Ашоф и Цитостадин

Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии); профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение в виде монотерапии; в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами); неходжкинские лимфомы; бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная терапия цитарабином: рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы; рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом; рецидивы острых лейкозов; вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии; манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов; острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии); бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Устанавливают индивидуально.

Вводят в/в в виде медленной инфузии по 200 мг 2 раза/сут или в дозе 400 мг 1 раз/сут. При лечении тяжелых инфекций или у пациентов с избыточной массой тела суточная доза может быть увеличена до 600 мг.

Применяют в/в (болюсно или капельно), п/к, в/м и интратекально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Повышенная чувствительность к офлоксацину или другим производным хинолона; поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении фторхинолонами; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Повышенная чувствительность к цитарабину; анемия, лейкопения, тромбоцитопения не онкологической этиологии (в т.ч. аплазия костного мозга), за исключением случаев, когда применение необходимо по жизненным показаниям; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью (в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии), с лекарственно-индуцированным угнетением кроветворения, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз). При лечении цитарабином, как и применении других средств, подавляющих иммунитет, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли и спазмы в животе, ухудшение аппетита, сухость во рту, метеоризм, нарушения функции ЖКТ, запор; редко - нарушения функции печени, некроз печени, желтуха, гепатит, перфорация кишечника, псевдомембранозный колит, кровотечения из ЖКТ, нарушения слизистой оболочки полости рта, изжога, повышение активности печеночных ферментов, включая ГГТ и ЛДГ, увеличение уровня билирубина в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, усталость, сонливость, нервозность; редко - судороги, тревога, когнитивные изменения, депрессия, патологические сновидения, эйфория, галлюцинации, парестезии, синкопе, тремор, спутанность сознания, нистагм, суицидальные мысли или попытки, дезориентация, психотические реакции, паранойя, фобия, ажитация, агрессивность, эмоциональная лабильность, периферическая невропатия, атаксия, нарушения координации, обострение экстрапирамидных нарушений, нарушение речи.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд; редко - ангионевротический отек, крапивница, васкулит, аллергический пневмонит, анафилактический шок, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, узловатая эритема, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, конъюнктивит.

Со стороны половой системы: зуд в области наружных гениталий у женщин, вагинит, выделения из влагалища; редко - жжение, раздражение, боли и сыпь в области гениталий у женщин, дисменорея, меноррагия, метроррагия, вагинальный кандидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - остановка сердца, отеки, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, пальпитация, вазодилатация, церебральный тромбоз, отек легких, тахикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - дизурия, учащение мочеиспускания, задержка мочи, анурия, полиурия, образование камней в почках, почечная недостаточность, нефрит, гематурия, альбуминурия, кандидурия.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия, тендинит, мышечная слабость, обострение миастении.

Со стороны обмена веществ: редко - жажда, уменьшение массы тела, гипер- или гипогликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные гипогликемические средства), ацидоз, увеличение в сыворотке ТГ, холестерола, калия.

Со стороны дыхательной системы: редко - кашель, выделения из носа, остановка дыхания, диспноэ, бронхоспазм, стридор.

Со стороны органов чувств: редко - ухудшение слуха, тиннит, диплопия, нистагм, нарушение четкости зрительного восприятия, нарушения вкуса, обоняния, фотофобия.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация, гиперпигментация, везикуло-буллезные высыпания.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, кровотечения, панцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, обратимое угнетение костно-мозгового кроветворения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, петехии, экхимозы, увеличение протромбинового времени.

Прочие: боли в грудной клетке, фарингит, повышение температуры тела, боли в теле; редко - астения, озноб, общее недомогание, носовое кровотечение, повышенное потоотделение.

Инфекционные заболевания: очень часто - сепсис, пневмония, вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс печени.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, ретикулоцитопения; часто - тромбоцитопения, анемия, мегалобластная анемия, лейкопения; возможно - изменения морфологии клеток в мазках из пунктата костного мозга и периферической крови. При высокодозной терапии возможна выраженная панцитопения, которая может продолжаться 15-25 дней с более выраженной аплазией костного мозга, чем при применении обычных доз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, гиперурикемия вследствие лизиса опухолевых клеток.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль. При проведении высокодозной терапии отмечались изменение личности, снижение концентрации внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, судороги.

Со стороны органа зрения: часто - обратимый геморрагический конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, усиление слезотечения, нарушения зрения), кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - перикардит; очень редко - нарушения ритма сердца; частота неизвестна - синусовая брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - боль в горле, одышка. При проведении высокодозной терапии наблюдались отек легких/острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта и/или стенок анального канала; нечасто - эзофагит, язвы пищевода, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, перитонит; очень редко - панкреатит. При проведении высокодозной терапии отмечались случаи перфорации кишечника, некроза участка кишки с развитием кишечной непроходимости и перитонита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - нарушения функции печени; частота неизвестна - желтуха. После проведения высокодозной химиотерапии цитарабином наблюдались абсцессы печени, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - обратимые эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, алопеция; нечасто - лентиго, изъязвление кожи, зуд кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней; очень редко - нейтрофильный экзокринный гидраденит; частота неизвестна - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, задержка мочи.

Прочие: часто - тромбофлебит в месте введения, лихорадка; цитарабиновый синдром, включающий боли в костях или мышцах, боли в грудной клетке, повышенную температуру, общую слабость, лихорадку, кожную сыпь (возникает через 6-12 ч после введения). При интратекальном введении возможны угнетение костного мозга, тошнота, рвота. Иногда возможно развитие тяжелой токсичности спинного мозга, которое может привести к квадриплегии и параличу мышц, некротизирующей энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Противомикробное средство группы фторхинолонов широкого спектра действия. Бактерицидное действие офлоксацина связано с блокадой фермента ДНК-гиразы в бактериальных клетках.

Высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Morganella morganii, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Yersinia spp., Providencia spp., Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Mycoplasma spp., Legionella pneumophila, Acinetobacter spp., а также Chlamydia spp.

Активен в отношении некоторых грамположительных микроорганизмов (в т.ч. Staphylococcus spp., Streptococcus spp., особенно бета-гемолитических стрептококков).

К офлоксацину умеренно чувствительны Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas spp.

К офлоксацину не чувствительны анаэробные бактерии (кроме Bacteroides ureolyticus).

Устойчив к действию β-лактамаз.

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-аналогов пиримидина. Цитарабин ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Антилейкемическую активность цитарабин приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу.
Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы.
Поддержание высокой внутриклеточной концентрации Ара-ЦТФ является решающим для развития цитотоксического эффекта.

Связывание с белками - 25%. Офлоксацин широко распределяется в тканях и жидкостях организма (органы мочевыводящей системы, половые органы, предстательная железа, легкие, ЛОР-органы, желчный пузырь, кости, кожа).

Выводится с мочой в неизмененном виде (около 80% за 24 ч). Небольшая часть активного вещества (около 4%) выводится с калом. T_1/2 составляет 6 ч.

После в/в введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. T_1/2 начальной фазы составляет 1.4-7.5 мин, конечной - примерно 10-200 мин, в среднем 120 мин. Вследствие низкой активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, T_1/2 составляет 2-11 ч.

При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к или в/м введении C_max цитарабина в плазме достигаются через 20-60 мин, при этом они существенно ниже, чем при в/в введении. C_max цитарабина в плазме крови при одинаковой дозе сильно варьирует у разных пациентов. Затем происходит двухфазное снижение концентрации.

V_d составляет 0.7 л/кг. Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40% от концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы - 2-20 % .

При попадании в организм цитарабин в результате фосфорилирования под действием нуклеотидаз быстро превращается в активный метаболит Ара-ЦТФ в лейкозных и нормальных клетках костного мозга. Образование неактивного метаболита Ара-У под действием цитидиндезаминазы происходит главным образом в печени и, в меньшей степени, в других тканях и крови.

Выведение цитарабина из плазмы носит двухфазный характер. В течение 24 ч в моче обнаруживается около 80% дозы цитарабина, из которых 71-96% представлено в виде неактивного метаболита и 4-10% - неизмененный цитарабин.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цитарабина.

У пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью, с учетом состояния функции почек.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

В период лечения требуется проводить контроль уровня глюкозы в крови. При длительной терапии необходимо периодически контролировать функции почек, печени, картину периферической крови.

При применении офлоксацина следует обеспечить достаточную гидратацию организма, пациент не должен подвергаться УФ облучению.

В экспериментальных исследованиях мутагенный потенциал не выявлен. Длительные исследования по определению канцерогенности офлоксацина не проводились.

В исследованиях на молодых животных нескольких видов офлоксацин вызывал артропатию и остеохондроз.

Безопасность и эффективность применения средства у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения средства пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение цитарабина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, и только в условиях стационара. Цитарабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему

С осторожностью применяют цитарабин у пациентов с угнетением системы кроветворения, нарушениями функции почек и/или печени, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, а также у больных, получавших ранее цитотоксические лекарственные средства или лучевую терапию.

Во время терапии цитарабином следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, уровень мочевой кислоты в плазме крови, функцию костного мозга, ЦНС, легких.

Предрасполагающими факторами развития нейротоксичности при лечении цитарабином являются нарушения функции почек и/или печени абсцессы печени, поражение ЦНС при предыдущем лечении (например, после лучевой терапии), при злоупотреблении этанолом, а также при сочетании с другими токсичными для ЦНС видами лечения. Нарушения ЦНС в большинстве случаев обратимы. Описаны отдельные случаи тяжелого токсического влияния на спинной мозг, которое приводило к развитию квадриплегии и параличу, некротической энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Через 24 ч после введения число лейкоцитов снижается, на 7-9-й день достигает минимальных значений, затем кратковременно повышается до 12-го дня, после чего вновь снижается более значительно с минимумом на 15-24-й день. В последующие 10 дней число лейкоцитов быстро возрастает до исходного уровня. Число тромбоцитов значительно снижается на 5-й день после введения цитарабина, самый низкий уровень достигается на 12-15-й день, в течение последующих 10 дней достигая исходного уровня.

Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома.

В период лечения, особенно при наличии большого количества бластных клеток или при большой массе опухоли (лимфомы), необходимо проводить обязательную медикаментозную профилактику гиперурикемии и обеспечить прием аллопуринола и достаточного количества жидкости.

В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное действие цитарабина.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цитарабином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении офлоксацина и НПВС повышается риск развития стимулирующего действия на ЦНС и судорог.

При одновременном применении с теофиллином возможно повышение его концентрации в плазме крови (в т.ч. в равновесном состоянии), увеличение T_1/2. Это повышает риск развития побочных реакций, связанных с действием теофиллина.

При одновременном применении офлоксацина с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами и метронидазолом отмечено аддитивное взаимодействие.

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. У пациентов, получающих химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон и циклофосфамид с цитарабином или прокарбазин, обратимо снижается равновесная концентрация дигоксина в плазме крови (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшается почечная экскреция гликозида.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении с цитарабином.

При одновременном применении иммунодепрессантов (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышается риск развития инфекционных осложнений.

При одновременном применении убитых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.

При одновременном применении живых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.