Цефоперус и Энзапрост-Ф

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• абдоминальные инфекции (перитонит, холецистит, холангит);
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, гонорея и другие инфекции половых путей).

Профилактика инфекционных осложнений после абдоминальных, гинекологических, кардиоваскулярных и ортопедических операций.

Прерывание беременности во втором триместре в случаях:

• начавшегося самопроизвольного выкидыша (аборта в ходу);
• внутриутробной гибели плода;
• тяжелых пороков развития плода и несовместимых с жизнью наследственных заболеваний у плода, диагностированных при помощи ультразвукового исследования (УЗИ) или других современных методов пренатальной диагностики;
• невозможности проведения медицинского аборта в первом триместре беременности из-за осложнений и ухудшения состояния здоровья женщины.

Энзапрост-Ф может применяться только в акушерско-гинекологических стационарах при наличии отделения интенсивной терапии!

Препарат вводят в/м и в/в (струйно или капельно).

Взрослым препарат назначают в суточной дозе 2-4 г, 2 раза/сут. При тяжелом течении инфекций доза может быть увеличена до 12 г/сут: по 2-4 г каждые 8 ч или по 3-6 г каждые 12 ч. Лечение может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите - в/м в дозе 500 мг однократно.

Для профилактики послеоперационных осложнений - в/в, по 1 г или 2 г за 30-60 мин до начала операции, с повтором каждые 12 ч (в большинстве случаев в течение не более 24 ч). При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в колоректальной области), или если возникшее инфицирование может нанести особенно большой вред (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение препарата может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции.

Пациентам с почечно-печеночной недостаточностью назначают не более 2 г/сут. Пациентам со скоростью клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин, или содержанием сывороточного креатинина более 3.5 мг/мл - не более 4 г/сут.

При изолированной печеночной недостаточности не требуется снижения дозы, если пациент не получает максимальной дозы, т.к. компенсаторно возрастает почечная экскреция препарата до 90 % и более.

У детей суточные дозы составляют 50-200 мг/кг массы тела в 2 приема (каждые 12 ч) или больше, если необходимо. Новорожденным (менее 8 дней) препарат назначают каждые 12 ч.

Препарат в дозах до 300 мг/кг/сут применяется без осложнений у детей раннего возраста и детей с тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

Правила приготовления и введения препарата

Для приготовления растворов для в/м введения могут использоваться следующие растворители: стерильная вода для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида, 0.5% раствор лидокаина гидрохлорида, которые добавляют к 1 г цефоперазона в объеме 3 мл. При в/м введении препарат вводится глубоко в ягодичную мышцу. Свежеприготовленные растворы цефоперазона хранят не более 24 ч при температуре от 5° до 25°С.

При струйной в/в инъекции максимальная разовая доза цефоперазона для взрослых составляет 2 г, для детей 50 мг/кг массы тела, при этом продолжительность введения должна быть не менее 3-5 мин. Раствор для в/в введения готовят ex tempore. В качестве растворителей могут использоваться 5% раствор декстрозы (глюкозы), 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера лактата, стерильная вода для инъекций.

Для капельного в/в введения 1 г цефоперазона растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций, полученный раствор добавляют к инфузионному раствору до концентрации 20-100 мг/мл. Продолжительность введения в зависимости от объема раствора может составлять от 10 до 30 мин и более.

Премедикация:

Для уменьшения числа и выраженности побочных эффектов, в том числе для предотвращения или уменьшения болевого синдрома непосредственно перед введением Энзапроста-Ф целесообразно проведение премедикации путем внутривенного введения одной из следующих комбинаций препаратов:

Применение петидина и атропина в подготовительный период всегда желательно.

Препарат может вводится интраамниально двумя способами:

1) через брюшную стенку (трансабдоминально);

2) через свод влагалища.

1) Трансабдоминальное введение:

• Перед началом процедуры при помощи УЗИ следует определить место прикрепления
  плаценты.
• Перед введением препарата больной необходимо опорожнить мочевой пузырь.
• После обработки антисептиками кожи живота под местной анестезией проводится амниоцентез по белой линии живота на 3-4 пальца выше симфиза при помощи одноразовой иглы для люмбальной пункции (20 G или 22 G ) в стороне от места прикрепления плаценты.
• Полученные путем аспирации при помощи шприца прозрачные светлые околоплодные воды свидетельствуют о том, что игла находится в амниотической полости. В этом случае в амниотическую полость вводится 25 мг Энзапроста-Ф.
• При необходимости, повторного введения, препарат можно вновь ввести через 8-12 ч через используемую при амниоцентезе пластиковую канюлю.

