Аэртал и Пралуэнт

Симптоматическое лечение:

• ревматоидного артрита;
• остеоартроза;
• анкилозирующего спондилита.

Для купирования воспаления и болевого синдрома при:

• люмбаго;
• зубной боли;
• плечелопаточном периартрите;
• ревматическом поражении мягких тканей.

Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на регрессирование заболевания не влияет.

Дисменорея.

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия

Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам для лечения первичной гиперхолестеринемии (несемейной гиперхолестеринемии и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемии, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в дополнение к диете, для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (общего-ХС), холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС-ЛПнеВП), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и липопротеина а (ЛПа) и повышения концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А-1 (Апо А-1):

• в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации ХС-ЛПНП при приеме максимально переносимой дозы статинов;
• в качестве монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению;
• для уменьшения частоты проведения ЛПНП-афереза у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.

Установленное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание

Препарат Пралуэнт показан взрослым пациентам с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий посредством снижения ХС-ЛПНП как дополнение к коррекции других факторов риска:

• в комбинации с максимально переносимыми дозами статинов в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией;
• в качестве монотерапии или как дополнение к другой, не относящейся к статинам, липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.

Крем Аэртал предназначен только для наружного применения. Не следует наносить крем под окклюзионные повязки.

После нанесения крема необходимо вымыть руки, за исключением тех случаев, когда руки являются зоной нанесения крема. Препарат не должен попадать в глаза или полость рта.

Аэртал можно наносить только на неповрежденную кожу.

Аэртал следует наносить легкими массирующими движениями на пораженный участок 3 раза/сут. Применяемая доза зависит от размера пораженного участка: 1.5-2 г крема Аэртал (приблизительно соответствует полоске крема длиной 5-7 см).

Необходимо обратить внимание пациента на то, что при применении препарата без назначения лечащим врачом для лечения повреждений мышц и суставов (растяжений, перенапряжения, ушибов) или тендинита, продолжительность применения не должна превышать 2 недель.

Продолжительность применения препарата без назначения лечащим врачом для лечения артрита не должна превышать 3 недель.

Если симптомы ухудшаются или не уменьшаются после 7 дней применения, пациент должен обратиться к врачу с целью дальнейшего обследования.

Опыт применения крема Аэртал у детей отсутствует, поэтому крем Аэртал противопоказан к применению у детей.

Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

До начала терапии препаратом Пралуэнт необходимо исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз).

Препарат вводят п/к.

Начальная доза препарата Пралуэнт составляет 75 мг 1 раз каждые 2 недели. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации ХС-ЛПНП (> 60%), начальная доза препарата Пралуэнт может составлять 150 мг, которую также вводят 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели (ежемесячно).

Дозу препарата Пралуэнт следует подбирать индивидуально на основании таких параметров как исходные значения ХС-ЛПНП, цели терапии и ответ пациента на лечение. Концентрации липидов в крови можно оценивать через 4-8 недель после начала лечения или титрования дозы и проводить соответствующую коррекцию дозы. При необходимости дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП у пациентов, которым препарат Пралуэнт назначался в дозе 75 мг 1 раз каждые 2 недели или 300 мг 1 раз каждые 4 недели, доза может быть скорректирована до максимальной дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

В случае пропуска очередного введения препарата, пациенту необходимо как можно скорее ввести пропущенную дозу и затем продолжить терапию в соответствии с исходным режимом дозирования.

Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез

Препарат Пралуэнт может применяться у пациентов, которым проводится ЛПНП-аферез, независимо от времени и частоты проведения процедуры. Рекомендуемая доза - 150 мг 1 раз каждые 2 недели. Концентрации ХС-ЛПНП можно оценивать до афереза для определения необходимости его проведения.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Пралуэнт у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется (см. раздел "Особые указания").

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата Пралуэнт у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены.

Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациентов.

Правила введения препарата

Препарат Пралуэнт применяют в виде п/к инъекций, проводимых в области бедра, живота или плеча, с помощью одноразовой предварительно заполненной шприц-ручки или одноразового предварительно заполненного шприца.

Рекомендуется менять места инъекций при проведении каждой инъекции.

При назначении дозы 300 мг препарат вводят в виде двух инъекций по 150 мг в разные места.

Препарат Пралуэнт не следует вводить в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаления кожи или кожные инфекции.

Не следует вводить препарат Пралуэнт в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.

Правила обращения с препаратом

Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать.

Не подвергать воздействию высоких температур. При необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25°С не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован.

В случае использования предварительно заполненной шприц-ручки к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата прилагается "Инструкция по использованию предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек"

Описание предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек и инструкция по их использованию

Пралуэнт, раствор для п/к введения 75 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке

Пралуэнт, раствор для п/к введения 150 мг/мл в предварительно заполненной шприц-ручке

Инструкция по применению

Пациент должен быть информирован о том, что он должен сохранять эту инструкцию, т.к. она может понадобиться ему снова. Если у пациента появятся вопросы, то ему следует обратиться к лечащему врачу или провизору, или позвонить по номеру телефона, указанному в инструкции. Части шприц-ручки показаны на рисунке:

Важная информация

Шприц-ручка предназначена только для одноразового использования.

Шприц-ручка с зеленой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 75 мг алирокумаба.

Шприц-ручка с серой кнопкой: в 1 мл раствора содержится 150 мг алирокумаба.

Препарат вводится п/к и может вводиться пациентом самостоятельно или другим лицом, ухаживающим за ним.

Шприц-ручку можно использовать только для одноразовой инъекции, и она должна быть утилизирована после применения.

Правила использования

Шприц-ручку следует хранить в недоступном для детей месте.

Перед использованием шприц-ручки следует внимательно прочитать инструкцию.

Необходимо следовать всем указаниям, представленным в инструкции, при каждом использовании шприц-ручки.

Неиспользованные шприц-ручки следует хранить в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С.

Запрещено

Не трогайте желтый защитный колпачок.

Не используйте шприц-ручку при протекании или повреждении.

Не используйте шприц-ручку при отсутствии голубого колпачка, или если он ненадежно закреплен.

Не используйте шприц-ручку повторно.

Не трясите шприц-ручку.

Не замораживайте шприц-ручку.

Не подвергайте шприц-ручку воздействию прямых солнечных лучей.

ЭТАП А: ПОДГОТОВКА К ВВЕДЕНИЮ

Перед введением препарата понадобятся:

• шприц-ручка с препаратом Пралуэнт;
• салфетки, смоченные спиртом;
• ватные тампоны или марля;
• контейнер, резистентный к проколам.

