Аэприн и Простерид

• анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых и детей (в т.ч. у больных, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе);
• анемия у онкологических больных при немиелоидных опухолях (для профилактики и лечения, в т.ч. на фоне цитостатической терапии);
• анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при концентрации эндогенного эритропоэтина 500 ЕД/мл или менее;
• в рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у больных с гематокритом, равным 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа;
• перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900-1800 мл (2-4 единицы) у взрослых пациентов, не имеющих анемии или с легкой и средней степенью анемии (гемоглобин 100-130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.

• Лечение и контроль ДГПЖ, профилактика урологических осложнений с целью:
  • снижения риска острой задержки мочи;
  • снижения риска необходимости проведения хирургических вмешательств, в том числе трансуретральной резекции предстательной железы и простатэктомии.

• Лечение с целью уменьшения размеров увеличенной предстательной железы, улучшения тока мочи и уменьшения выраженности симптомов, связанных с ДГПЖ.
• В сочетании с альфа-адреноблокатором доксазозином для снижения риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ.

Перед использованием следует внимательно осмотреть раствор на предмет видимых частиц или изменения цвета Препарат не следует встряхивать, т.к. это может привести к денатурации гликопротеина и потере активности препарата. Аэприн не содержит консервантов, поэтому индивидуальная упаковка предназначена для однократного использования.

В/в введение

Продолжительность инъекции составляет не менее 1-5 мин. Более медленное введение предпочтительнее для пациентов, у которых отмечается гриппоподобный синдром на введение препарата. Пациентам, находящимся на гемодиализе, инъекция препарата производится через иглу в фистулу по завершении процедуры диализа. Для промывания соединительных трубок, а также для обеспечения удовлетворительного введения препарата в систему циркуляции после инъекции препарата Аэприн вводят 10 мл 0.9% раствора хлорида натрия.

Запрещается вводить препарат в виде в/в инфузии или смешивать его с другими лекарственными препаратами.

П/к инъекции

Максимальный объем одной п/к инъекции не должен превышать 1 мл, при необходимости введения больших объемов следует использовать несколько точек введения. Препарат вводят под кожу плеча, бедра, передней брюшной стенки.

При изменении способа введения препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости корректируют (для достижения одинакового терапевтического эффекта при подкожном введении требуется доза на 20-30% меньше, чем при в/в введении).

Пациенты с хронической почечной недостаточностью

У пациентов с хронической почечной недостаточностью Аэприн может применяться в/в и п/к. В/в введение препарата предпочтительно для пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получающих диализ, и у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, препарат может вводиться п/к. Оптимальное содержание гемоглобина для взрослых пациентов составляет 100-120 г/л, для детей - 95-110 г/л.

При наличии у пациентов сопутствующей клинически выраженной ИБС или хронической сердечной недостаточности поддерживаемое содержание гемоглобина не должен превышать верхний предел оптимального значения. Доза препарата составляет 50 МЕ/кг массы тела. В процессе подбора доза препарата Аэприн увеличивается, если содержание гемоглобина повышается менее, чем на 10 г/л в месяц.

Взрослые пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находящихся на гемодиализе, Аэприн предпочтительно применять в/в.

Лечение делится па 2 фазы - фаза коррекции анемии и поддерживающая фаза.

Фаза коррекции анемии:

Аэприн вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем 1 раз/4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.

Поддерживающая терапия:

Обычная доза для поддержания оптимального содержания гемоглобина составляет 30-100 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю. Имеющиеся данные позволяют предположить, что пациентам с тяжелой анемией (содержание гемоглобина менее 60 г/л) требуется большая поддерживающая доза.

Взрослые пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе

У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе возможен как в/в, так и п/к способ введения препарата Аэприн.

Фаза коррекции анемии:

Препарат вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела 2 раза/неделю. При необходимости дозу можно поэтапно увеличивать на 25 МЕ/кг массы тела (не чаще, чем 1 раз/4 недели) 2 раза/неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.

Поддерживающая фаза:

Обычная доза для поддержания оптимального гемоглобина составляет от 25-50 МЕ/кг массы тела 2 раза/неделю.

Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью, не получающие диализ

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получающих диализ, возможен как в/в, так и п/к способ введения препарата Аэприн.

