Бавенсио и Венклекста

• монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
• в качестве монотерапии для поддерживающей терапии первой линии взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой (УК), заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины;
• в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии при распространенном почечноклеточном раке у взрослых.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

• в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ранее не леченым ХЛЛ/ЛМЛ;
• в комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, по крайней мере, с одной предшествующей линией терапии;
• в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата;
• в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

• в комбинации с азацитидином или децитабином или низкими дозами цитарабина показан для лечения пациентов, у которых впервые диагностирован ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или в связи с пожилым возрастом.

Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза препарата Бавенсио при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 минут каждые 2 недели.

Применение препарата Бавенсио следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб - 800 мг препарата Бавенсио в/в в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза/сут (с интервалом между приемами 12 часов) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба - см. инструкцию по применению акситиниба.

Премедикация

Перед первыми 4 инфузиями препарата Бавенсио пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.

Коррекция дозы

Повышение или снижение дозы препарата Бавенсио не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения.

Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе "Особые указания".

Таблица 1. Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата Бавенсио

*Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

Коррекция дозы при терапии в комбинации с акситинибом

• Если активность АСТ или АЛТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН, или концентрация билирубина в крови в ≥1.5 раза, но <3 раза превышает ВГН, следует приостановить терапию препаратами Бавенсио и акситинибом до снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени. Если нежелательные реакции сохраняются (более 5 дней), следует рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами - преднизоном или аналогичным препаратом, с последующим снижением дозы. Возможность повторного назначения препарата Бавенсио или акситиниба, или последовательного повторного назначения комбинации препарата Бавенсио и акситиниба следует рассмотреть после снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени.

Снижение дозы акситиниба, в соответствии с инструкцией по его применению, следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом.

• Если активность АСТ или АЛТ в ≥5 раза превышает ВГН, либо в >3 раза превышает ВГН с одновременным общим билирубином в ≥2 раза превышающим ВГН, либо билирубин в крови в ≥3 раза превышает ВГН, следует окончательно прекратить терапию как препаратом Бавенсио , так и акситинибом, и рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами.

Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препарата Бавенсио

В случае, когда препарат Бавенсио применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба - см. инструкцию по его применению.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата Бавенсио у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Бавенсио у детей и подростков <18 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Препарат Бавенсио применяется только для в/в инфузий. Его не следует вводить в/в струйно (болюсно).

Препарат Бавенсио разводится 0.9% или 0.45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 мин в виде в/в инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0.2 мкм.

Препарат Бавенсио совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и в/в катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0.2 мкм.

Готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С или не более 8 ч при комнатной температуре от 20° до 25°С. Если раствор хранился при температуре от 2° до 8°С, перед введением препарата необходимо довести раствор до комнатной температуры.

Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

• Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный, или в случае обнаружения частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя.
• Отобрать необходимый объем препарата Бавенсио из флакона и развести в 0.9% или 0.45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.
• Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.
• Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.
• Не вводите другие препараты через тот же внутривенный катетер

После инфузии препарата Бавенсио необходимо промыть катетер с помощью 0.9% или 0.45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.

Лечение венетоклаксом начинают и проводят под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Препарат предназначен для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат 1 раз/сут примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел "Фармакокинетика"). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

В фазе повышения дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу). (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Повышение дозы

Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста 1 раз/сут в течение 7 дней.

В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендуемой суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1. Схема повышения дозы для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

5-недельная схема повышения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Венклекста в комбинации с обинутузумабом

Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии.

Доза препарата Венклекста после повышения дозы в сочетании с ритуксимабом

Рекомендуемая доза венетоклакса в сочетании с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз/сут.

Применение ритуксимаба необходимо начинать после завершения фазы повышения дозы и получения рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней.

Ритуксимаб применяется в 1-й день каждого 28-дневного цикла в течение 6 циклов, при этом доза ритуксимаба для в/в введения составляет 375 мг/м² для цикла 1 и 500 мг/м² для циклов 2-6.

Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии ритуксимабом.

Доза препарата Венклекста для монотерапии после повышения дозы

Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз/сут. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.

Острый миелоидный лейкоз

Дозирование препарата Венклекста зависит от препарата, в комбинации с которым его назначают.

Схема терапии препаратом Венклекста, включая схему повышения суточной дозы, представлена в таблице 2.