2) Введение через свод влагалища

• Перед введением препарата больной необходимо опорожнить мочевой пузырь.
• После обследования влагалища и его сводов, проводится обработка антисептиками.
• Шейка матки обнажается в зеркалах и фиксируется с помощью пулевых щипцов.
• Вход в амнионическую полость проводится через задний или, что более предпочтительно, через передний свод.
• Путем аспирации нескольких миллилитров околоплодной жидкости убеждаются, что игла находится в правильном положении.
• При получении прозрачной околоплодной жидкости в амнионическую полость вводится 25 мг Энзапроста-Ф. Эта процедура может быть повторена (так, как это описано выше). Активность матки должна постоянно контролироваться при помощи пальпации или токографа, или путем проведения периодического влагалищного исследования.
• При неэффективности индуцирования аборта, введение Энзапроста-Ф может быть повторено через 8-12 ч и, при необходимости, дополнено инфузией окситоцина. Если выкидыш не происходит в течение 12 ч, состояние пациентки должно контролироваться еще тщательнее (определение пульса, измерение температуры тела, числа лейкоцитов).

При получении в аспирате крови или околоплодных вод с примесью крови вводить Энзапрост-Ф нельзя!

Индуцированные аборты с использованием препарата Энзапрост-Ф можно проводить только в акушерско-гинекологических стационарах при наличии отделения интенсивной терапии!

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной и/или печеночной недостаточности, колите (в т.ч. в анамнезе), беременности, в период лактации.

• аллергические реакции на Энзапрост-Ф или другие утеротонические лекарственные препараты, в том числе в анамнезе;
• бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе), хронические обструктивные заболевания легких, заболевания легких в стадии обострения, туберкулез легких,
• язвенный колит, болезнь Крона;
• тиреотоксикоз;
• глаукома;
• острые инфекции;
• острые воспалительные процессы в органах малого таза (например, клинически выраженный хорионамнионит, клинически выраженный цервицит, которые могут способствовать возникновению спазмов (дистоции) шейки матки);
• нарушения целостности околоплодной оболочки (повышается риск всасывания динопроста в сосудистое русло);
• артериальная гипертензия;
• серповидно-клеточная анемия;
• кровянистые выделения из влагалища неясной этиологии;
• значительная диспропорция размеров таза и головки плода;
• неправильное предлежание (положение) плода.

С осторожностью

Необходимо проводить оценку соотношения польза/риск от проводимой терапии при следующих медицинских состояниях:

Сердечно-сосудистая система:

• острые состояния при заболеваниях сердца;
• сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время и в анамнезе;
• артериальная гипотензия (в настоящее время или в анамнезе).

Центральная нервная система:

• эпилепсия (в настоящее время или в анамнезе).

Заболевания эндокринной системы и обмена веществ:

• сахарный диабет (в настоящее время или в анамнезе).

Желудочно-кишечные заболевания:

• острые заболевания печени (в настоящее время или анамнезе), желтуха (в настоящее время или в анамнезе).

Мочеполовая система:

• острое заболевание почек (в настоящее время или в анамнезе);
• преэклампсия;
• стеноз шейки матки;
• пороки развития матки;
• фибромиома матки;
• ранее проведенное хирургическое вмешательство на матке (повышается риск разрыва матки);
• более одних родов в анамнезе;
• трудные или травматические роды в анамнезе.

Другие:

• анемия в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны свертывающей системы: кровотечения (дефицит витамина К), гипопротромбинемия, увеличение протромбинового времени.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия, многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), положительная реакция Кумбса.

Местные реакции: при в/в введении - флебит; при в/м введении - болезненность в месте введения.

Часто наблюдаются: диарея (около 16%); тошнота (около 25%); боли (в том числе спастического характера) в животе (около 25%); рвота (около 57%).

Реже наблюдаются следующие побочные явления:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазмы периферических сосудов; брадикардия; временное повышение или понижение артериального давления; тахикардия; предсердно-желудочковая блокада второй степени; желудочковая аритмия; чувство сдавления или боли в области грудины; развитие и усугубление сердечной недостаточности.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм; гипервентиляция легких.

Со стороны центральной нервной системы: диплопия; миоз; парестезии; головокружение; общая слабость; эйфория.

Со стороны ЖКТ: икота, паралич кишечника.

Со стороны мочеполовой системы: нарушения мочеиспускания (недержание мочи, дизурия, задержка мочи, атония или гипертонус мочевого пузыря); гематурия; болезненные схватки, связанные с повышенной сократимостью матки.

Прочие побочные явления: жжение в глазах; боли в ногах, спине и плечах; увеличение количества лейкоцитов.

Очень редко наблюдаются (< 1%).

Со стороны дыхательной системы: продолжительный кашель.

Со стороны центральной нервной системы: головные боли; сонливость; чувство тревоги.

Прочие побочные явления: аллергические реакции; озноб или усиленное потоотделение; дрожь тела, преходящая лихорадка; гиперемия лица; петехии, носовые кровотечения; чувство жажды; полидипсия; мышечные спазмы.

