Цефалексин и Циклофосфан

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей (фарингит, средний отит, синусит, ангина, бронхит, острая и обострение хронической пневмонии, бронхопневмония, эмпиема и абсцесс легких);
• инфекции мочеполовой системы (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, эпидидимит, эндометрит, гонорея, вульвовагинит);
• инфекции кожи и мягких тканей (фурункулез, абсцесс, флегмона, пиодермия, лимфаденит, лимфангит);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит).

В виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими противоопухолевыми препаратами при следующих заболеваниях: острый лимфобластный или хронический лимфоцитарный лейкоз, миелоидный/миелогенный лейкоз; злокачественные лимфомы: болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома; множественная миелома, макроглобулинемия; метастазирующие и неметастазирующие злокачественные солидные опухоли: рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, саркома Юинга; адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативная терапия метастатического рака молочной железы; герминогенные опухоли, саркома мягких тканей, ретикулосаркома. Лечение реакции отторжения трансплантата. Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга. Прогрессирующие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка (в т.ч. тяжелые формы волчаночного нефрита), склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), Myasthenia gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера).

Внутрь, за 30-60 мин до еды, запивая водой.

Средняя доза для взрослых и детей старше 10 лет - по 250- 500 мг каждые 6 ч. Суточная доза препарата должна составлять не менее 1-2 г, при необходимости может быть увеличена до 4 г. Продолжительность курса лечения - 7-14 дней. При инфекциях, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы А, минимальная продолжительность лечения составляет 10 дней.

Взрослым пациентам с нарушением функции почек суточную дозу уменьшают с учетом значения КК: при КК 5-20 мл/мин максимальная суточная доза составляет 1.5 г/сут; при КК менее 5 мл/мин - 0.5 г/сут. Суточную дозу делят на 4 приема.

Детям в возрасте до 10 лет препарат рекомендуют назначать в форме суспензии для приема внутрь. При массе тела менее 40 кг средняя суточная доза - 25-100 мг/кг массы тела; кратность приема - 4 раза/сут. При среднем отите - доза 75 мг/кг/сут, кратность приема - 4 раза/сут. При стрептококковом фарингите, инфекциях кожи и мягких тканей кратность приема - 2 раза/сут. При тяжелом течении инфекций суточная доза может быть увеличена до 100 мг/кг массы тела, а кратность приема - до 6 раз/сут.

Приготовление суспензии: во флакон добавить воды до риски и хорошо взболтать. Приготовленная суспензия стабильна при комнатной температуре в течение 14 дней. Перед каждым употреблением суспензию необходимо взбалтывать. 5 мл готовой суспензии содержат 250 мг цефалексина.

• детский возраст до 3 лет (для лекарственной формы - капсулы);
• повышенная чувствительность (в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам).

С осторожностью - почечная недостаточность, псевдомембранозный колит (в анамнезе), беременность, период лактации, грудной возраст (до 6 мес - для суспензии).

Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или его метаболитам; тяжелые нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которым назначали цитотоксические средства и/или лучевую терапию); цистит; обструкция мочевыводящих путей; выраженный инфекционный процесс; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Заболевания сердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности, острая порфирия, острые инфекции мочевыводящих путей, тяжелые нарушения функции костного мозга, тяжелая иммуносупрессия; сахарный диабет, ослабленные пациенты, пожилой возраст, хронические заболевания печени, почек.

До начала проведения кондиционирования циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше 50 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной (эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с донором по системе HLA при хроническом миелоидном лейкозе.

Со стороны ЦНС: слабость, возбуждение, галлюцинации, судороги, головная боль, головокружение, сонливость, в единичных случаях - галлюцинации.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит.

Со стороны половой системы: вагинит, выделения из влагалища, кандидомикоз половых органов.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, потеря аппетита, диарея, боли в области живота, диспепсия, кандидомикоз кишечника, ротовой полости; редко - псевдомембранозный энтероколит; в единичных случаях - холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - изменения картины периферической крови (обратимая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения).

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, увеличение протромбинового времени.

Аллергические реакции: крапивница, эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия, артрит, эозинофилия, зуд половых органов и заднего прохода, кожная сыпь, зуд, дерматит, эозинофилия; редко - отек Квинке, артралгии.