Таблица 2. Схема повышения дозы для пациентов с ОМЛ

Лечение гипометилирующими препаратами (азацитидином или децитабином) или цитарабином в низких дозах следует начинать в первый день первого цикла.

Азацитидин следует вводить в дозе 75 мг/м² п/к с 1 по 7 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Децитабин следует вводить в/в в дозе 20 мг/м² с 1 по 5 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Цитарабин следует вводить в дозе 20 мг/м² п/к 1 раз/сут с 1 по 10 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

В случае развития гематологической токсичности следует прервать применение препарата Венклекста для лечения и восстановления показателей крови (см. Коррекция дозы при токсических явлениях). Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкциям по применению азацитидина, децитабина, цитарабина.

Лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах следует продолжать до развития непереносимости или прогрессирования заболевания.

Пропущенная доза

Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 ч от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 ч, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.

Если у пациента отмечалась рвота после приема дозы препарата Венклекста, прием дополнительной дозы препарата в тот же день не требуется. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

Коррекция дозы при токсических явлениях

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В случае токсических явлений может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Венклекста и/или снижение дозы препарата. В таблицах 3 и 4 ниже представлены рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях. Для пациентов, у которых прерывание терапии составило более 1 недели в течение первых 5 недель схемы повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 4).

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

^а Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0.

^b Клинически СЛО был определен как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, такими как острая почечная недостаточность, аритмия или внезапная смерть и/или судороги (см. раздел "Побочное действие").

Таблица 4. Коррекция дозы при СЛО и других токсических явлениях

^а Измененной дозы следует придерживаться в течение 1 недели перед повышением дозы.

У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых 5 недель повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. таблицу 4).

Острый миелоидный лейкоз

Коррекция дозы при других видах токсичности

В конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости, и мониторировать показатели крови на предмет разрешения цитопений. Для предотвращения развития некоторых побочных реакций или для восстановления показателей крови может потребоваться временное прекращение или отмена терапии препаратом Венклекста (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

В таблице 5 приведены рекомендации по коррекции дозы в случае нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл) при наличии или без наличия лихорадки или инфекции; или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов <25000/мкл) (см. раздел "Особые указания").

Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а во время лечения ОМЛ

^а Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0.

^b Количество бластных клеток с цитопенией в костном мозге <5%.

Коррекция дозы при применении ингибиторов CYP3A

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса (C_max и AUC) и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе повышения дозы и развитию других токсических явлений (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ: противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Для пациентов с ОМЛ: одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и фазе повышения дозы должно быть назначено с осторожностью.

Для всех пациентов: если пациенту показано применение ингибитора CYP3A, необходимо следовать рекомендациям по коррекции терапии, указанным в таблице 6. У данных пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 6. Рекомендации по коррекции терапии при возможном взаимодействии венетоклакса с ингибиторами CYP3A

^а Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ следует избегать одновременного применения препарата Венклекста умеренных ингибиторов CYP3A. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения или снизить дозу венетоклакса, как указано в таблице 6.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

ХЛЛ/ЛМЛ

В ходе 3 открытых исследований с участием 352 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, которые получали терапию препаратом Венклекста в качестве монотерапии, 57% пациентов (201/352) были в возрасте ≥65 лет и 18% пациентов (62/352) были ≥75 лет. Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов в исследовании в составе комбинированной терапии и в исследованиях, где венклекста применялась в качестве монотерапии.

ОМЛ

В ходе клинического исследования препарата Венклекста с азацитидином с участием 84 пациентов 96% были ≥65 лет и 50% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с децитабином с участием 31 пациента 100% пациентов были ≥65 лет и 26% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина с участием 82 пациента 98% пациентов были ≥65 лет и 49% пациентов были ≥75 лет.

Данные о безопасности и эффективности представлены в разделе "Побочное действие". Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальных клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения КК ≥30 мл/мин) не требуется коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

У 6 пациентов с ОМЛ и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось влияния на фармакокинетические показатели венетоклакса. Имеющийся клинический опыт ограничен. Рекомендованная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или для пациентов на диализе не определена.

У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО (см. раздел "Особые указания"). Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений (см. раздел "Особые указания"). Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата Венклекста на 50% на протяжении всего курса терапии. У данных пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.

