Цефоперазон и Сульбактам спенсер и Энаблекс

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящей системы;
• перитонит, холецистит, холангит;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, включая эндометрит, гонорея.

Профилактика послеоперационных осложнений.

В/в и в/м.

Применение у взрослых

У взрослых цефоперазон/сульбактам рекомендуется использовать в следующих суточных дозах:

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч. При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона/сульбактама может быть увеличена до 8 г при соотношении основных компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона).

Больным, получающим цефоперазон/сульбактам в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Применение при нарушении функции почек

У больных с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 2 г), а у больных с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. T_1/2 цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. Следовательно, введение препарата следует планировать после диализа.

Применение при нарушении функции печени

Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, то максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Применение у детей

У детей сульбактам/цефоперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч. При серьезных или рефрактерных инфекциях эти дозировки Moгут быть увеличены до 160 мг/кг/сут для соотношения основных компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Способ приготовления растворов для парентерального применения

В/м введение

Приготовления раствора с использованием лидокаина. Для приготовления раствора для в/м введения можно использовать 2% раствор лидокаина гидрохлорида, однако его нельзя применять для первоначального растворения, учитывая их несовместимость. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора - первоначально порошок растворяют в стерильной воде для инъекций, а затем разводят 2% раствором лидокаина гидрохлорида. Суммарный объем растворителя составляет 67 мл. Конечный раствор будет содержать цефоперазон/сульбактам в соотношении 125 мг/125 мг в 1 мл 0.5% раствора лидокаина.

В/в введение

Для приготовления раствора для в/в инфузии разводят 2 г (1г+1г) цефоперазона и сульбактама в начальном объеме 6.7 мл одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор декстрозы в воде, 5% раствор декстрозы в 0.225% растворе хлорида натрия, 5% раствор декстрозы в физиологическом растворе, 0.9% раствор натрия хлорида или стерильная вода для инъекций, а затем разводят до 20 мл тем же растворителем.

Приготовление раствора с использованием лактата Рингера

Так как лактат Рингера не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют воду для инъекций, а затем погученный раствор разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера). Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

Для в/в инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в 6.7 мл одном из растворителей, описанных выше, и вводить в течение минимум 3 мин.

Начальная доза - 7.5 мг/сут. При недостаточной эффективности дозу можно увеличить до 15 мг/сут уже спустя 2 недели после начала терапии, с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) максимальная суточная доза - 7.5 мг. Не рекомендуется назначать дарифенацин пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

• повышенная чувствительность к сульбактаму, цефоперазону или другим цефалоспоринам, пенициллину и бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек и печени, детский возраст до 3 месяцев.

Задержка мочи, замедление моторики желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к дарифенацину.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: повышенная чувствительность, проявляющаяся в виде макулопапулезной сыпи и крапивницы, а также зуд, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок.

Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов. При длительном лечении может развиться обратимая нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита. Наблюдается преходящая эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, гипопротромбинемия.

Лабораторные показатели: преходящее повышение печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, гиперкреатининемия, гематурия. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась положительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Местные реакции: после в/м инъекции наблюдается преходящая боль и жжение в месте инъекции. При в/в введении с помощью катетера может развиться флебит в месте введения.

Другие: головная боль, лихорадка, боли при инъекции, озноб, васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, метеоризм, язвенный стоматит, боли в животе.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, нарушение мыслительного процесса.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, инфекции мочевыводящего тракта, боль в мочевом пузыре.

Со стороны дыхательной системы: ринит, усиление кашля, диспноэ.

Дерматологические реакции: сухость кожи, сыпь, зуд, повышенное потоотделение.

Со стороны органов чувств: сухость глаз, нарушение зрения, нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны обмена веществ: повышение АЛТ и АСТ, периферические отеки, общие отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинит.

Прочие: астения, случайная травма, отек лица.

Антибактериальным компонентом цефоперазона/сульбактама является цефоперазон - цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных β-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому цефоперазон/сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides species, Staphylococcus species, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон/сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides species и Fusobacterium spp.).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella spp.).

Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.)

Следующие уровни чувствительности были установлены для цефоперазона/сульбактама. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных - более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов более 21 мм; с промежуточной чувствительностью - от 16 до 20 мм, а для резистентных - более 15 мм.

Селективный антагонист м₃-холинорецепторов. Селективность дарифенацина в отношении м₃-холинорецепторов в 9-59 раз выше, чем в отношении м₁-, м₂- м₄- и м₅-холинорецепторов у человека. М₃-холинорецепторы - главный подтип, который контролирует мышечные сокращения мочевого пузыря.

Цистометрические исследования, проведенные у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, показали, что после лечения дарифенацином наблюдались увеличение емкости мочевого пузыря, повышение объемного порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшение частоты неравномерных сокращений детрузора.

Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями уменьшения частоты эпизодов недержания, уменьшением частоты болезненных позывов к мочеиспусканию, уменьшением частоты настойчивых позывов к мочеиспусканию и повышением функциональной емкости мочевого пузыря.