Инфекционные заболевания: часто - реактивация латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, JC-вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в т.ч. с летальными исходами), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides; нечасто - пневмонии, сепсис; очень редко - септический шок

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - острая лейкемия, миелодиспластический синдром, рак мочевого пузыря, рак уретры; очень редко - синдром лизиса опухоли; частота неизвестна - лимфомы, прогрессирование основных злокачественных заболеваний, саркомы, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный рак почечной лоханки, рак щитовидной железы; канцерогенные эффекты у потомства.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, снижение гемоглобина; часто - фебрильная нейтропения, нейтропеническая лихорадка; очень редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром; частота неизвестна - гранулоцитопения, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия; нечасто - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ; частота неизвестна - водная интоксикация.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, редко - дегидратация; очень редко - гипонатриемия, задержка жидкости; частота неизвестна - изменения уровня глюкозы в крови.

Со стороны нервной системы: нечасто - периферическая невропатия, полиневропатия, невралгия; редко - головокружение; очень редко - нарушение сознания, судороги, энцефалопатия, парестезия; частота неизвестна - дисгевзия, гипогевзия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, миелопатия, дизестезия, гипестезия, тремор, паросмия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение четкости зрения; очень редко - нарушения зрения, конъюнктивит, отек век; частота неизвестна - усиление слезоотделения.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота; частота неизвестна - шум в ушах, ослабление слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиомиопатия, миокардит, сердечная недостаточность (включая отдельные случаи с летальным исходом), тахикардия, приливы, снижение АД; редко - желудочковая аритмия (в т.ч. желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция), наджелудочковая аритмия; очень редко - фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, перикардит, тромбоэмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот/тампонада сердца, кровоизлияние в миокард, левожелудочковая недостаточность, брадикардия, сердечная аритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, уменьшение сердечного выброса, кардит, учащенное сердцебиение, легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: редко - пневмонит; частота неизвестна - острый респираторный синдром, хронический интерстициальный легочный фиброз, отек легких, легочная гипертензия, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, неустановленные нарушения функции легких, заложенность носа, дискомфорт в носовой полости, боль в ротоглотке, выделения из носа, чиханье, веноокклюзионная болезнь легких, облитерирующий бронхиолит, внутрибольничная пневмония, аллергический альвеолит, плевральный выпот, остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - стоматит, диарея, рвота, запор, тошнота; очень редко - геморрагический энтероколит, острый панкреатит, асцит, изъязвление слизистой оболочки, желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна - боли в животе, воспаление околоушных желез, колит, энтерит, аппендицит, тифлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени; редко - веноокклюзионная болезнь печени, повышение содержания билирубина в крови, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ; очень редко - активизация вирусного гепатита, увеличение печени, желтуха; частота неизвестна - холестатический гепатит, цитолитический гепатит, холестаз, печеночная энцефалопатия, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; редко - экзантема, дерматит, изменение цвета кожи ладоней, ступней и ногтей; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема; частота неизвестна - лучевое поражение кожи, лучевой ожог, зуд, токсическая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, образование волдырей, покраснение кожи, отек лица, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - рабдомиолиз, склеродермия, мышечные судороги, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - цистит, микрогематурия; часто - геморрагический цистит (в т.ч. отдельные случаи с летальным исходом), макрогематурия; очень редко - субуротелиальное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, канальцевый некроз; частота неизвестна - заболевание почечных канальцев, токсическая нефропатия, геморрагический уретрит, язвенный цистит, контрактура мочевого пузыря, нефрогенный несахарный диабет, атипичные клетки эпителия мочевого пузыря, увеличение крови в моче, нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - нарушение овуляции; редко - аменорея, азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна - нарушение функции яичников, бесплодие, недостаточность функции яичников, дискомфорт при овуляции, олигоменорея, атрофия яичек, уменьшение содержания эстрогена в крови, повышение содержания гонадотропина в крови, преждевременные роды, внутриутробная гибель плода, деформации плода, задержка роста плода, фетотоксичность (в т.ч. миелосупрессия /гастроэнтерит).

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - гиперурикемия, обусловленная синдромом лизиса опухоли; частота неизвестна - повышение содержания ЛДГ в крови, повышение содержания С- реактивного белка.

Прочие: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения, чувство усталости, ощущение дискомфорта, воспаление слизистых оболочек; редко - боль в грудной клетке; очень редко - головная боль, боли, полиорганная недостаточность, флебит; частота неизвестна - отек, гриппоподобные реакции, общая психическая лабильность, медленное заживление ран.

Местные реакции: при в/в введении - реакции в месте введения (тромбоз, некроз, воспаление, боль, опухоль, покраснение кожи).

Цефалоспориновый антибиотик I поколения. Действует бактерицидно, нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов. Устойчив к лактамазам.

Имеет широкий спектр действия. Активен в отношении грамположительных микроорганизмов - Staphylococcus spp., (в т.ч. продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы Staphylococcus aureus, пенициллин-чувствительные штаммы Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), Corynebacterium diphtheriae; грамотрицательных микроорганизмов - Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Shigella spp., Salmonella spp., Escherichia coli, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis; Treponema spp., лучистых грибов.