• в область бедра;
• в область живота (за исключением области 5 см вокруг пупка);
• в наружную поверхность плеча.

• шприц с препаратом Пралуэнт;
• салфетки, смоченные спиртом;
• ватные тампоны или марля;
• контейнер, резистентный к проколам.

• в область бедра;
• в область живота (за исключением области 5 см вокруг пупка);
• в наружную поверхность плеча.

Вы можете стоять или сидеть во время проведения инъекции.

Продезинфицируйте место введения салфеткой, смоченной спиртом.

Не вводите препарат в болезненную, уплотненную, покрасневшую или воспаленную кожу.

Не вводите препарат в места рядом с видимыми венами.

Используйте разные места при каждом введении препарата.

Не вводите препарат в одно и то же место с другими препаратами.

ЭТАП В: КАК ВВОДИТЬ ПРЕПАРАТ

1. После завершения всех пунктов "ЭТАП А: ПОДГОТОВКА К ВВЕДЕНИЮ" снимите колпачок для иглы

Не снимайте колпачок до тех пор, пока Вы не будете готовы к введению препарата.

Держите шприц за середину корпуса так, чтобы игла была направлена от Вас.

Не прикасайтесь к поршню.

Вы можете увидеть пузырьки воздуха. Это нормальное явление и не влияет на дальнейшее использование препарата. Не избавляйтесь ни от каких пузырьков в шприце до начала инъекции.

Не надевайте серый колпачок обратно.

2. При необходимости зажмите кожу

Большим и указательным пальцем зажмите кожу так, чтобы получилась складка кожи в месте введения.

Удерживайте кожную складку во время проведения всей инъекции.

3. Введите иглу в складку кожу быстрым движением

Используйте угол в 90° при сжатии 5 см кожи.

Используйте угол в 45° при сжатии 2 см кожи.

4. Опустите поршень вниз

Введите весь раствор медленным и равномерным нажатием на поршень.

5. Перед тем как удалить иглу убедитесь, что шприц пуст

Не удаляйте шприц, пока он полностью не опустеет.

Извлекайте иглу из кожи под тем же углом, под каким она была введена.

Не растирайте кожу после введения препарата.

Если Вы видите кровь, прижмите ватный тампон или марлю и удерживайте их до тех пор, пока не остановится кровотечение.

6. Утилизируйте шприц и колпачок.

Не надевайте серый колпачок повторно.

Не используйте шприц повторно.

Поместите шприц в контейнер, резистентный к проколам.

Всегда храните контейнер в недоступном для детей месте.

ПОДГОТОВКА И ОБРАЩЕНИЕ С ПРЕПАРАТОМ

Пациент может вводить препарат Пралуэнт самостоятельно, или препарат может быть введен лицом, ухаживающим за пациентом, после предоставления им медицинскими работниками информации по правильной технике проведения п/к инъекций.

Препараты для парентерального введения должны осматриваться визуально перед введением на предмет наличия видимых частиц и изменения цвета. Если раствор имеет измененный цвет или видимые частицы, его не следует использовать.

Перед использованием предварительно заполненных шприцев следует нагреть их до комнатной температуры. При необходимости (например, во время путешествия) препарат Пралуэнт можно хранить при температуре не выше 25°С не более 30 дней. Защищать от света. После извлечения из холодильника препарат Пралуэнт должен быть использован в течение 30 дней или утилизирован. После использования шприцы следует поместить в резистентный к проколам контейнер и утилизировать согласно местным (государственным) требованиям. Не использовать контейнер повторно. Всегда следует хранить контейнер в местах, недоступных для детей.

Пациенты и ухаживающие за ними лица должны получить руководство по надлежащей технике п/к введения, включая сведения по асептике, и по тому, как правильно использовать предварительно заполненные шприцы.

Пациентов и ухаживающих за ними лиц следует информировать о том, что перед первым введением препарата Пралуэнт они должны внимательно прочитать инструкцию по применению препарата.

Пациентов и ухаживающих за ними лиц следует предупредить, что запрещено повторное использование шприцев, и они должны быть проинструктированы, как безопасно утилизировать их после использования.

• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. язвенный колит, болезнь Крона);
• желудочно-кишечное кровотечение или подозрение на него;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• нарушения кроветворения и коагуляции;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия;
• тяжелая сердечная недостаточность (II-IV класс по классификации NYHA);
• ИБС;
• заболевания периферических артерий и/или артерий головного мозга;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• фенилкетонурия;
• повышенная чувствительность к ацеклофенаку или компонентам препарата.

С осторожностью

Хроническая сердечная недостаточность, ИБС, артериальная гипертензия, снижение ОЦК (в т.ч. состояние после обширных оперативных вмешательств), цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий, хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин), печеночная недостаточность, заболевания печени, почек и ЖКТ в анамнезе, язвенный колит в анамнезе, болезнь Крона в анамнезе, бронхиальная астма, диспептические симптомы на момент назначения препарата, данные в анамнезе о развитии язвенного поражения ЖКТ, наличие инфекции Helicobacter pylori, сахарный диабет, дислипидемия/гиперлипидемия, пожилой возраст, курение, длительное применение НПВП, прием ГКС системного действия, антикоагулянтов, антиагрегантов, ингибиторов обратного захвата серотонина, диуретиков, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, гематологические заболевания, нарушения кроветворения, системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, порфирия, ветряная оспа.

• повышенная чувствительность к алирокумабу или какому-либо вспомогательному веществу препарата;
• беременность (эффективность и безопасность не установлены);
• период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность тяжелой степени.

Наиболее часто наблюдаются осложнения со стороны ЖКТ. Могут возникнуть язва желудка, прободение или кровотечение из ЖКТ, иногда приводящие к летальному исходу, особенно у пожилых пациентов (см. раздел "Особые указания"). При приеме НПВП наблюдались тошнота, рвота, диарея, вздутие кишечника, запор, диспепсия, боль в животе, мелена, кровавая рвота, язвенный стоматит, обострение колита и болезнь Крона (см. раздел "Особые указания"). Реже наблюдается гастрит.

В связи с приемом НПВП сообщалось о развитии нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы: отек, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность.