Фаза коррекции анемии:

Аэприн вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем 1 раз/4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.

Поддерживающая фаза:

Обычная доза для поддержания оптимального содержания гемоглобина составляет от 17-33 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю.

Дети, находящиеся на гемодиализе, вне зависимости от возраста

Фаза коррекции анемии:

Аэприн вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю в/в.

При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем 1 раз/4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела три раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.

Поддерживающая фаза:

Обычно детям с массой тела до 30 кг требуется большая поддерживающая доза, чем взрослым и детям с массой тела более 30 кг. В ходе клинических исследований после 6-месячной терапии препаратом Аэприн были установлены следующие поддерживающие дозы эпоэтина альфа:

Имеющиеся данные позволяют предположить, что пациентам с тяжелой анемией (гемоглобин менее 68 г/л) требуется большая поддерживающая доза, чем пациентам с менее тяжелой анемией.

Больные немиелоидными опухолями

Для лечения анемии у пациентов с немиелоидными опухолями Аэприн вводится п/к. Оптимальное содержание гемоглобина должно составлять 120 г/л. Аэприн может назначаться больным с симптоматической анемией, для профилактики анемии у пациентов, получающих химиотерапию и имеющих исходное низкое содержание гемоглобина во время первого курса химиотерапии (например, уменьшение содержания гемоглобина на 10-20 г/л при исходном 110-130 г/л или снижение более чем на 20 г/л при исходном содержании гемоглобина свыше 130 г/л).

Начальная доза для профилактики или лечения анемии должна составлять 150 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю п/к. В качестве альтернативы начальная доза может составлять 450 МЕ/кг массы тела 1раза/неделю п/к. Если после 4 недель лечения гемоглобин повысился и составляет не менее 10 г/л, или количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40000 клеток/мкл выше исходного, то доза препарата Аэприн остается прежней - 150 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю или 450 МЕ/кг массы тела 1 раза/неделю. Если после 4 недель лечения повышение гемоглобина составляет менее 10 г/л и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40 000 клеток/мкл по сравнению с исходным, то в течение следующих 4 недель дозу увеличивают до 300 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю. Если после дополнительных 4 недель лечения при дозе препарата Аэприн 300 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю гемоглобин повысился и составляет не менее 10 г/л или количество ретикулоцитов увеличилось более чем на 40 000 клеток/мкл, то сохраняют существующую дозу препарата Аэприн (300 МЕ/ кг массы тела 3 раза/неделю). Если после 4 недель лечения в дозе 300 МЕ/кг массы тела гемоглобин повышается менее чем на 10 г/л и повышение количества ретикулоцитов составляет менее 40 000 клеток/мкл по сравнению с исходным, лечение следует прекратить.

В случае повышения гемоглобина более чем на 20 г/л в течение месяца или достижения гемоглобина 120 г/л дозу препарата необходимо уменьшить на 25%. Если гемоглобин превышает 130 г/л, необходимо приостановить лечение до его снижения ниже 120 г/л и затем продолжить введение препарата Аэприн в дозе на 25% ниже первоначальной. Терапия препаратом Аэприн должна продолжаться в течение 1 месяца после окончания курса химиотерапии.

Содержание ферритина сыворотки (или концентрацию сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом Аэприн. При необходимости назначается дополнительный прием железа

ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие терапию зидовудином

Рекомендуется до начала лечения препаратом Аэприн определить исходную концентрацию эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови. Проведенные исследования показывают, что при концентрации эритропоэтина более 500 МЕ/мл эффект от терапии препаратом Аэприн маловероятен.

Фаза коррекции анемии: препарат назначается в дозе 100 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю п/к или в/в в течение 8 недель. Если по истечении 8 недель терапии не удалось достичь удовлетворительного эффекта (например, снизить потребность в гемотрансфузиях или добиться повышения гемоглобина), доза может поэтапно увеличиваться (не чаще, чем 1 раз/4 недели) на 50-100 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю. Если не удалось достигнуть удовлетворительного эффекта от терапии препаратом Аэприн в дозе 300 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю, то появление ответа на дальнейшую терапию в более высоких дозах маловероятно.