• гиперчувствительность к препарату Бавенсио или любому компоненту препарата в анамнезе;
• детский возраст до 18 лет;
• нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы (см. разделы "Режим дозирования" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя (см. разделы "Особые указания и "Лекарственное взаимодействие");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом;
• совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A (для пациентов с ОМЛ).

Применение препарата Бавенсио чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата Бавенсио .

Метастатическая карцинома Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак

Безопасность препарата Бавенсио оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями на основе объединенных данных (n=2082), которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения препарата Бавенсио были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции.

В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) у пациентов с солидными опухолями, включая метастатическую карциному Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 2. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио в ходе клинических исследований

* - Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа

§ - Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа

+ - Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших монотерапию препаратом Бавенсио за пределами объединенного анализа

Распространенный почечно-клеточный рак

Безопасность препарата Бавенсио в комбинации с акситинибом оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), которые получали препарат Бавенсио в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки.

В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, тошнота, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кашель, головная боль, одышка, артралгия.

В таблице 3 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) при лечении распространенного ПКР препаратом Бавенсио в комбинации с препаратом акситиниб.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 3. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио в комбинации с препаратом акситиниб в ходе клинических исследований

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими солидными опухолями, принимавших авелумаб, и на результатах клинических исследований, полученных у пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом.

Иммуноопосредованный пневмонит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1.2% пациентов, принимавших авелумаб. Из этих пациентов у одного (0.1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0.1%) развился пневмонит 4-й степени, и у 5 пациентов (0.3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-й степени.

Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2.5 месяца (диапазон: 3 дня - 11 месяцев). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 недель (диапазон: от 4 дней до более 4 месяцев). У 0.3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 21 пациентов с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение ГКС, 17 (81%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 0.6% пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Ни у одного из этих пациентов не наблюдался иммуноопосредованный пневмонит ≥ 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного пневмонита составляла 3.7 месяца (диапазон: 2.7 месяцев-8.6 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного пневмонита составила 2.6 месяцев (диапазон: от 3.3 недель до более 7.9 месяцев).

Иммуноопосредованный пневмонит не стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 3 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение высокими дозами кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 3.3 месяцев (диапазон: 3 недели-22.3 месяцев). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 2 (66.7%) из 3 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0.9% (16/1738) пациентов, принимавших авелумаб . Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3 степени.

Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 3.2 месяца (диапазон: 1 неделя-15 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.5 месяца (диапазон: от 1 дня до более 7.4 месяца). У 0.5% (9/1738) пациентов гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день-2.5 месяца).
Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 6.3% пациентов, принимавших препарат авелумаб в комбинации с препаратом акситиниб.

У 18 (3.7%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени и у 3 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 4-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 2.3 месяца (диапазон: 2.1 неделя-14.5 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.1 недели (диапазон: 2 дня-8.9 месяцев).

У 4.7% (23/489) пациентов иммуноопосредованный гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Всех 31 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом лечили от гепатита, включая 30 (96.8%) пациентов получали лечение кортикостероидами и 1 пациент из них получал нестероидный иммунодепрессант. Двадцать восемь (90.3%) из 31 пациента получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.4 недели (диапазон: 1 день-10.2 месяца). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 27 (87.1%) из 31 пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1.5% пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 7 (0.4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2.1 месяца (диапазон: 2 дня-11 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного колита составила 6 недель (диапазон: от 1 дня до более 14 месяцев). У 0.5% пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 2.7% (13/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 9 (1.8%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 5.1 месяца (диапазон: 2.3 недели-14 месяцев). Медиана длительности течения колита составила 1.6 недель (диапазон: от 1 дня до более 9 месяцев). У 0.4% (2/489) пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 13 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 12 (92.3%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.3 недели (диапазон: 5 дней-4.6 месяцев). Иммуноопосредованный колит разрешился у 10 (76.9%) из 13 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный панкреатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный панкреатит встречался менее чем у 1% (5/4000) пациентов с множественными типами опухолей, принимавших авелумаб и у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.

Иммуноопосредованный миокардит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился менее, чем у 1% (5/4000) пациентов, принимавших авелумаб. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Заболевания щитовидной железы

В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0.4%) - гипертиреоз, у 4 (0.2%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0.2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 2 недели-13 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио . Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.