Ацеклофенак метаболизируется до диклофенака и обладает с ним структурным сродством. Как свидетельствует большое количество клинических и эпидемиологических данных, диклофенак может повышать риск артериальных тромбозов (например, инфаркта миокарда или инсульта, особенно при применении в высоких дозах или при длительном применении). Эпидемиологические данные также указывают на увеличение риска развития острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда, связанных с применением ацеклофенака (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Ниже представлены нежелательные явления, информация о которых была получена в клинических исследованиях и в ходе постмаркетингового наблюдения; нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классами систем органов согласно MedDRA и частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - анемия; очень редко - угнетение функции костного мозга, гранулоцитопения, тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции (включая шок), гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия.

Нарушения психики: очень редко - депрессия, необычные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; очень редко - парестезия, тремор, сонливость, головная боль, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: редко - сердечная недостаточность; очень редко - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: редко - повышение АД, ухудшение течения артериальной гипертензии; очень редко - гиперемия кожи, "приливы", васкулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка (затруднение дыхания); очень редко - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боль в животе, тошнота, диарея; нечасто - метеоризм, гастрит, запор, рвота, изъязвление слизистой оболочки полости рта; редко - мелена, образование язв желудка и кишечника, геморрагическая диарея, геморрагии слизистой оболочки ЖКТ; очень редко - стоматит, рвота кровью, прободение кишечника, ухудшение течения болезни Крона и язвенного колита, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ферментов печени; очень редко - заболевание печени (включая гепатит), повышение активности ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, дерматит; очень редко - пурпура, экзема, тяжелые реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). В отдельных случаях наблюдались серьезные кожные инфекции и инфекции мягких тканей при приеме НПВП во время заболевания ветряной оспой.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации мочевины сыворотки крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови; очень редко - нефротический синдром, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень редко - отек, повышенная утомляемость, спазм мышц нижних конечностей.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - увеличение массы тела.

Другие класс-специфичные эффекты НПВП

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: в отдельных случаях наблюдались серьезные кожные инфекции и инфекции мягких тканей при приеме НПВП во время заболевания ветряной оспой.

Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск, и которые получали алирокумаб в дозе 75 мг и/или 150 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в 2 недели с продолжительностью лечения до 18 месяцев (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 недель, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 недель). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо- контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы (все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины) и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).

В 10 контролируемых исследованиях III фазы, в которые были включены пациенты с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, наиболее частыми нежелательными реакциями (≥1 % пациентов, получавших препарат Пралуэнт) были реакции в месте введения препарата, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Пралуэнт, были реакции в месте введения препарата.

Профиль безопасности препарата в исследовании ODYSSEY OUTCOMES (изучение сердечно-сосудистых исходов) в целом соответствовал данным, полученным в других контролируемых исследованиях III фазы.

Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 недели и 150 мг 1 раз в 2 недели), использованными в программе клинических исследований III фазы.

В контролируемых исследованиях III фазы по первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии, 1158 пациентов (34.7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7.2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. В исследовании по сердечно-сосудистым исходам 2505 пациентов, получавших препарат Пралуэнт были в возрасте ≥65 лет и 493 пациента, получавших препарат Пралуэнт, были ≥75 лет. Не наблюдалось значимых различий по безопасности и эффективности препарата при увеличении возраста пациентов.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Пралуэнт в объединенных контролируемых исследованиях (включая исследование ODYSSEY OUTCOMES) и при пострегистрационном применении препарата

Частота нежелательных реакций (НР), выявленных в клинических исследованиях, определялась на основании новых случаев НР во всех клинических исследованиях III фазы. НР представлены по системно-органным классам. Категории частоты определялись исходя из следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Частота НР, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения препарата, основана на спонтанных сообщениях. Поэтому частота этих НР классифицируется как "неизвестна".

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, аллергический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чиханье.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд; редко - крапивница, монетовидная экзема; частота неизвестна - ангионевротический отек (пострегистрационные данные).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность; частота неизвестна - гриппоподобное состояние (пострегистрационные данные).

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте введения препарата

Реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6.1% пациентов, получавших лечение алирокумабом, по сравнению с 4.1% в контрольной группе. Большинство реакций в месте введения препарата были преходящими и слабовыраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития реакций в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0.2% в группе алирокумаба по сравнению с 0.3% в контрольной группе). В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) реакции в месте введения препарата также наблюдались с большей частотой в группе пациентов, получавших алирокумаб, в сравнении с плацебо (3.8% в группе алирокумаба и 2.1% в группе плацебо).

Генерализованные аллергические реакции

Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабовыраженным и преходящим. Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. В исследовании сердечно-сосудистых исходов (ODYSSEY OUTCOMES) генерализованные аллергические реакции наблюдались с одинаковой частотой в группах лечения, получавших алирокумаб и плацебо (7.9% в группе алирокумаба и 7.8% в группе плацебо). Различий в частоте развития кожного зуда не наблюдалось.

Исследование с использованием режима дозирования 300 мг 1 раз каждые 4 недели

Профиль безопасности у пациентов, получавших режим дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели, был аналогичен профилю безопасности с использованием режима дозирования каждые 2 недели, за исключением более высокой частоты развития реакций в местах инъекции. Реакции в месте инъекции препарата были зарегистрированы с частотой 16.6% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели лечения и 7.9% в группе плацебо. Частота прекращения применения препарата из-за реакций в месте инъекции составляла 0.7% в группе режима дозирования 300 мг 1 раз в 4 недели лечения и 0% в группе плацебо.

Пациенты, которым проводится ЛПНП-аферез

Профиль безопасности у пациентов, которые получали лечение препаратом Пралуэнт в дозе 150 мг каждые 2 недели, и пациентов, которым проводился ЛПНП-аферез, был сходен с профилем безопасности, описанным в клинических исследованиях при использовании схемы с введением препарата каждые 2 недели у пациентов, которым не проводился ЛПНП-аферез.

Низкие значения ХС-ЛПНП (<25 мг/дл [<0.65 ммоль/л])

Во всех клинических исследованиях базовая гиполипидемическая терапия не могла быть скорректирована согласно дизайну исследования. Процент пациентов, достигших значений ХС-ЛПНП (<25 мг/дл [<0.65 ммоль/л]), зависел как от исходного значения ХС-ЛПНП, так и от дозы алирокумаба

Несмотря на то, что в исследованиях алирокумаба не было отмечено каких-либо неблагоприятных последствий достижения очень низких значений ХС- ЛПНП, долгосрочная безопасность этого события неизвестна. В опубликованных генетических, а также в клинических и наблюдательных исследованиях гиполипидемической терапии достижение более низких значений ХС-ЛПНП было ассоциировано с увеличением частоты впервые выявленного сахарного диабета.

