Цефоперус и Экстимия

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• абдоминальные инфекции (перитонит, холецистит, холангит);
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, гонорея и другие инфекции половых путей).

Профилактика инфекционных осложнений после абдоминальных, гинекологических, кардиоваскулярных и ортопедических операций.

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

Препарат вводят в/м и в/в (струйно или капельно).

Взрослым препарат назначают в суточной дозе 2-4 г, 2 раза/сут. При тяжелом течении инфекций доза может быть увеличена до 12 г/сут: по 2-4 г каждые 8 ч или по 3-6 г каждые 12 ч. Лечение может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите - в/м в дозе 500 мг однократно.

Для профилактики послеоперационных осложнений - в/в, по 1 г или 2 г за 30-60 мин до начала операции, с повтором каждые 12 ч (в большинстве случаев в течение не более 24 ч). При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в колоректальной области), или если возникшее инфицирование может нанести особенно большой вред (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение препарата может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции.

Пациентам с почечно-печеночной недостаточностью назначают не более 2 г/сут. Пациентам со скоростью клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин, или содержанием сывороточного креатинина более 3.5 мг/мл - не более 4 г/сут.

При изолированной печеночной недостаточности не требуется снижения дозы, если пациент не получает максимальной дозы, т.к. компенсаторно возрастает почечная экскреция препарата до 90 % и более.

У детей суточные дозы составляют 50-200 мг/кг массы тела в 2 приема (каждые 12 ч) или больше, если необходимо. Новорожденным (менее 8 дней) препарат назначают каждые 12 ч.

Препарат в дозах до 300 мг/кг/сут применяется без осложнений у детей раннего возраста и детей с тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

Правила приготовления и введения препарата

Для приготовления растворов для в/м введения могут использоваться следующие растворители: стерильная вода для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида, 0.5% раствор лидокаина гидрохлорида, которые добавляют к 1 г цефоперазона в объеме 3 мл. При в/м введении препарат вводится глубоко в ягодичную мышцу. Свежеприготовленные растворы цефоперазона хранят не более 24 ч при температуре от 5° до 25°С.

При струйной в/в инъекции максимальная разовая доза цефоперазона для взрослых составляет 2 г, для детей 50 мг/кг массы тела, при этом продолжительность введения должна быть не менее 3-5 мин. Раствор для в/в введения готовят ex tempore. В качестве растворителей могут использоваться 5% раствор декстрозы (глюкозы), 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера лактата, стерильная вода для инъекций.

Для капельного в/в введения 1 г цефоперазона растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций, полученный раствор добавляют к инфузионному раствору до концентрации 20-100 мг/мл. Продолжительность введения в зависимости от объема раствора может составлять от 10 до 30 мин и более.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной и/или печеночной недостаточности, колите (в т.ч. в анамнезе), беременности, в период лактации.

Повышенная чувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму, пегилированным белкам, белкам, полученным с использованием Е. coli; нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах; острый лейкоз; для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны свертывающей системы: кровотечения (дефицит витамина К), гипопротромбинемия, увеличение протромбинового времени.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия, многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), положительная реакция Кумбса.

Местные реакции: при в/в введении - флебит; при в/м введении - болезненность в месте введения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - острая респираторная вирусная инфекция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, лейкопения, нейтропения и лимфопения; часто - фебрильная нейтропения. У здоровых добровольцев зафиксирован случай увеличения селезенки.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии, сенсорная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, артериальная гипотензия и гипертензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, повышение общего билирубина, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; часто - стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, геморрой, отрыжка, зуд десен, потеря аппетита, повышение активности ГГТ, боль в правом подреберье, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи лица, гиперемия кожи лица, зуд кожи, изменение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, оссалгия; часто - миалгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гиперкреатининемия; часто - повышение уровня мочевины, протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боли в области молочной железы, маточное кровотечение.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, слабость, утомляемость; часто - местные реакции (гиперемия кожи в месте введения), отеки, астения, гриппоподобный синдром, лимфостаз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипергликемия, гиперальбуминемия, гиперкалиемия, гиперхлоремия; часто - гипернатриемия, гиперурикемия.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), Enterococcus faecalis, другие штаммы бета-гемолитических Streptococcus spp.; грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), некоторые штаммы Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов: грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.), грамположительные споро- и неспорообразующие анаэробы (Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательные (включая Fusobacterium spp., Bacteroides spp. /в т.ч. Bacteroides fragilis/, Prevotella spp.).

Ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГКСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Всасывание

Т_max после в/м введения - 1-2 ч, после в/в - в конце инфузии, C_max после в/м введения препарата в дозе 1 г составляет 65-75 мкг/мл, в дозе 2 г - 97 мкг/мл; после однократного в/в введения в дозах 1 г, 2 г, 3 г и 4 г C_max составляет 153 мкг/мл, 252 мкг/мл, 340 мкг/мл, 506 мкг/мл соответственно. C_max в моче после в/м и в/в введения в дозе 2 г - 1000 мкг/мл и более 2200 мкг/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 82-93%. Достигает терапевтических концентраций в перитонеальной, асцитической жидкости и спиномозговой жидкости (при менингите), моче, желчи, стенке желчного пузыря, легких, мокроте, небных миндалинах и слизистой оболочке синусов, предсердиях, почках, мочеточниках, предстательной железе, яичках, матке, фаллопиевых трубах, костях, крови пуповины и амниотической жидкости. V_d - 0.14-2 л/кг.

Выведение

Т_1/2 - 1.6-2.4 ч, независимо от способа введения, 2.8-4.2 ч - при гемодиализе, 2.2 ч - у новорожденных и детей от 2 мес до 11 лет. Выводится с желчью - 70-80%, почками - 20-30% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушенной функцией печени и обструкцией желчевыводящих путей Т_1/2 составляет 3-7 ч, выведение с мочой - 90% и более. Даже при тяжелых поражениях печени в желчи достигаются терапевтические концентрации, а Т_1/2 удлиняется только в 2-4 раза.

У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью цефоперазон может кумулировать.

У здоровых добровольцев после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в различных дозах (3-9 мг) C_max в крови достигалась в среднем через 36-48 ч. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг С_max достигалась в крови в среднем через 61 ч, а Т_1/2 составил 78 ч. Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг медиана клиренса составила 368.8 мл/(ч×кг).

С осторожностью следует назначать препарат при беременности.

При назначении в периоде лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

У детей суточные дозы составляют 50-200 мг/кг массы тела в 2 приема (каждые 12 ч) или больше, если необходимо. Новорожденным (менее 8 дней) препарат назначают каждые 12 ч.

Препарат в дозах до 300 мг/кг/сут применяется без осложнений у детей раннего возраста и детей с тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

Цефоперус может применяться при комбинированной терапии в сочетании с другими антибиотиками.

Больным с повышенной чувствительностью к пенициллину препарат необходимо назначать с большой осторожностью.

В случаях обтурации желчных протоков, тяжелого заболевания печени или сопутствующего нарушения функции почек, может появиться необходимость в изменении режима дозирования.

Длительное применение может привести к развитию устойчивости возбудителя.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

Во время лечения следует воздерживаться от приема этанола, т.к. возможно развитие дисульфирамоподобных реакций (гиперемия кожи лица, спазм в животе и в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

У пациентов, придерживающихся неполноценной диеты или имеющих нарушение всасывания пищи (например, при муковисцидозе), а также пациентов, находящихся в течение продолжительного времени на парентеральном питании, может возникнуть дефицит витамина К. Таким больным должен осуществляться контроль протромбинового времени, при необходимости им показано назначение экзогенного витамина К.

С осторожностью следует назначать эмпэгфилграстим при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный), в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Не следует применять эмпэгфилграстим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить запланированное введение эмпэгфилграстима при повышении общего количества лейкоцитов выше 50×10⁹/л.

ГКСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае эмпэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения препаратов пегилированного филграстима, некоторые - с фатальным исходом, поэтому следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью УЗИ. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у пациентов с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией препаратами пегилированного филграстима у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапию эмпэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией следует проводить с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Наблюдались единичные случаи лейкоцитоза 100×10⁹/л или более у пациентов, получающих эмпэгфилграстим. Это явление носило временный характер и обычно наблюдалось через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

При одновременном применении с этанолом возможно развитие дисульфирамоподобных реакций.

Непрямые антикоагулянты, гепарин, тромболитики при одновременном применении с Цефоперусом увеличивают риск возникновения гипопротромбинемии, кровотечения.

Аминогликозиды и "петлевые" диуретики при одновременном применении с Цефоперусом повышают нефротоксичность, особенно у лиц с почечной недостаточностью.

Препараты, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата Цефоперус в крови и замедляют его выведение.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (при необходимости проведения комбинированной терапии цефоперазоном и аминогликозидом назначают в виде последовательного дробного в/в введения препаратов, с использованием 2 отдельных в/в катетеров).

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Следует учитывать возможность фармакодинамического взаимодействия с литием при применении эмпэгфилграстима.

Симптомы: возможно развитие эпилептического припадка.

Лечение: седативная терапия с применением диазепама.