Поддерживающая фаза: После достижения удовлетворительного эффекта в фазе коррекции анемии, поддерживающая доза должна обеспечить гематокрит в пределах 30-35% в зависимости от изменения дозы зидовудина, наличия сопутствующих инфекционных или воспалительных заболеваний. При гематокрите более 40%, следует прекратить введение препарата Аэприн до снижения гематокрита до 36%. При возобновлении терапии доза эпоэтина альфа должна быть снижена на 25% с последующей коррекцией для поддержания требуемого гематокрита.

Содержание ферритина сыворотки (или концентрацию сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом Аэприн. При необходимости назначается дополнительный прием железа.

Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими вмешательствами

Рекомендуется использовать в/в путь введения препарата. Эпоэтин альфа следует вводить по окончании процедуры сбора крови. Перед назначением препарата Аэприн следует учесть все противопоказания к сбору аутологичной крови. Перед хирургическим вмешательством Аэприн следует назначать 2 раза/неделю в течение 3 недель. При каждом посещении врача у больного забирают порцию крови (если гематокрит >33% и/или гемоглобин >110 г/л) и сохраняют для аутологичной трансфузии. Рекомендуемая доза препарата Аэприн - 600 МЕ/кг массы тела в/в 2 раза в неделю.

Содержание ферритина сыворотки (или концентрацию сывороточного железа) необходимо определять у всех пациентов до начала и в процессе лечения препаратом Аэприн. При необходимости назначается дополнительный прием железа.

При наличии анемии ее причина должна быть установлена до начала терапии препаратом Аэприн. Необходимо в кратчайшие сроки обеспечить адекватное поступление железа в организм, назначив препарат железа в дозе 200 мг/сут перорально (из расчета на элементарное железо) и поддерживать поступление железа на данном значении в течение всего курса терапии.

Пациенты в пред- и послеоперационном периоде, не участвующие в программе сбора аутологичной крови

Рекомендуется использовать п/к способ введения препарата в дозе 600 МЕ/кг массы тела в неделю на протяжении 3 недель, предшествующих операции (21, 14 и 7 дни перед операцией), и в день операции. При необходимости, когда по медицинским показаниям необходимо сократить предоперационный период, Аэприн можно назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг массы тела в течение 10 дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после операции. Если гемоглобин в предоперационном периоде достигает 150 г/л и выше, применение эпоэтина альфа следует прекратить. До начала терапии эпоэтином альфа необходимо убедиться в отсутствии у пациентов дефицита железа.

Все пациенты должны получать адекватное количество железа (200 мг/сут внутрь в пересчете на элементарное железо) на протяжении всего курса лечения. По возможности следует обеспечить дополнительное поступление железа перорально до начала терапии препаратом Аэприн для обеспечения адекватного депо железа в организме больного.

Обычная суточная доза: 1 таблетка (5 мг) внутрь, вне зависимости от приема пищи. Финастерид можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинации с альфа-адреноблокатором доксазозином.

Пациенты пожилого возраста. Изменение дозы не требуется, несмотря на некоторое замедление выведения у пациентов старше 70 лет.

У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (при снижении КК до 9 мл/мин) коррекции доз не требуется, т.к. не выявлены изменения фармакокинетического профиля финастерида.

• парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо эритропоэтином;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии;
• беременность;
• период лактации;
• в рамках предепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями - тяжелые окклюзионные заболевания коронарных, сонных, мозговых и периферических артерий и их последствия (в т.ч. острый и недавно перенесенный инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения);
• повышенная чувствительность.

С осторожностью: злокачественные новообразования, эпилептический синдром (в т.ч. в анамнезе, эпилепсия), тромбоцитоз, тромбоз (в анамнезе), серповидно-клеточная анемия, железо-, В₁₂- или фолиеводефицитные состояния, порфирия, печеночная недостаточность, облитерирующие заболевания периферических сосудов и другие сосудистые осложнения, подагра.

• повышенная чувствительность к финастериду и/или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность и применение препарата у женщин детородного возраста;
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Пациенты с большим объемом остаточной мочи и/или существенно сниженным оттоком мочи должны регулярно наблюдаться врачом на предмет выявления обструктивной уропатии; с осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью и лицам пожилого возраста.