Иммуногенность/антитела к алирокумабу

Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследовании ODYSSEY OUTCOMES у 5,5 % пациентов, получавших лечение алирокумабом в дозе 75 мг и/или 150 мг 1 раз в 2 недели, после начала лечения отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 1.6% в группе пациентов, получавших плацебо. У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА. Персистирующие АА наблюдались у 0.7% пациентов, получавших алирокумаб и у 0.4% пациентов, получавших плацебо. Нейтрализующие антитела наблюдались у 0.5% пациентов в группе алирокумаба и <0.1% в группе плацебо.

АА, включая нейтрализующие антитела, регистрировались в низких титрах и не имели клинически значимого влияния на эффективность и безопасность алирокумаба, за исключением более высокой частоты реакций в месте введения препарата у пациентов с АА в сравнении с пациентами без АА (7.5% vs 3.6%). Долгосрочные последствия продолжения лечения алирокумабом при наличии АА неизвестны.

В объединенных данных 10 исследований (включая исследования с плацебо-контролем и активным контролем), в которых пациенты получали лечение алирокумабом в дозах 75 мг и/или 150 мг 1 раз в 2 недели, а также в отдельных клинических исследованиях с режимом дозирования 75 мг 1 раз в 2 недели или 300 мг 1 раз в 4 недели (включая некоторых пациентов с коррекцией дозы до 150 мг 1 раз в 2 недели), частота образования АА и нейтрализующих антител была сопоставима с той, которая наблюдалась в исследовании ODYSSEY OUTCOMES и описана выше.

Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим препаратам может быть некорректным.

Ацеклофенак представляет собой НПВП, обладающий также жаропонижающим и анальгезирующим действием. Препарат подавляет развитие отека и эритемы независимо от этиологии воспаления. Ацеклофенак подавляет образование простагландинов и лейкотриенов за счет обратимого ингибирования ЦОГ.

Клиническая эффективность и безопасность

Установленная клиническая эффективность препарата дополняется хорошей переносимостью.

Применение крема Аэртал целесообразно у пациентов с травматическими повреждениями или воспалительными заболеваниями опорно-двигательного аппарата.

Было доказано, что крем Аэртал обладает противовоспалительным и обезболивающим действием при местном применении при лечении травм опорно-двигательной системы.

Алирокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом [изотип иммуноглобулинов G1 (IgG1)], мишенью которого является фермент пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9). Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.

Алирокумаб имеет молекулярную массу приблизительно 146 кДа.

Механизм действия

PCSK9 связывается с рецепторами липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая, таким образом, концентрации ХС-ЛПНП в крови.

Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует снижение аполипопротеина В (Апо В), холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС- ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеина а (ЛП(а)), являющегося формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.

Генетические исследования

В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации ХС-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации ХС-ЛПНП в крови с концентрациями в крови ХС-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями ХС-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.

Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации ХС-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме ХС-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 недель 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 недели, и группу, получающую плацебо. Среднее значение концентрации ХС-ЛПНП в крови составляло 151.5 мг/дл. На 2 неделе лечения среднее значение снижения исходной концентрации ХС-ЛПНП в крови составило 62.5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8.8% у пациентов, получавших плацебо. На 8 неделе лечения среднее значение снижения концентрации ХС-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72.4%.

Фармакодинамические свойства

Алирокумаб является полностью человеческим антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro,так и в системах моделей in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировало центральную роль, которую играют повышенные концентрации ХС-ЛПНП в крови в начале и прогрессировании атеросклероза. Другие липопротеины, содержащие Апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

В исследованиях in vitro, алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.

Клиническая эффективность/клинические исследования при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии

Резюме клинических исследований III фазы с использованием режима дозирования 75 мг и/или 150 мг каждые 2 недели (Q2W)

Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперлипидемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для терапии алирокумабом. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов принимали одновременно липидмодифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липидмодифицирующими видами лечения и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.

Два исследования (LONG TERM и HIGH FH ), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 недели. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 недели и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 недели на 12 неделе было недостижение пациентами целевого значения концентрации ХС-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8 неделе лечения.

Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации ХС-ЛПНП в крови на 24 неделе по сравнению с плацебо и эзетимибом. Все указанные исследования достигли своей главной конечной точки.

В целом, применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентраций ОХ, ХС-ЛПнеВП, Апо В и ЛП(а) по сравнению с плацебо/эзетимибом, независимо от того получали ли пациенты статины. Алирокумаб также снижал концентрации ТГ и увеличивал концентрации ХС-ЛПВП и Апо А-1 по сравнению с плацебо.

Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентраций ХС-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.

После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось "синдрома отмены", и концентрация ХС-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.

Результаты оценки влияния на сердечно-сосудистые события

В заранее запланированном объединенном анализе данных исследований III фазы у 110 пациентов (3.5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3.0%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу хронической сердечной недостаточности и реваскуляризация. Подтвержденные большие нежелательные сердечно-сосудистые события (БНССС), включавшие смерть от ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт или нестабильную стенокардию, требующую госпитализации, наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1.6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1.8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).

В заранее запланированном анализе исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые события, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4.6%) в группе алирокумаба и у 40 из 788 пациентов (5.1%) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССС наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1.7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3.3%) в группе плацебо. Отношения рисков (ОР) рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых событий отношение рисков = 0.91 (95% ДИ, 0.62-1.34); для БНССС отношение рисков = 0.52 (95% ДИ, 0.31-0.90).

Смерть от всех причин

В клинических исследованиях III фазы смерть от всех причин составляла 0.6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0.9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые события.

Исследование CHOICE I с использованием режима дозирования 300 мг каждые 4 недели (Q4W)

Исследование CHOICE I - многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое 48-недельное исследование, которое включало 540 пациентов, получающих максимально переносимую дозу статина с или без другой липидмодифицирующей терапии, и 252 пациента, не получавших статины. Пациенты были случайным образом распределены в группы лечения алирокумабом в дозе 300 мг Q4W, алирокумабом в дозе 75 мг Q4W или плацебо. 71.6% пациентов относились к категориям высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска. Все пациенты не имели целевых значений ХС-ЛПНП при включении в исследование. В группах алирокумаба доза могла быть скорректирована до 150 мг Q2W на 12 неделе у пациентов с сохраняющимся уровнем ХС-ЛПНП >70 мг/дл или ≥100 мг/дл в зависимости от их степени сердечно-сосудистого риска, или у пациентов, у которых не отмечалось уменьшение ХС-ЛПНП на 30% от исходного уровня. В когорте пациентов, принимавших статины, средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП составила 112.7 мг/дл. На 12 неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W составило -55.3% по сравнению с +1.1% для плацебо, при этом 77.3% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации ХС-ЛПНП < 70 мг/дл по сравнению с 9.3% в группе плацебо. Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q4W на 12 неделе потребовалось у 19.3% пациентов этой когорты. На 24 неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило -58.8% по сравнению с -0.1% для плацебо.