В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 24.7% (121/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 111 (22.7%) пациентов развился гипотиреоз, у 17 (3.5%) - гипертиреоз, у 7 (1.4%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 2 (0.4%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 3.6 недели-19.3 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 8 дней до более 23.9 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио . Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 15 (12.4%) из 121 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Надпочечниковая недостаточность

В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0.5% (8/1738) пациентов, получавших авелумаб. Из них у 1 (0.1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений недостаточности надпочечников составляла 2,5 месяца (диапазон: 1 день-8 месяцев). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата Бавенсио . Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды. 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени 1 день (диапазон: 1 день-24 дня).

У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных.

В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 1.8% (9/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 2 (0.4%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 5.5 месяца (диапазон: 3.6 недель-8.7 месяцев). Медиана длительности течения была 2.8 месяцев (диапазон: от 3 дней до более 15.5 месяцев).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников не стала причиной отмены препарата Бавенсио . Восемь (88.9%) пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали лечение кортикостероидами и 2 (25%) из 8 получали высокие дозы кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) в течение медианы времени 8 дней (диапазон: 5 дней-11 дней).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников разрешилась у 4 (44.4%) из 9 пациентов на момент завершения сбора данных.

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (2/1738) пациентов, получавших препарат Бавенсио , включая 2 реакции 3 степени, которые стали причиной отмены препарата. Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (5/489) пациентов принимавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом. Из них у 1 (0.2%) пациента был зарегистрирован сахарный диабет 1 типа 3 степени. Медиана времени до начала проявления признаков сахарного диабета 1 типа составляла 1.9 месяца (диапазон: 1.1 месяц-7.3 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов сахарный диабет 1 типа стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 5 пациентов с сахарным диабетом 1 типа получали лечение инсулином. Сахарный диабет 1 типа не разрешился ни у одного пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Пациенты, принимавшие Бавенсио . У 0.1% (1/1738) пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены препарата Бавенсио .

Пациенты принимавшие препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом. Иммуноопосредованный нефрит развился у 0.4% (2/489) пациентов. Из них у 2 (0.4%) пациента был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного нефрита составляла 1.2 месяца (диапазон: 2.9 недель-1.8 месяцев). Медиана длительности течения была 1.3 недели (диапазон: более чем 4 дня до 1.3 недели). Иммуноопосредованный нефрит не стал причиной отмены препарата Бавенсио . 2 пациента с иммуноопосредованным нефритом получали лечение высокими дозами ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 1.1 неделя (диапазон: 3 дня-1.9 недель). Иммуноопосредованный нефрит разрешился у 1 (50%) из 2 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Гепатотоксичностъ (Бавенсио в комбинации с акситинибом)

У пациентов, получавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом, наблюдалось увеличение АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степени у 9% и 7% пациентов соответственно.

У пациентов с АЛТ в ≥3 раза превышающей ВГН (2-4 степени, n=82), АЛТ разрешилась до 0-1 степени у 92%.

Среди 73 пациентов, которым повторно назначали монотерапию авелумабом (59%) или акситинибом (85%) или обеими (55%), у 66% не было рецидивов увеличения АЛТ, в ≥ 3 раза превышающей ВГН.

Иммуногенность

Из 1738 пациентов, получавших препарат Бавенсио в дозе 10 мг/кг в виде внутривенных инфузий каждые 2 недели, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определено, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.

Из 480 пациентов с по крайней мере одним достоверным результатом на наличие антител к лекарственному препарату в любой момент времени, получавших препарат авелумаб 10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 недели в комбинации с акситинибом 5 мг 2 раза/сут, 453 были оценены на предмет возникающих при лечении антител к лекарственному препарату, и у 66 (14.6%) наблюдался положительный результат. Новый метод определения антител к лекарственному препарату с улучшенной чувствительностью и толерантностью к лекарственному средству был использован для популяции ПКР. В целом, не было доказательств изменения фармакокинетического профиля, увеличения частоты инфузионных реакций или влияния на эффективность при выработке антител к авелумабу.

Резюме профиля безопасности для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований 3 фазы, двух исследований 2 фазы и одного исследования 1 фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 212 пациентов с коморбидностями, которые ранее не получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с обинутузумабом. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые ранее получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований 2 и 1 фаз с участием 352 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, в т.ч. 212 пациентов с делецией 17p и 146 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути B-клеточного рецептора.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.

Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛО. Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в качестве монотерапии, были пневмония и фебрильная нейтропения.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В таблице 7 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне приема препарата Венклекста в качестве монотерапии или в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 7. Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста

^а В клинических исследованиях фиксировались нежелательные явления с наиболее высокой частотой встречаемости.

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР

В клинических исследованиях, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено:

• у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 11% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В клинических исследованиях наблюдалось снижение дозы по причине развития нежелательных реакций:

• у 21% пациентов, получающих комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• у 15% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• у 14% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В ходе клинических исследований были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций:

• 74% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
• 71% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
• 40% пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

Наиболее распространенной нежелательной реакцией в вышеперечисленных исследованиях, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (41%, 43% и 5% соответственно).

Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ

Клиническое исследование VIALE-A

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (N=144) оценивали в ходе двойного слепого исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 7.6 месяца (диапазон от <0.1 до 30.7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4.3 месяца (диапазон от 0.1 до 24.0 месяца) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

Медиана количества циклов приема азацитидина равна 7.0 (диапазон от 1.0 до 30.0) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4.5 (диапазон от 1.0 до 26.0) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 83% пациентов, из них наиболее частыми (≥5%) были фебрильная нейтропения (30%), пневмония (23%) и сепсис (16%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 73% пациентов.

Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы венетоклакса у 2% пациентов и временного прекращения терапии у 72% пациентов в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53% пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл. Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 20% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 4% пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 57% пациентов в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином ни одно явление не привело к прекращению применения венетоклакса у ≥5% пациентов.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения (20%), нейтропения (20%), пневмония (14%), тромбоцитопения (10%) и сепсис (8%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии плацебо, были пневмония (14%), нейтропения (10%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 7% (21/283) и 15% (43/283) соответственно.

В таблице 8 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A.

Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных по классу систем органов согласно MedDRA, проценту пациентов с данной реакцией и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 8. Частые (≥10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5% чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2% чаще для степени тяжести ≥3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином

^а В т.ч. тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b В т.ч. нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^с В т.ч. анемия и снижение уровня гемоглобина.

^d В т.ч. сепсис, вызванный Escherichia, септический шок, бактериемия, сепсис, вызванный Staphylococcus, сепсис, вызванный Klebsiella, синегнойный сепсис, уросепсис, бактериальный сепсис, кандидамикотический сепсис, клостридиальный сепсис, энтерококковый сепсис, грибковый сепсис, нейтропенический и стрептококковый сепсис.

^е В т.ч. вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние.

^f В т.ч. несколько терминов; носовое кровотечение, петехии и гематома наблюдались у ≥5% пациентов.

Другие нежелательные реакции (любой степени тяжести), зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, представлены ниже.

Со стороны ЖКТ: боли в области живота (11%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (4%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония^b (34%), инфекция мочевыводящих путей (9%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышенный уровень билирубина в крови (7%), уменьшение массы тела (13%).

Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия (29%), синдром лизиса опухоли (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль (11%).

^а Включает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, бронхопульмональный аспергиллез, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, вирусная пневмония, инфекционный плевральный выпот, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония, легочный микоз, легочный нокардиоз и туберкулез.

Клиническое исследование Ml4-358

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=84) или децитабином (N=31) оценивали в ходе нерандомизированного исследования с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые.

Венетоклакс в комбинации с азацитидином

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (64%), диарея (61%), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (54%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46%), гипокалиемия (35%), фебрильная нейтропения (39%), рвота (38%), утомляемость (36%) и пневмония^а (38%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 77% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 25% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к отмене приема препарата (≥2 %), были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 68% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%), были фебрильная нейтропения, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Из-за нежелательных реакций доза венетоклакса была снижена у 1% пациентов. У 1 пациента доза была снижена из-за снижения числа нейтрофилов.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 2.4% (2/84) и 8.3% (7/84) соответственно.

^а Включает следующие термины: пневмония, легочная консолидация и микотическая пневмония.

Венетоклакс в комбинации с децитабином

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (71%), фебрильная нейтропения (65%), тошнота (65%), утомляемость (45%), пневмония^а (45%), диарея (45%), гипокалиемия (35%), артериальная гипотензия (35%), снижение аппетита (32%), головокружение (39% для одного термина), рвота (39%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (35%) и головная боль (32%).