Гриппоподобные симптомы (в начале лечения): головокружение, сонливость, лихорадочное состояние, головная боль, миалгия, артралгия, слабость.

Аллергические реакции: кожная сыпь (слабо или умеренно выраженная), экзема, крапивница, зуд, ангионевротический отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: дозозависимое повышение АД, ухудшение течения артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с хронической почечной недостаточностью), гипертонический криз, резкое повышение АД с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и генерализованными тонико-клоническими судорогами, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз (в т.ч. артерий сетчатки), эмболия легочной артерии, аневризмы.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитоз, тромбозы шунта (у пациентов на гемодиализе со склонностью к артериальной гипотензии или с аневризмой, стенозом и т.д.), аплазия эритроцитарного ростка.

Местные реакции: гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения (чаще возникают при подкожном введении).

Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации ферритина в сыворотке, при уремии - гиперкалиемия, гиперфосфатемия.

Прочие: осложнения, связанные с нарушением дыхания или со снижением АД; иммунные реакции (индукция образования антител), обострение порфирии.

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований

В исследовании РLESS в течение 4 лет оценивалась безопасность терапии у 1524 пациентов, принимавших финастерид, в сравнении с 1516 пациентами, принимавшими плацебо.

У 74 пациентов (4.9%) в группе финастерида терапия была прекращена в связи с возникновением побочных эффектов, связанных с препаратом, в сравнении с 50 пациентами (3.3%) в группе плацебо. 57 пациентов (3.7%) в группе принимавших финастерид и 32 пациента (2.1%) в группе плацебо прекратили лечение из-за побочных эффектов, связанных с нарушением сексуальной функции, которые являлись наиболее часто выявляемыми побочными эффектами.

Единственными клиническими нежелательными реакциями, которые рассматривались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с препаратом, и частота возникновения которых при приеме финастерида составляла более 1% и превышала таковую при приеме плацебо в течение 4 лет исследования, были явления, связанные с нарушением сексуальной функции, болезненность грудных желез и кожная сыпь.

В первый год лечения нарушение сексуальной функции было выявлено у 8.1% пациентов в группе принимавших финастерид и 3.7% в группе плацебо; снижение либидо - у 6.4% и 3.4%; и нарушение эякуляции - 0.8% и 0.1% соответственно. При применении финастерида на 2-4 годах исследования частота возникновения вышеперечисленных побочных эффектов у пациентов, принимавших финастерид, достоверно не отличалась от таковой у пациентов, принимавших плацебо.

Суммарная частота побочных эффектов в течение 2-4 лет исследования составила: нарушение сексуальной функции (5.1% в группе финастерида и 5.1% в группе лацебо), снижение либидо (2.6% в обеих группах), нарушение эякуляции (0.2% и 0.1% соответственно). В течение 1 года уменьшение объема эякулята было выявлено у 3.7% и 0.8% в группе финастерида и плацебо соответственно; а в течение 2-4 лет исследования - 1.5% и 0.5% соответственно. В течение 1 года сообщалось также об увеличении грудных желез (0.5% и 0.1% соответственно), болезненности в области грудных желез (0.4% и 0.1% соответственно) и кожной сыпи (0.5% и 0.2% соответственно). На протяжении 2-4 лет суммарная частота данных явлений составила: увеличение грудных желез (1.8% и 1.1% соответственно), болезненность в области грудных желез (0.7% и 0.3% соответственно), кожная сыпь (0.5% и 0.1% соответственно).

В 7-летнем плацебо-контролируемом исследовании, в которое было включено 18882 здоровых мужчины, по результатам проведенной пункционной биопсии (у 9060 мужчин) рак предстательной железы был выявлен у 18.4% пациентов, получавших финастерид, и у 24.4% пациентов, получавших плацебо. У 280 мужчин (6.4%) в группе пациентов, принимавших финастерид, и 237 мужчин (5.1%) в группе плацебо был выявлен рак предстательной железы, который оценивался по результатам пункционной биопсии в 7-10 баллах по шкале Глисона. Дополнительный анализ позволил предположить, что увеличение частоты рака высокой степени злокачественности, наблюдаемое в группе пациентов, принимавших финастерид, может объясняться диагностическими погрешностями, связанными с влиянием препарата на объем предстательной железы. Приблизительно в 98% всех диагностированных случаев рака опухоль была классифицирована в момент постановки диагноза как интракапсулярная стадия Т1 или Т2. Клиническая значимость результатов, касающихся рака предстательной железы 7-10 баллов по шкале Глисона, в данном исследовании неизвестна.