В когорте пациентов, не получавших сопутствующей терапии статинами, средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП составляла 142.1 мг/дл. На 12 неделе среднее процентное изменение ХС-ЛПНП от исходного значения в группе алирокумаба 300 мг Q4W составило -58.4 % по сравнению с +0.3% для группы плацебо, при этом 65.2% пациентов, получавших алирокумаб 300 мг Q4W, достигли концентрации ХС-ЛПНП <70 мг/дл по сравнению с 2.8% в группе плацебо. Увеличение дозы алирокумаба до 150 мг Q4W на 12 неделе потребовалось у 14,7% пациентов этой когорты. На 24 неделе среднее процентное изменение от исходных значений ХС-ЛПНП в группе алирокумаб 300 мг Q4W/150 мг Q2W составило -52.7% по сравнению с -0.3% для группы плацебо.

В обеих когортах пациентов различие по сравнению с плацебо было статистически значимым на 24 неделе для всех параметров липидного обмена, за исключением Апо А-1 в подгруппе пациентов, принимавших статины.

Исследование ESCAPE (с участием пациентов, получающих ЛПНП-аферез)

Многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 18-недельное исследование включало 62 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (41 пациент в группе алирокумаба и 21 пациент в группе плацебо), которым проводился ЛПНП-аферез еженедельно или каждые 2 недели. С 1 по 6 неделю пациенты получали лечение алирокумабом в дозе 150 мг каждые 2 недели или плацебо, им также проводился ЛПНП-аферез с фиксированной частотой в соответствии с принятой индивидуальной схемой афереза до включения в исследование. Решение о том, требуется ли пациенту проведение афереза или нет, принималось с 7 по 18 неделю на основании эффекта лечения у каждого пациента. К 6 неделе средний процент изменения концентрации ХС-ЛПНП относительно исходного значения составил -53.7% в группе применения алирокумаба по сравнению с 1.6% в группе применения плацебо (р<0.0001). С 7 по 18 неделю было отмечено уменьшение стандартизованной частоты проведения афереза на 50% (р<0.0001) в группе алирокумаба по сравнению с группой плацебо. Лечение аферезом было отменено у 11 из 41 пациента (26.8%) в группе алирокумаба, и у 27 из 41 пациента (65.8%) удалось избежать проведения, по меньшей мере, половины процедур. В группе плацебо ни у одного из пациентов лечение аферезом не было отменено полностью, и лишь у 2 из 21 пациента (9.5%) удалось избежать проведения, по меньшей мере, половины процедур.

Клиническая эффективность и безопасность при профилактике сердечно-сосудистых событий

Исследование ODYSSEY OUTCOMES

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 18924 взрослых пациента (9462 пациента, получавших алирокумаб, 9462 пациента, получавших плацебо), которые перенесли острый коронарный синдром (34.6% - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; 48.6% - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; 16.8% - нестабильная стенокардия) за 4-52 недели до рандомизации и получали либо высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 40 или 80 мг; или розувастатин 20 или 40 мг) ± другая липидмодифицирующая терапия, либо максимально переносимые дозы указанных статинов ± другая липидмодифицирующая терапия. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы алирокумаба в дозе 75 мг Q2W или плацебо Q2W. Начиная со 2 месяца у пациентов с уровнем ХС-ЛПНП ≥ 50 мг/дл (1.29 ммоль /л) дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг Q2W. В дальнейшем, если у пациентов, получавших алирокумаб в дозе 150 мг Q2W регистрировалось два последовательных значения ХС-ЛПНП ниже 25 мг/дл (0.65 ммоль/л), дозу препарата снижали до 75 мг Q2W. Пациенты, получавшие препарат в дозе 75 мг Q2W, у которых регистрировались два последовательных значения ХС-ЛПНП ниже 15 мг/дл (0.39 ммоль/л) переводились в заслепленном режиме на плацебо. Примерно у 2615 (27.7%) из 9451 пациентов, получавших алирокумаб, потребовалась коррекция дозы до 150 мг Q2W. В дальнейшем у 805 (30.8%) из этих 2615 пациентов, доза была снижена до 75 мг Q2W. В целом 730 (7.7%) из 9451 пациентов в группе алирокумаба перешли на плацебо. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 33 месяца. При рандомизации большинство пациентов (88.8%) получали высокоинтенсивную терапию статинами ± другая липидмодифицирующая терапия.

Алирокумаб значимо снижал риск первичной комбинированной конечной точки - время до первого большого нежелательного сердечно-сосудистого события, включая смерть от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный ишемический инсульт, или нестабильную стенокардию, потребовавшую госпитализации (ОР 0.85; 95% ДИ: 0.78-0.93; р=0.0003).

Кроме этого, алирокумаб значимо снижал риск следующих комбинированных конечных точек: большие коронарные события (смерть от ИБС или инфаркт миокарда); коронарные события (большие коронарные события, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации или процедура коронарной реваскуляризации, связанная с ишемией); сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смерть, любое нефатальное коронарное событие или нефатальный ишемический инсульт); а также комбинированной конечной точки, включающей смерть от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт.

Терапия алирокумабом была ассоциирована со снижением риска смерти от всех причин (ОР 0.85; 95% ДИ: 0.73-0.98; р=0.0261 (не скорректировано для множественных сравнений)).

Всасывание

После приема внутрь ацеклофенак быстро всасывается. Биодоступность составляет почти 100%. С_max в плазме крови достигается через 1.25-3 ч после приема. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его степень.

Распределение

Ацеклофенак в высокой степени связывается с белками плазмы (>99.7%). Ацеклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает 60% от его концентрации в плазме. V_d составляет около 30 л.

