седативных средств и миорелаксантов.

В связи с тем, что флупиртин связывается с белками плазмы крови в значительной степени, вероятно, что другие лекарственные препараты, применяемые одновременно с флупиртином, могут быть вытеснены из связи с белком плазмы крови. Соответствующие исследования in vitro были проведены с препаратами варфарин, диазепам, ацетилсалициловая кислота, бензилпенициллин, дигитоксин, глибенкламид, пропранолол, клонидин.

Однако только при одновременном приеме флупиртина с варфарином и диазепамом вытеснение последних из связи с белком плазмы крови может достичь такой степени, при которой не исключено усиление эффекта этих препаратов. При одновременном применении флупиртина и непрямых антикоагулянтов - производных кумарина (например, варфарина) - рекомендуется более часто контролировать протромбиновый индекс для того, чтобы своевременно корректировать дозу непрямых антикоагулянтов.

Данных о взаимодействии с другими антикоагулянтами нет (ацетилсалициловая кислота и другие). Следует избегать одновременного применения флупиртина с лекарственными препаратами, которые могут влиять на функцию печени.

Следует избегать комбинированного применения флупиртина и лекарственных препаратов, содержащих парацетамол и карбамазепин.

Имеются сообщения о единичных случаях передозировки с суицидальными намерениями.

Симптомы: при приеме флупиртина в дозе 5 г наблюдались тошнота, тахикардия, патологическая утомляемость, плаксивость, головокружение, предобморочное состояние, потеря сознания, сухость слизистой оболочки полости рта.

Исследования на животных показали, что передозировка может привести к нарушениям со стороны ЦНС, а также проявлениям гепатотоксичности по типу усиления метаболических нарушений в печени.

Лечение: после рвоты или применения форсированного диуреза, приема активированного угля и введения электролитов самочувствие восстанавливалось в течение 6-12 ч. Об опасных для жизни состояниях не сообщалось. Следует провести симптоматическое лечение. Специфический антидот неизвестен.