В исследовании МТОРS профиль безопасности и переносимости терапии при комбинированном лечении финастеридом в дозе 5 мг/сут и доксазозином 4 мг или 8 мг в сут был сравним с безопасностью и переносимостью каждого из указанных средств в отдельности.

Во время 4-6-летнего плацебо-контролируемого исследования МТОРS с использованием активного препарата в качестве контроля, проводимого с участием 3047 мужчин, было зафиксировано 4 случая рака грудной железы у мужчин, принимавших финастерид, и ни одного случая у мужчин, не принимавших финастерид. Во время 4-летнего плацебо-контролируемого исследования РLESS, проводимого c участием 3040 мужчин, было зафиксировано 2 случая рака грудной железы у мужчин, получавших плацебо, и ни одного случая у мужчин, принимавших финастерид. В ходе 7-летнего плацебо-контролируемого исследования РСРТ (Рrostate Cancer Prevention Trial "Исследование по предупреждению рака предстательной железы"), проводимого с участием 18882 мужчин, был зафиксирован 1 случай рака грудной железы у мужчины, принимавшего финастерид, и 1 случай рака грудной железы у мужчины, получавшего плацебо. Были получены пострегистрационные сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин, принимавших финастерид. Связь между долгосрочным приемом финастерида и возникновением неоплазии грудной железы у мужчин в настоящее время не установлена.

Пострегистрационный опыт применения

Поскольку сообщения о данных реакциях поступали на принципах добровольности, по популяции неизвестного размера, не всегда существует возможность достоверной оценки их частоты или установления причинно-следственной связи с воздействием препарата.

При пострегистрационном применении выявлены следующие нежелательные реакции:

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, такие как кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, включая отек губ, языка, гортани и лица.

Нарушения психики: депрессия, снижение либидо, которое может продолжаться после прекращения лечения.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция и нарушения эякуляции), которая может продолжаться после прекращения лечения; болезненность яичек, мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости. После отмены финастерида качество семенной жидкости нормализовывалось или улучшалось.

Со стороны лабораторных показателей: при оценке концентрации ПСА следует принимать во внимание снижение его концентрации у пациентов, принимающих финастерид. Других различий в уровнях стандартных лабораторных показателей между группами пациентов, получавших финастерид и плацебо, не наблюдалось.

Средство, стимулирующее эритропоэз, активирует митоз, стимулирует образование эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Очищенный гликопротеин, синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи. Приводит к повышению гематокрита и гемоглобина, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект при анемиях, обусловленных хроническими заболеваниями почек. Повышение показателя гематокрита проявляется через 4 недели после начала лечения.

В экспериментальных исследованиях на крысах и кроликах не обнаружено тератогенное действие при в/в введении в дозах до 500 ЕД/кг массы тела/сут; в более высоких дозах отмечено слабое, статистически незначимое снижение фертильности. При исследовании хронической токсичности (на крысах и собаках) эпоэтина альфа выявлено развитие субклинического фиброза тканей костного мозга. В ходе исследования у собак, которым п/к или в/в вводили препарат в дозе 80, 240 или 520 ЕД/кг/сут, развилась анемия без или с признаками гипоплазии костного мозга. В связи с тем, что эпоэтин альфа является гликопротеином человека, признано, что эти изменения могли быть вызваны действием антител к эпоэтину альфа. Аналогичные явления отмечались в отдельных случаях при применении препарата в ветеринарной практике и объяснялись появлением антител к эпоэтину альфа. Исследований канцерогенности не проводилось. Эпоэтин альфа не вызывает мутаций генов у бактерий (тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих, микронуклии у мышей, а также мутаций генов в локусе HGPRT.

Финастерид является синтетическим 4-азастероидным соединением, конкурентным и специфическим ингибитором изоэнзима II типа стероидной 5-α-редуктазы, преобразующей тестостерон в активный андроген 5-α-дигидротестостерон (ДГТ). При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в предстательной железе. Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости потока мочи и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы.