В соответствии с селективным профилем, дарифенацин не вызывал выраженных побочных эффектов со стороны ЦНС (частота случаев соответствовала плацебо) и со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия наблюдалась менее чем в 1% случаев при всех дозах). Как и для других препаратов этого класса, наблюдалось дозозависимое пролонгирование прохождения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

C_max сульбактама и цефоперазона после в/в введения 2 г цефоперазона/сульбактама (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130.2 и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (V_d= 18.0-27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (V_d - 10.2-11.3 л).

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер.

Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении цефоперазона/сульбактама нет. При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов сульбактама/цефоперазона не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдалось.

Приблизительно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, введенных в виде комбинации -цефоперазон/сульбактам, выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается только 2-4 раза.

При нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получавших цефоперазон/сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9 и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса и V_d сульбактама.

Применение у пожилых людей

Фармакокинетика цефоперазона/сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности T_1/2, снижение клиренса к повышение V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Применение у детей

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона/сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Средний T_1/2 сульбактама у детей составлял от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона - от 1.44 до 1.88 ч.

После приема внутрь дарифенацин быстро и полностью (>98%) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при “первом прохождении”через печень. Дарифенацин является липофильным веществом и его связывание с белками плазмы (преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином) составляет 98%. V_ss составляет 163 л.

Дарифенацин в незначительной степени проникает через ГЭБ.

После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Метаболизм дарифенацина осуществляется путем моногидроксилирования в дигидробензофурановом кольце; раскрытия дигидробензофуранового кольца; N-деалкилирования азотистого пирролидина.

Начальные продукты гидроксилирования и N-деалкилирования – главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии полного клинического эффекта дарифенацина.

Интенсивность метаболизма дарифенацина зависит от степени активность изофермента CYP2D6. Пациенты с низкой активностью данного изофермента являются ”медленными метаболизаторами” и у них метаболизм дарифенацина происходит в основном при участии изофермента CYP3A4. Людей с полноценной активностью CYP2D6 относятся к “быстрым метаболизаторам”.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что средняя биодоступность в равновесном состоянии у ”медленных метаболизаторов” на 66% выше, чем у ”быстрых метаболизаторов”.

Дарифенацин выводится с мочой и с калом преимущественно в виде метаболитов, неизмененный дарифенацин составляет 3%.

Клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для "быстрых метаболизаторов" и 32 л/ч для "медленных метаболизаторов".

Популяционный фармакокинетический анализ данных полученных у пациентов показал, что биодоступность дарифенацина у мужчин на 23% ниже, чем у женщин; имеется тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста (на 19% за каждые 10 лет).

При беременности препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Исследования дарифенацина у беременных женщин не проводилось. Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека, поэтому при необходимости применения в период лактации требуется осторожность.

В экспериментальных исследованиях показано, что дарифенацин и/или его метаболиты проникают через плацентарный барьер у крыс и кроликов. Не имеется данных о тератогенности у крыс и кроликов после перорального введения дарифенацина в период органогенеза и фетогенеза в дозах 50 и 30 мг/кг/сут соответственно (что в 59 и 28 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека). В дозах, токсичных для материнского организма, дарифенацин вызывает нарушение оссификации сакрального и каудального отдела позвоночника у крыс и повышает постимплантационную потерю/уменьшение жизнеспособности плода у кроликов.

Дарифенацин выделается с грудным молоком у лактирующих крыс.

С осторожностью: детский возраст до 3 месяцев.

У детей сульбактам/цефоперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч. При серьезных или рефрактерных инфекциях эти дозировки Moгут быть увеличены до 160 мг/кг/сут для соотношения основных компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Риск реакций повышенной чувствительности, в т.ч. приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции повышенной чувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение адреналина. Назначают кислород, в/в вводят ГКС и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г. При использовании раствора Бенедикта или Феллинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

При одновременном использовании аминогликозидов необходимо конгролировать функцию почек.

При лечении цефоперазоном в редких случаях развивался дефицит витамина К. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на в/в искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих анти коагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

С осторожностью следует применять дарифенацин у пациентов с клинически значимым нарушением оттока из мочевого пузыря, при риске задержки мочи, тяжелом запоре или обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких как пилорический стеноз.

С осторожностью следует применять дарифенацин у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

Растворы цефоперазон/сульбактам и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением в течение дня должны быть как можно большими.

При употреблении этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения возможно развитие дисульфирамоподобных эффектов, характеризующихся "приливами", потливостью, головной болью и тахикардией. У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.

При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазодоном) не следует превышать суточную дозу дарифенацина 7.5 мг

С осторожностью следует применять дарифенацин одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и которые имеют узкий терапевтический диапазон, такими как флекаинид, тиоридазин, или трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин.

Дарифенацин (30 мг 1 раз/сут) при одновременном применении с дигоксином в равновесном состоянии приводит к небольшому повышению биодоступности дигоксина.

Симптомы: информация об острой токсичности цефоперазона натрия и сульбактама натрия у человека ограничена. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у больных с нарушенной функцией почек.