Метаболизм

Считается, что ацеклофенак метаболизируется изоферментом CYP2C9. Основной метаболит - 4-ОН-ацеклофенак, вероятно, обладающий минимальным клинически значимым действием. Были обнаружены различные метаболиты (включая диклофенак и 4-ОН-диклофенак).

Выведение

Средний T_1/2 составляет 4-4.3 ч. Клиренс составляет 5 л/ч. Приблизительно 2/3 принятой дозы выводится почками, в основном, в виде конъюгированных гидроксиметаболитов. Только 1% дозы после приема внутрь выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Фармакокинетика ацеклофенака у пожилых пациентов не изменяется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. После однократного применения препарата у пациентов с пониженной функцией печени умеренной степени тяжести наблюдалось более медленное выведение ацеклофенака. В исследовании многократных доз при приеме 100 мг ацеклофенака 1 раз/сут не наблюдалось различий в фармакокинетических параметрах участников с циррозом печени легкой или умеренной степени тяжести и здоровых добровольцев.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетических показателях после однократного приема по сравнению со здоровыми добровольцами.

Всасывание

После п/к введения препарата Пралуэнт в дозе от 50 мг до 300 мг среднее время достижения максимальной концентрации алирокумаба в сыворотке крови составляло 3-7 дней.

Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной.

По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.

Незначительно большее (2.1-2.7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентраций алирокумаба, наблюдалось при двукратном увеличении дозы с 75 мг до 150 мг 1 раз в 2 недели.

Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с максимальным двукратным коэффициентом накопления.

Месячная экспозиция алирокумаба при применении в дозе 300 мг каждые 4 недели аналогична таковой при применении дозы 150 мг каждые 2 недели.

Распределение

После в/в введения V_d алирокумаба составлял 0.04-0.05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом, в системе кровообращения.

Метаболизм

Специальные исследования метаболизма не проводились, т.к. алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей средний период полувыведения алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в качестве монотерапии п/к в дозах 75 мг 1 раз в 2 недели или 150 мг 1 раз в 2 недели. При одновременном применении со статинами, средний T_1/2 алирокумаба составлял 12 дней.

Особые группы пациентов

Пол. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей половая принадлежность пациентов не влияла на фармакокинетику алирокумаба.

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст ассоциировался с небольшим различием в системной экспозиции алирокумаба в равновесном состоянии без влияния на его эффективность и безопасность.

Масса тела. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей масса тела оказывала незначительное влияние на системную экспозицию алирокумаба без влияния на его эффективность и безопасность.

Пациенты детского возраста. Фармакокинетические эффекты алирокумаба у пациентов детского возраста к настоящему моменту не изучались.

Нарушения функции печени. В клиническом исследовании I фазы при однократном подкожном введении алирокумаба в дозе 75 мг фармакокинетические показатели алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были аналогичными таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Доступные данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Нарушения функции почек. Т.к. нет сведений о том, что моноклональные антитела выводятся почками, не ожидается, что функциональное состояние почек повлияет на фармакокинетику алирокумаба. Популяционный анализ фармакокинетических показателей продемонстрировал, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывало значимого воздействия на фармакокинетику алирокумаба. Данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.

Расовая принадлежность. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей расовая принадлежность не оказывала влияния на фармакокинетику алирокумаба. После однократного подкожного введения алирокумаба в дозах 100-300 мг не наблюдалось значимых различий в системной экспозиции у здоровых добровольцев, являющихся японцами и представителями белой расы.

Беременность

Данные о применении ацеклофенака при беременности отсутствуют.

Угнетение синтеза простагландинов может неблагоприятно влиять на течение беременности и/или развитие эмбриона/плода.

Данные эпидемиологических исследований указывают на увеличение риска выкидыша, развития порока сердца и гастрошизиса при применении ингибиторов синтеза простагландина на ранних этапах беременности. Абсолютный риск развития порока сердца возрастает с менее 1% до приблизительно 1.5%. Риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения.

У животных прием ингибиторов синтеза простагландина приводит к пре- и постимплантационной гибели плода и эмбриофетальной смертности. Также увеличивается количество случаев различных пороков, включая порок сердца, у животных, получающих ингибиторы синтеза простагландина в период органогенеза.

В течение III триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут:

• проявлять сердечно-легочную токсичность в отношении плода (преждевременное закрытие артериального протока с развитием легочной гипертензии);
• вызывать нарушение функции почек плода, которое может прогрессировать до почечной недостаточности в сочетании с многоводием.

У женщин в конце беременности и новорожденных они могут:

• влиять на продолжительность кровотечения из-за антиагрегантного эффекта, который может развиться даже после применения очень низких доз;
• подавлять сокращения матки, приводя к задержке родов или к затяжным родам.

Препарат Аэртал противопоказан при беременности.

Период грудного вскармливания

Необходимо прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии ацеклофенаком, принимая во внимание преимущества грудного вскармливания для ребенка и/или пользы терапии для матери. Данные о выделении ацеклофенака с грудным молоком у женщин отсутствуют; в доклинических исследованиях при введении радиоактивного ¹⁴С- ацеклофенака заметного переноса радиоактивности в грудное молоко не наблюдалось.

Препарат Аэртал противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Применение препарата Аэртал , как и других ингибиторов синтеза ЦОГ/простагландина, может снижать фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим трудности с зачатием или проходящим обследование по поводу бесплодия, следует прекратить прием ацеклофенака.

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Пралуэнт у беременных женщин.

Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.

Во время беременности применение препарата Пралуэнт не рекомендуется.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.

В связи с тем, что многие лекарственные препараты, и в т.ч. иммуноглобулины, проникают в грудное молоко у человека, применение препарата Пралуэнт у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата Пралуэнт в данный период следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.

Препарат противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата для лечения детей и подростков не установлена.

Следует соблюдать осторожность при приеме препарата пациентам пожилого возраста.

Следует избегать применения препарата Аэртал одновременно с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Нежелательные явления могут быть уменьшены, если максимально сократить длительность лечения и снизить дозу препарата до минимально необходимой для достижения контроля симптомов заболевания.

Влияние на ЖКТ

Ацеклофенак следует назначать с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением пациентам с заболеваниями, перечисленными ниже, т.к. может произойти ухудшение их течения:

• симптомы, указывающие на желудочно-кишечные заболевания, включая верхний и нижний отделы ЖКТ;
• язва, кровотечение или прободение язвы желудка или кишечника в анамнезе при наличии инфекции Helicobacter pylori;
• язвенный колит в анамнезе;
• болезнь Крона в анамнезе;
• гематологические заболевания, системная красная волчанка (СКВ), порфирия и нарушения кроветворения.