Финастерид не обладает сродством к андрогенным рецепторам. Он не оказывает значимого влияния на липидный профиль (т.е. общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды) и минеральную плотность костной ткани. Финастерид не оказывает влияния на содержание в крови кортизола, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона и тироксина в сравнении с плацебо.

Однократный прием финастерида в дозе 5 мг приводит к быстрому снижению концентрации ДГТ в сыворотке крови с достижением максимального эффекта через 8 ч. Несмотря на то, что концентрация финастерида в плазме крови подвергается колебаниям на протяжении 24 ч, концентрация ДГТ остается постоянной. Это означает, что концентрация финастерида в плазме крови напрямую не связана с концентрацией ДГТ в плазме крови.

У пациентов с ДГПЖ, которые получали финастерид в дозе 5 мг в сутки в течение 4 лет, наблюдалось снижение концентрации ДГТ в крови примерно на 70%, которое ассоциировалось с уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20%. Кроме этого, приблизительно на 50% снижалась концентрация простат-специфического антигена (ПСА) по сравнению с его исходной концентрацией, что предполагает уменьшение роста эпителиальных клеток предстательной железы. Снижение концентрации ДГТ и уменьшение выраженности гиперплазии предстательной железы, сопровождающееся снижением концентрации ПСА. сохранялось до 4 лет. Содержание тестостерона в крови увеличивалось приблизительно на 10-20%, оставаясь в пределах физиологических значений.

При применении финастерида в течение 7-10 дней у пациентов перед простатэктомией произошло снижение концентрации ДГТ в ткани предстательной железы приблизительно на 80% и увеличение концентрации тестостерона в ткани предстательной железы в 10 раз по сравнению с концентрацией до начала лечения. Установлено, что длительное (более 4 лет) применение финастерида у пациентов с ДГПЖ и умеренно выраженных или значительно выраженных симптомах заболевания на 51% снижало вероятность хирургических вмешательств (трансуретральная резекция предстательной железы или простатэктомия) и острой задержки мочеиспускания, требующей катетеризации, и сопровождалось выраженным и стойким уменьшением объема предстательной железы, а также стойким увеличением максимальной скорости тока мочи и улучшением симптоматики.

У пациентов, принимавших финастерид в течение 3 месяцев и достигших уменьшения объема предстательной железы приблизительно на 20%, при прекращении лечения объем предстательной железы возвращался к прежним размерам через 3 месяца.

Таким образом, финастерид способствует уменьшению размеров увеличенной предстательной железы, повышает скорость потока мочи и уменьшает симптомы, связанные с ДГПЖ.

Биодоступность при п/кведении - 25%, C_max в плазме наблюдается через 12-18 ч. После п/к введения C_max значительно ниже, чем после в/в. T_1/2 составляет - 16-24 ч при п/к введении и 5-6 ч при в/в. Не кумулирует.

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь. Абсорбция финастерида из ЖКТ завершается через 6-8 ч после приема внутрь.

Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от в/в референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида в небольших количествах. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших финастерид в течение 7-10 дней, он обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме в дозе 5 мг/сут финастерид обнаруживается также в семенной жидкости. Содержание финастерида в семенной жидкости было в 50-100 раз меньше дозы финастерида (5 мг), которая не влияла на концентрацию циркулирующего ДГТ у взрослых мужчин.

Метаболизм

Выявлены 2 метаболита, обладающих слабой угнетающей активностью в отношении 5-альфа-редуктазы.

Выведение

T_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч. У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками); 57% - через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом T_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний T_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, и, следовательно, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалось у пациентов с нарушением функции почек.

При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме экскретируется почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Показатели фармакокинетики финастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не исследованы.

Поскольку опыт применения эпоэтина альфа при беременности и в период лактации у человека недостаточен, применение препарата при беременности и период лактации противопоказан.

Применение финастерида противопоказано при беременности и у женщин детородного возраста.

В связи со способностью ингибиторов 5-альфа-редуктазы II типа, в т.ч. финастерида, подавлять превращение тестостерона в дигидротестостерон, при применении у беременных могут возникать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Финастерид не показан для применения у женщин. Данных об экскреции финастерида с грудным молоком нет.