Возможны: гиповолемический шок; остановка сердца; диспноэ; потеря сознания; ДВС-синдром; тромбоэмболия легочной артерии; тромбофлебит тазовых вен; разрыв матки; послеродовые инфекции.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический штамм группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический штамм группы В), Enterococcus faecalis, другие штаммы бета-гемолитических Streptococcus spp.; грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), некоторые штаммы Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов: грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.), грамположительные споро- и неспорообразующие анаэробы (Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательные (включая Fusobacterium spp., Bacteroides spp. /в т.ч. Bacteroides fragilis/, Prevotella spp.).

Натуральные простагландины (ПГ) относятся к классу жирных кислот. В основе их строения лежит так называемая простаноевая кислота, состоящая из 20-членной углеродной цепи, часть которой включена в циклопентановое кольцо. В зависимости от состояния циклопентанового кольца ПГ разделяются на подгруппы: простагландины А, В, С, D , E , F и др. Их основным биогенным предшественником в организме является арахидоновая кислота, присутствующая во всех органах и тканях. ПГ не накапливаются, а заново синтезируются под действием микросомальных ферментов, таких как циклооксигеназа, в ответ на механические или бактериальные раздражители. Простагландины групп Е и F (Ф), в частности, участвуют в процессах овуляции и имплантации, способствуют повышению сократительной активности миометрия, оказывают стимулирующее воздействие на родовую деятельность. Во время беременности синтез простагландинов в амнионе, хорионе и плаценте усиливается, тем самым, вызывая повышение уровней простагландинов в околоплодных водах и материнской крови.

В акушерской практике используются 3 простагландина: ПГЕ 1 (алпростадил), ПГЕ 2 (динопростон) и ПГФ 2 альфа (динопрост), вызывающие сокращение миометрия и "созревание" шейки матки. ПГФ 2 альфа представляет собой восстановленную форму ПГЕ 2, вследствие спонтанного преобразования in vivo.

Механизм действия. Динопрост вызывает активацию фосфолипазы С, увеличивает проницаемость клеточных мембран для кальция, способствуя, таким образом, повышению внутриклеточного уровня ионов кальция, что приводит к сокращениям миометрия. Он также участвует в процессе "созревания" шейки матки. ПГФ 2 альфа оказывает воздействие через определенные, особо чувствительные к нему рецепторы на клетках гладкомышечной ткани, и их активность регулируется при помощи специфических рецепторов на мембранах клеток-мишеней.

Более того, простагландины индуцируют образование нексусов, усиливая передачу сигналов в миометрии и способствуя активизации чувствительных к окситоцину рецепторов в матке.

Другие действия. Местное введение простагландина приводит к выраженному размягчению соединительной ткани "активными" фибробластами, что характеризуются мелкозернистым разрыхлением цитоплазмы, увеличением митохондрий вакуолизированного вида, а также увеличением количества везикулярных систем в периферическом отделе клетки. Одновременно с этим, активность коллагеназы удваивается, активность эластазы возрастает приблизительно в 7 раз и наблюдается значительное увеличение уровня гиалуронидазы - все эти факторы играют важную роль в "созревании" (размягчении) шейки матки. Коллагеназы поступают, главным образом, из нейтрофильных гранулоцитов, которые после введения простагландинов также как и при нормальных своевременных родах накапливаются в большом количестве в цервикальной строме. Опосредованное простагландином усиление активности естественных киллерных клеток также вносит свой вклад в процесс изгнания плода из матки.

В результате, простагландины могут, с одной стороны, способствовать созреванию шейки матки, а с другой стороны, стимулировать процесс изгнания плода из матки. Оба эти эффекта используются в терапевтической практике.

Всасывание

Т_max после в/м введения - 1-2 ч, после в/в - в конце инфузии, C_max после в/м введения препарата в дозе 1 г составляет 65-75 мкг/мл, в дозе 2 г - 97 мкг/мл; после однократного в/в введения в дозах 1 г, 2 г, 3 г и 4 г C_max составляет 153 мкг/мл, 252 мкг/мл, 340 мкг/мл, 506 мкг/мл соответственно. C_max в моче после в/м и в/в введения в дозе 2 г - 1000 мкг/мл и более 2200 мкг/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 82-93%. Достигает терапевтических концентраций в перитонеальной, асцитической жидкости и спиномозговой жидкости (при менингите), моче, желчи, стенке желчного пузыря, легких, мокроте, небных миндалинах и слизистой оболочке синусов, предсердиях, почках, мочеточниках, предстательной железе, яичках, матке, фаллопиевых трубах, костях, крови пуповины и амниотической жидкости. V_d - 0.14-2 л/кг.