Имеются сообщения о желудочно-кишечном кровотечении, формировании язвы желудка или кишечника или прободении язвы, которые могут приводить к смерти при приеме любых НПВП в любое время на фоне лечения, сопровождающиеся или не сопровождающиеся тревожными симптомами, независимо от наличия в анамнезе серьезных желудочно-кишечных осложнений.

Риск желудочно-кишечного кровотечения, образования язвы или прободения язвы выше при лечении высокими дозами НПВП у пациентов с язвой желудка или кишечника в анамнезе, особенно если она осложнена кровотечением или прободением, а также у пожилых пациентов. Лечение этих пациентов следует начинать с наименьшей эффективной дозы. Также при лечении этих групп пациентов и пациентов, которым требуется одновременное применение ацетилсалициловой кислоты в малых дозах или других препаратов, которые могут увеличивать риск развития желудочно-кишечных осложнений, следует рассматривать необходимость применения комбинированной терапии с защитными препаратами (например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы).

Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, в первую очередь пожилые, должны сообщать о любых необычных симптомах в области живота (особенно о желудочно-кишечном кровотечении), уделяя максимум внимания симптомам на ранних стадиях лечения. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут увеличить риск образования язвы или кровотечения, таких как ГКС системного действия, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антиагрегантные препараты, такие как ацетилсалициловая кислота.

В случае появления желудочно-кишечного кровотечения или образования язвы у пациентов, принимающих препарат Аэртал , лечение следует отменить.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и кровообращение головного мозга

При лечении пациентов с артериальной гипертензией и/или хронической сердечной недостаточностью необходимо проводить соответствующее наблюдение и давать рекомендации, т.к. имеются сообщения о развитии задержки жидкости и отеков на фоне лечения НПВП.

Ацеклофенак структурно близок к диклофенаку, обладает сходным метаболизмом. В отношении диклофенака имеются данные, указывающие на повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт, в частности, при долговременном лечении высокими дозами). Также существует риск развития острого коронарного синдрома, связанного с приемом ацеклофенака. С увеличением продолжительности лечения возрастает риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (I класс по классификации NYHA) и пациенты с факторами риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (например, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение) должны начинать лечение ацеклофенаком только после взвешенного решения лечащего врача. Риски со стороны сердечно-сосудистой системы могут зависеть от дозы и продолжительности лечения, поэтому следует назначать препарат Аэртал в минимальной эффективной дозе и на максимально короткий период времени.

Также следует соблюдать осторожность и осуществлять тщательное медицинское наблюдение при назначении ацеклофенака пациентам с кровоизлиянием в головной мозг в анамнезе.

Влияние на печень и почки

Лечение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение синтеза простагландинов и провоцировать почечную недостаточность. Необходимо принимать во внимание важность простагландинов для поддержания почечного кровотока у пациентов с нарушениями функции сердца или почек, дисфункцией печени, пациентов, получающих лечение диуретиками или восстанавливающихся после полостной операции, а также пожилых пациентов.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени или почек, а также пациентов с другими заболеваниями, предрасполагающими к задержке жидкости. У этих пациентов лечение НПВП может привести к нарушению функции почек и к задержке жидкости в организме. Также необходимо соблюдать осторожность при применении препарата пациентам, получающим лечение диуретиками, или, напротив, пациентам с риском гиповолемии. Следует назначать минимальную эффективную дозу и проводить регулярный контроль функции почек. Влияние препарата на функцию почек обычно обратимо после отмены ацеклофенака.

Следует отменить лечение ацеклофенаком в случае, если отклонения показателей функциональных тестов печени от нормальных значений сохраняются или увеличиваются при появлении клинических симптомов, соответствующих развитию печеночной недостаточности, или в случае появления иных проявлений (например, эозинофилии, сыпи).

Гепатит может развиться без предшествующих симптомов.

У пациентов с печеночной порфирией применение НПВП может спровоцировать обострение заболевания.

Гиперчувствительность и кожные реакции

Как и в случае применения других НПВП, уже на ранних этапах применения препарата могут появиться аллергические реакции, включая анафилактические/анафилактоидные реакции. В очень редких случаях на фоне применения НПВП наблюдались серьезные кожные реакции, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них могут приводить к смерти. Пациенты подвержены наиболее высокому риску развития этих реакций в начале курса лечения, в большинстве случаев реакции манифестируют в первый месяц лечения. При первых признаках кожной сыпи, повреждения слизистых оболочек или любых других симптомов гиперчувствительности необходимо отменить лечение препаратом Аэртал .

В исключительно редких случаях ветряная оспа может спровоцировать серьезные инфекционные осложнения со стороны кожи и мягких тканей. В настоящий момент нельзя исключить роль НПВП в ухудшении течения этих инфекционных осложнений. Следовательно, рекомендуется избегать применения препарата Аэртал при ветряной оспе.

Влияние на гематологические показатели

Ацеклофенак может обратимо ингибировать агрегацию тромбоцитов.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с бронхиальной астмой или с анамнезом бронхиальной астмы, т.к. имеются сообщения о том, что НПВП могут вызывать бронхоспазм у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста, т.к. в этой возрастной группе повышена частота нежелательных явлений, связанных с лечением НПВП, особенно желудочно-кишечные кровотечения и прободения язвы, которые могут приводить к смерти. Кроме того, пациенты пожилого возраста в большей степени подвержены почечной, печеночной или сердечно-сосудистой недостаточности.

Длительное лечение

Необходимо тщательно наблюдать всех пациентов, получающих длительное лечение НПВП, регулярно выполняя общий анализ крови, функциональные тесты печени и почек.

Каждый пакетик препарата Аэртал , порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, 100 мг, содержит 2.64 г сорбитола, который может вызвать нарушения со стороны ЖКТ и диарею. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы нельзя назначать данный препарат.

Аэртал , порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 100 мг, содержит аспартам, источник фенилаланина. Пациенты с фенилкетонурией должны учитывать, что каждый пакетик содержит 5.61 мг фенилаланина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Аллергические реакции

В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о развитии ангионевротического отека (см. раздел "Побочное действие"). При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение препаратом Пралуэнт должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.

Пожилые пациенты

Данные о применении алирокумаба у пациентов старше 75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34.7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7.2%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности препарата Пралуэнт с увеличением возраста не наблюдалось.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м²) было ограничено. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Печеночная недостаточность

Исследований алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводились. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Пралуэнт не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Исследований лекарственного взаимодействия не проводилось, за исключением исследований взаимодействия с варфарином.