Дети, находящиеся на гемодиализе, вне зависимости от возраста

Фаза коррекции анемии:

Аэприн вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела 3 раза/неделю в/в.

При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем 1 раз/4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела три раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.

Поддерживающая фаза:

Обычно детям с массой тела до 30 кг требуется большая поддерживающая доза, чем взрослым и детям с массой тела более 30 кг. В ходе клинических исследований после 6-месячной терапии препаратом Аэприн были установлены следующие поддерживающие дозы эпоэтина альфа:

Имеющиеся данные позволяют предположить, что пациентам с тяжелой анемией (гемоглобин менее 68 г/л) требуется большая поддерживающая доза, чем пациентам с менее тяжелой анемией.

Во время лечения необходимо еженедельно контролировать АД и проводить общий анализ крови (включая тромбоциты, гематокрит, ферритин). В пред- и послеоперационном периоде гемоглобин следует контролировать чаще, если исходный составлял менее 140 г/л. Необходимо помнить, что эпоэтин альфа при лечении анемии не заменяет гемотрансфузию, но снижает необходимость ее повторного применения. У больных с контролируемой артериальной гипертензией или тромботическими осложнениями в анамнезе может потребоваться повышение дозы гипотензивных лекарственных средств и антикоагулянтов соответственно.

При назначении пациентам с печеночной недостаточностью возможно замедление метаболизма эпоэтина альфа и выраженное усиление эритропоэза. Безопасность применения препарата у этой категории пациентов не установлена.

Хотя препарат стимулирует эритропоэз, нельзя полностью исключить возможность воздействия эпоэтина альфа на рост некоторых типов опухолей, в т.ч. костного мозга. Следует учитывать возможность того, что предоперационное повышение гемоглобина может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений. Перед проведением планового хирургического вмешательства пациенты должны получать адекватную профилактическую антиагрегантную терапию. В пред- и послеоперационном периоде не рекомендуют назначать пациентам с исходным гемоглобином более 150 г/л. У взрослых пациентов с хронической почечной недостаточностью и клинически выраженной ИБС или хронической сердечной недостаточностью содержание гемоглобина не должно превышать 100-120 г/л. Перед началом лечения следует исключить возможные причины неадекватной реакции на препарат (дефицит железа, фолиевой кислоты, цианокобаламина, тяжелое отравление алюминием, сопутствующие инфекции, воспалительные процессы и травмы, скрытые кровотечения, гемолиз, фиброз костного мозга различной этиологии) и при необходимости скорректировать лечение. До начала лечения следует оценить запасы железа в организме. У большинства больных с хронической почечной недостаточностью, у онкологических и ВИЧ-инфицированных пациентов концентрация ферритина в плазме уменьшается одновременно с увеличением гематокрита. Концентрацию ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если она составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа для приема внутрь из расчета 200-300 мг/сут (100-200 мг/сут для детей). Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, должны также получать адекватное количество железа внутрь в дозе 200 мг/сут.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью коррекция анемии может вызвать улучшение аппетита и увеличение всасывания калия и белков. Может потребоваться периодическая коррекция параметров диализа для поддержания концентрации мочевины, креатинина и калия в пределах нормы. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо контролировать электролиты в сыворотке крови. По имеющимся данным, применение эпоэтина альфа у преддиализных пациентов не ускоряет прогрессирование хронической почечной недостаточностью. Из-за повышения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина во время гемодиализа. При неадекватной гепаринизации возможны закупорка диализной системы, тромбоз шунтов, особенно у больных с тенденцией к снижению АД или с осложнениями артериовенозной фистулы (стеноз, аневризма). У таких больных рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например, прием ацетилсалициловой кислоты).

При применении у женщин репродуктивного возраста с анемией на фоне хронической почечной недостаточностью возможно возобновление менструаций. Пациентку следует предупредить о возможности наступления беременности и необходимости применения надежных методов контрацепции до начала терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения, до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с хронической почечной недостаточностью, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (увеличение риска повышения АД в начале терапии).