Выведение

Т_1/2 - 1.6-2.4 ч, независимо от способа введения, 2.8-4.2 ч - при гемодиализе, 2.2 ч - у новорожденных и детей от 2 мес до 11 лет. Выводится с желчью - 70-80%, почками - 20-30% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушенной функцией печени и обструкцией желчевыводящих путей Т_1/2 составляет 3-7 ч, выведение с мочой - 90% и более. Даже при тяжелых поражениях печени в желчи достигаются терапевтические концентрации, а Т_1/2 удлиняется только в 2-4 раза.

У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью цефоперазон может кумулировать.

Всасывание

Динопрост медленно всасывается из околоплодных вод в системное кровообращение. После интраамниотического введения однократной дозы 40 мг C_max составляет - 3-7 нг/мл.

Метаболизм

Ферментативное окисление протекает, в основном, в легких и печени материнского организма. Динопрост подвергается воздействию 15-ОН- дегидрогеназы с образованием промежуточного кетона, который окисляется до 2,3- нидор-6-кето-ПГЕ 1 альфа.

Выведение

Преимущественно почками - в виде метаболитов, и около 5% - через кишечник. T_1/2 динопроста из амниотической жидкости составляет 3-6 ч.

С осторожностью следует назначать препарат при беременности.

При назначении в периоде лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Препарат применяется для прерывания беременности во II триместре - строго по показаниям и в специализированном стационаре!

Воздействие динопроста на плод до конца не выяснено!

У детей суточные дозы составляют 50-200 мг/кг массы тела в 2 приема (каждые 12 ч) или больше, если необходимо. Новорожденным (менее 8 дней) препарат назначают каждые 12 ч.

Препарат в дозах до 300 мг/кг/сут применяется без осложнений у детей раннего возраста и детей с тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит.

Цефоперус может применяться при комбинированной терапии в сочетании с другими антибиотиками.

Больным с повышенной чувствительностью к пенициллину препарат необходимо назначать с большой осторожностью.

В случаях обтурации желчных протоков, тяжелого заболевания печени или сопутствующего нарушения функции почек, может появиться необходимость в изменении режима дозирования.

Длительное применение может привести к развитию устойчивости возбудителя.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

Во время лечения следует воздерживаться от приема этанола, т.к. возможно развитие дисульфирамоподобных реакций (гиперемия кожи лица, спазм в животе и в области желудка, тошнота, рвота, головная боль, снижение АД, тахикардия, одышка).

У пациентов, придерживающихся неполноценной диеты или имеющих нарушение всасывания пищи (например, при муковисцидозе), а также пациентов, находящихся в течение продолжительного времени на парентеральном питании, может возникнуть дефицит витамина К. Таким больным должен осуществляться контроль протромбинового времени, при необходимости им показано назначение экзогенного витамина К.

Случайное попадание препарата в кровь может вызвать тошноту, рвоту, бронхоспазм, спазм периферических сосудов, обморок, общую слабость, повышение артериального давления, чувство паники. Однако, из-за того, что динопрост быстро метаболизируется, эти явления являются преходящими (продолжаются от 15 до 30 мин) и в большинстве случаев не требуют дополнительной терапии.

После прерывания беременности необходимо соответствующее обследование для подтверждения полноты аборта, т.к. остатки плодного яйца могут потребовать хирургического вмешательства!

При одновременном применении с этанолом возможно развитие дисульфирамоподобных реакций.

Непрямые антикоагулянты, гепарин, тромболитики при одновременном применении с Цефоперусом увеличивают риск возникновения гипопротромбинемии, кровотечения.

Аминогликозиды и "петлевые" диуретики при одновременном применении с Цефоперусом повышают нефротоксичность, особенно у лиц с почечной недостаточностью.

Препараты, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата Цефоперус в крови и замедляют его выведение.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (при необходимости проведения комбинированной терапии цефоперазоном и аминогликозидом назначают в виде последовательного дробного в/в введения препаратов, с использованием 2 отдельных в/в катетеров).

Совместное применение Энзапроста-Ф с окситоцином и эргометрином усиливает их действие, в связи с чем возможно увеличение числа побочных эффектов.

Фуросемид тормозит метаболизм и выведение почками метаболитов динопроста.

Прогестерон уменьшает острую токсичность препарата.

Симптомы: возможно развитие эпилептического припадка.

Лечение: седативная терапия с применением диазепама.

Клинические признаки передозировки:

Явления, наблюдаемые и при введении препарата в рекомендуемой дозе, но в существенно более выраженной степени: тошнота, рвота и диарея.

Лечение передозировки:

Специальная терапия: в случае необходимости, хирургическое вскрытие амниотического пузыря (резервуара, содержащего лекарственный препарат).

Поддерживающая терапия: Особое значение уделяется проведению внутривенной инфузионной терапии.