Ацеклофенак метаболизируется изоферментом CYP2С9 и, согласно данным исследований in vitro, может ингибировать этот изофермент. Поэтому возможен риск фармакокинетического взаимодействия с фенитоином, циметидином, толбутамидом, фенилбутазоном, амиодароном, миконазолом и сульфафеназолом. Как и в случае других препаратов группы НПВП, существует также риск фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, активно выводящимися почками, такими как метотрексат и литий. Ацеклофенак практически полностью связывается с белками плазмы крови, следовательно, существует вероятность взаимодействия с другими препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови, по типу замещения, которую следует учитывать.

Т.к. исследований фармакокинетического взаимодействия недостаточно, приведенная ниже информация основана на данных, полученных для других НПВП.

Комбинации препаратов, которых следует избегать

Литий и дигоксин: некоторые НПВП ингибируют почечный клиренс лития и дигоксина, что приводит к увеличению концентраций этих препаратов в сыворотке крови. Следует избегать данной комбинации препаратов, за исключением случаев, когда возможен частый контроль показателей лития и дигоксина.

Антикоагулянты: НПВП ингибируют агрегацию тромбоцитов и повреждают слизистую оболочку ЖКТ, что может привести к повышению активности антикоагулянтов и увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих антикоагулянты. Следует избегать применения комбинации ацеклофенака и антикоагулянтов кумариновой группы для приема внутрь, тиклопидина, тромболитических препаратов и гепарина, за исключением случаев, когда проводится тщательный контроль.

Антиагрегантные препараты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина в комбинации с НПВП могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения.

Приведенные ниже комбинации препаратов могут потребовать коррекции дозы и соблюдения осторожности

Метотрексат: НПВП ингибируют канальцевую секрецию метотрексата, поэтому следует также учитывать возможное взаимодействие между НПВП и метотрексатом при лечении низкими дозами метотрексата, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. В случаях, когда необходимо применять комбинированное лечение, следует контролировать функцию почек. Необходимо соблюдать осторожность в случаях, когда и НПВП, и метотрексат вводятся совместно в течение 24 ч, т.к. концентрация метотрексата может повыситься, что приведет к увеличению его токсичности.

Циклоспорин, такролимус: считается, что одновременное применение НПВП и циклоспорина или такролимуса увеличивает риск почечной токсичности из-за снижения синтеза простациклина почками. Поэтому очень важно тщательно контролировать функцию почек во время комбинированного лечения.

Другие НПВП: одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и других НПВП может увеличить частоту нежелательных явлений, поэтому следует соблюдать осторожность.

ГКС: может возрастать риск развития язв органов ЖКТ или желудочно-кишечного кровотечения.

Диуретики: ацеклофенак, как и другие НПВП, может ингибировать активность диуретиков, снижать диуретический эффект фуросемида, буметанида и антигипертензивный эффект тиазидов. Одновременное лечение калийсберегающими диуретиками может быть связано с увеличением содержания калия, следовательно, необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Было показано, что ацеклофенак не влияет на контроль АД при одновременном применении с бендрофлуазидом, несмотря на то, что лекарственное взаимодействие с другими диуретиками нельзя исключить.

Гипотензивные препараты: НПВП также могут снижать эффективность определенных гипотензивных препаратов. Ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II в комбинации с НПВП могут привести к нарушению функции почек. У некоторых пациентов со сниженной функцией почек, например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием, может возникать риск развития острой почечной недостаточности, которая обычно обратима. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при комбинированном применении этих препаратов с НПВП, особенно при лечении пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием. Пациенты должны быть гидратированы в достаточной степени, кроме того, рекомендуется учитывать необходимость мониторинга функции почек после начала комбинированного лечения, а также периодически в ходе лечения.

Было показано, что ацеклофенак не оказывает влияния на контроль АД при одновременном введении с бендрофлуазидом, несмотря на то, что взаимодействия с другими диуретиками исключать нельзя.

Гипогликемические препараты: в клинических исследованиях было показано, что диклофенак может применяться одновременно с гипогликемическими препаратами для приема внутрь, не влияя на их клиническую эффективность. Однако имеются отдельные сообщения о гипогликемическом и гипергликемическом действии этого препарата. Следовательно, в отношении ацеклофенака следует учитывать возможность коррекции дозы препаратов, которые могут вызывать гипогликемию.

Зидовудин: при одновременном применении НПВП и зидовудина повышается риск гематологической токсичности. Имеются данные об увеличении риска гемартроза и образования гематом у ВИЧ-положительных пациентов, страдающих гемофилией, и получающих сопутствующее лечение зидовудином и ибупрофеном.

Ацеклофенак структурно близок к диклофенаку, обладает сходным метаболизмом, поэтому нельзя исключить вероятность следующих взаимодействий.

Мифепристон: НПВП не следует применять в течение 8-12 дней после приема мифепристона, т.к. его действие может быть снижено.

Антибиотики хинолонового ряда: взаимодействие НПВП и хинолонов может приводить к развитию судорог. Они могут возникать у пациентов как с наличием, так и с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении хинолонов пациентам, уже принимающим НПВП.

Влияние алирокумаба на другие лекарственные средства

Т.к. алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие лекарственные препараты

В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома P450 (главным образом, изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как P-гликопротеин (P-gp) и OATP (белок транспортер органических анионов).

Влияние других лекарственных средств на алирокумаб

Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9 - белка, являющегося мишенью алирокумаба. Это приводит к повышению мишень-опосредованного клиренса алирокумаба и снижению его системной экспозиции. Тем не менее, снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось на протяжении терапии при применении алирокумаба 1 раз в 2 недели.

Случаи передозировки ацеклофенака неизвестны.

Симптомы: точные симптомы передозировки ацеклофенака неизвестны. В случае неправильного применения или случайного приема препарата внутрь могут развиваться артериальная гипотензия, почечная недостаточность, судороги, раздражение слизистой оболочки ЖКТ, а также угнетение дыхания.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Следует как можно скорее предотвратить всасывание препарата путем промывания желудка и назначения активированного угля. Форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия неэффективны вследствие высокой степени связывания ацеклофенака с белками плазмы крови и его интенсивным метаболизмом.

В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 недели. Не существует специального лечения при передозировке препарата Пралуэнт. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.