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы

До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА проводился мониторинг содержания ПСА и результатов исследований биопсии предстательной железы. Было установлено, что применение финастерида, по-видимому, не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе терапии финастеридом рекомендуется проводить ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Определение сывороточного ПСА также используется для выявления рака предстательной железы. В целом, исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии. При определении концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл дальнейшее обследование пациента необходимо. Концентрация ПСА у мужчин с раком предстательной железы и без данного заболевания может совпадать в значительной степени, поэтому у мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения финастеридом. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид вызывает уменьшение концентрации сывороточного ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ, даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо принимать во внимание при оценке содержания ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, так как снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение возможно предвидеть при любом диапазоне значений концентрации ПСА, хотя оно может отличаться у конкретных пациентов. У принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения препаратом. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы.

Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема финастерида.

Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение свободного ПСА к общему). Данный показатель остается постоянным даже под влиянием приема препарата Простерид . Если для диагностики рака предстательной железы используется процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Влияние на лабораторные показатели

Концентрация ПСА. Концентрация ПСА в плазме крови коррелирует с возрастом пациента и объемом предстательной железы, а объем предстательной железы, в свою очередь, зависит от возраста пациента. При определении концентрации ПСА следует учитывать, что данный показатель снижается у пациентов, принимающих финастерид. У большинства пациентов быстрое снижение содержания ПСА наблюдается в первые месяцы терапии, после чего происходит его стабилизация на новом уровне, который обычно составляет приблизительно половину значения, измеренного до начала терапии. В связи с этим, у пациентов, принимающих финастерид в течение 6 и более месяцев, следует удваивать значение концентрации ПСА для сопоставления ее с нормальными показателями у мужчин, не принимающих финастерид.

Контакт с финастеридом связан с риском тератогенного эффекта для плода мужского пола

Беременные женщины, а также женщины детородного возраста должны избегать контакта с измельченными или утратившими целостность таблетками препарата Простерид из-за возможности абсорбции финастерида, в связи с высоким риском тератогенного эффекта для плода мужского пола. Таблетки препарата Простерид покрыты пленочной оболочкой, что предотвращает контакт с активным действующим веществом при условии, что таблетки не измельчены и не утратили целостность.

Рак грудной железы у мужчин

В связи с тем, что были получены пострегистрационные сообщения о случаях рака грудной железы у мужчин, принимавших финастерид, лечащий врач должен немедленно сообщить о любых изменениях в грудной железе пациента, таких как припухлость, увеличение грудных желез, неприятные ощущения в них, выделения из соска.

Изменения настроения и депрессия

Указано, что изменения настроения, включая депрессию и суицидальные намерения, наблюдались у пациентов, принимающих финастерид в дозе 5 мг.

Необходимо мониторировать появление психопатологической симптоматики, при ее появлении следует направить пациента на консультацию к специалисту.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют.

При одновременном применении эпоэтина альфа с циклоспорином повышается связывание последнего с эритроцитами (может потребоваться коррекция дозы циклоспорина), требуется дополнительный контроль концентрации циклоспорина в крови с возможной последующей коррекцией его дозы.

На основании имеющегося к настоящему времени опыта клинического применения эпоэтина альфа не выявлено фактов его фармакологической несовместимости с другими лекарственными препаратами.

Тем не менее, во избежание возможной несовместимости или снижения активности эпоэтина альфа его нельзя смешивать с растворами других лекарственных препаратов.

Клинически значимого взаимодействия финастерида с другими лекарственными средствами не выявлено.

Финастерид, по-видимому, не оказывает значимого влияния на систему цитохрома Р450 и метаболизм лекарственных средств, связанных с данной системой. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия при комбинированном применении финастерида с пропранололом, дигоксином, глибенкламидом, варфарином, теофиллином и феназоном.

Несмотря на отсутствие специальных исследований лекарственного взаимодействия, в клинических исследованиях финастерид применялся совместно с ингибиторами АПФ, парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, нитратами в различных лекарственных формах, диуретиками, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, гиполипидемическими средствами - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, НПВП, производными хинолона и бензодиазепинов без какого-либо клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Симптомы: возможно усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При высоком гемоглобине и гематокрите показано кровопускание.

Максимальная однократная доза финастерида 400 мг, а также ежедневный прием 80 мг на протяжении 3 месяцев не вызывали развития побочных реакций. При передозировке нет необходимости в проведении специфического лечения.