Неэффективен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. (индолположительных штаммов), Morganella morganii, Mycobacterium tuberculosis, Enterococcus faecalis, Haemophilus spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Pseudomonas spp., Aeromonas spp., Acinetobacter spp., метициллин-устойчивых штаммов, анаэробных микроорганизмов.

Устойчив к пенициллиназе стафилококков, но разрушается цефалоспориназой грамотрицательных микроорганизмов.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении.

Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее он является причиной побочных эффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.

После приема внутрь быстро и хорошо всасывается. Биодоступность - 90-95%, прием пищи замедляет абсорбцию, но не влияет на ее полноту. Время достижения C_max после приема внутрь 0.25, 0.5 или 1 г - 1 ч, величина C_max - 9, 18 и 32 мкг/мл, соответственно.

Терапевтическая концентрация сохраняется в течение 4-6 ч. Связь с белками плазмы - 10-15%. V_d - 0.26 л/кг.

Распределяется относительно равномерно в различных тканях и жидкостях организма: легких, печени, сердце, почках, желчи, желчном пузыре, костях, суставах, дыхательных путях. Плохо проникает через неизмененный ГЭБ. Проходит через плаценту, в небольшом количестве выделяется с грудным молоком, обнаруживается в околоплодной жидкости.

Не метаболизируется.

T_1/2 - 0.9-1.2 ч. Общий клиренс - 380 мл/мин. Выводится почками - 70-89% в неизмененном виде (2/3 - клубочковой фильтрацией, 1/3 - канальцевой секрецией); с желчью - 0.5%. Почечный клиренс - 210 мл/мин.

При нарушении выделительной функции почек концентрация в крови увеличивается, а время выведения почками удлиняется, T_1/2 после приема внутрь - 5-30 ч. Умеренно выводится с помощью гемодиализа, хорошо - при помощи перитонеального диализа.

Циклофосфамид практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Наблюдаются биоэквивалентные уровни циклофосфамида в крови после в/в и перорального применения.

Циклофосфамид выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Средний T_1/2 составляет примерно 7 ч у взрослых и примерно 4 ч у детей.

Для циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками плазмы крови. Тем не менее, связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50%.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся преимущественно через почки.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Циклофосфамид противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения курса лечения.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие циклофосфамида.

Пациенты с аллергическими реакциями на пенициллины и карбапенемы в анамнезе могут иметь повышенную чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

Во время лечения цефалексином возможна положительная прямая реакция Кумбса, а также ложноположительная реакция мочи на глюкозу.

В период лечения не рекомендуется употреблять этанол.

У пациентов с нарушением функции почек возможна кумуляция (требуется коррекция режима дозирования).

При стафилококковой инфекции существует перекрестная резистентность между цефалоспоринами и изоксазолилпенициллинами.

Циклофосфамид должен назначаться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых средств. Выбор режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии, продолжительностью терапии и/или интервалами в лечении, общим состоянием здоровья пациента и функционированием его отдельных органов, лабораторными показателями (в частности, с уровнем кровяных телец).

Циклофосфамид следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

При применении циклофосфамида в сочетании с другими цитостатиками аналогичной токсичности может потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов между применением препаратов. Применение гемопоэз-стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и эритропоэз-стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или способствующее переходу на планируемую дозу.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

На фоне проводимой терапии циклофосфамидом следует контролировать активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, уровень билирубина, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, диурез и удельную плотность мочи, также проводят тесты на выявление микрогематурии.

До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и нарушение электролитного баланса.

Во время терапии пациенты не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время терапии циклофосфамидом необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка.

Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта.

Во время применения или сразу после применения циклофосфамида требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности.

При применении циклофосфамида в более высоких дозах с целью профилактики геморрагического цистита целесообразно назначение месны.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие циклофосфамида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения циклофосфамида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с фуросемидом, этакриновой кислотой, нефротоксичными антибиотиками (например, аминогликозидами) повышается риск поражения почек.

Салицилаты и индометацин замедляют выведение цефалексина.

Цефалексин снижает протромбиновый индекс, усиливает действие непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Сочетанное применение с аллопуринолом может привести к усилению миелотоксичности.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфамид снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

При сочетанном применении с цитарабином, даунорубицином или доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.

При сочетанном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении циклофосфамида с ловастатином повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

Симптомы: рвота, тошнота, боли в эпигастрии, диарея, гематурия.

Лечение: активированный уголь (эффективнее, чем лаваж), поддержание проходимости дыхательных путей, мониторинг- жизненно важных функций, газов крови, электролитного баланса.