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81% пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 26% пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к отмене приема препарата (≥5%), была пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 65% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%), были фебрильная нейтропения, нейтропения/снижение числа нейтрофилов, пневмония и снижение числа тромбоцитов.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 6% пациентов. Явления, зарегистрированные более чем у одного пациента, отсутствуют.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с децитабином, составили 6% (2/31) и 10% (3/31) соответственно.

^а Включает следующие термины: пневмония, микотическая пневмония и легочная инфекция.

Клиническое исследование VIALE-C

Безопасность венетоклакса (суточная доза 600 мг) в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования (на основании данных, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года) с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 4.1 месяца (диапазон от <0.1 до 23.5 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 1.7 месяца (диапазон от 0.1 до 20.2 месяца) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Медиана количества циклов применения низких доз цитарабина равна 4 (в диапазоне от 1.0 до 22.0) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 2 (в диапазоне от 1.0 до 22.0) (28-дневный цикл) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 67% пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥10%) явлениями пневмонии (20%), фебрильной нейтропении (17%) и сепсиса (13%). В группе плацебо с низкими дозами цитарабина о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 62% пациентов. Наиболее частыми явлениями были фебрильная нейтропения (18%), сепсис (18%) и пневмония (16%).

В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие нежелательных реакций привело к отмене лечения у 26% пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 10% пациентов и временному прекращению терапии у 63% пациентов.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37% пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл.

Развитие нежелательных реакций стало причиной отмены лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 7% пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 51% пациентов в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (7%); сепсис (4%) не являлся часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая привела к отмене терапии в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией (≥2%), развитие которой требовало уменьшения дозы в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была тромбоцитопения (2%). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), развитие которых требовало временного прекращения терапии в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, были нейтропения (23%), тромбоцитопения (15%), пневмония (8%), фебрильная нейтропения (8%) и анемия (6%), а в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина - пневмония (12%), тромбоцитопения (9%), фебрильная нейтропения (7%), нейтропения (6%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, составили 13% (18/142) и 20% (29/142) соответственно.

В таблице 9 представлены нежелательные реакции, обнаруженные при изучении данных исследования VIALE-C, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года.

Таблица 9. Частые (≥10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5% чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2% чаще для степени тяжести ≥3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина

^а В т.ч. тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов.

^b В т.ч. нейтропения и снижение количества нейтрофилов.

^с В т.ч. пневмония, легочная инфекция, микотическая пневмония, легочный микоз, бронхопульмональный аспергиллез, плазмоклеточная пневмония, вызванная грибковыми организмами Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусная пневмония, пневмония, вызванная синегнойной палочкой.

^d В т.ч. вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние.

^е Включает несколько терминов; не наблюдалось развития явлений у ≥5% пациентов.

Другие нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены ниже.

Со стороны ЖКТ: стоматит (10%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость (16%), общая слабость (12%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (2%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис^b (15%), инфекция мочевыводящих путей (7%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (10%).

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (22%), синдром лизиса опухоли (6%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в суставах (8%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэ (8%).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (10%).

^а Включает следующие термины: острый холецистит, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, бактериальный сепсис, стафилококковый сепсис.

Клиническое исследование Ml4-387

Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (70%), тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (61%), диарея (50%), гипокалиемия (49%), нейтропения/снижение количества нейтрофилов (46%), фебрильная нейтропения (44%), утомляемость (43%), снижение аппетита (37%), анемия/снижение уровня гемоглобина (32%) и рвота (30%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 33% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, развитие которых требовало отмены терапии венетоклаксом (≥2%), были тромбоцитопения, сепсис и внутричерепное кровоизлияние.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 59% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения венетоклаксом (≥5%), были тромбоцитопения и нейтропения.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 7% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥2%), была тромбоцитопения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях 1 фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13% (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе повышения дозы (см. раздел "Режим дозирования").

У 168 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2%. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 ч удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия >6 ммоль/л, мочевой кислоты >476 мкмоль/л, кальция <1.75 ммоль/л или фосфора >1.5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥50 мл/мин.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3% (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО, описанные в разделе "Режим дозирования" и "Особые указания" (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания"). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение 2 дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы с достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактики и контролю СЛО (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания"). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли 1% для гиперкалиемии, 1% для гиперфосфатемии и 1% для гиперурикемии.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1.4% (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.

Острый миелоидный лейкоз

Клинические исследования VIALE-A и VIALE-C

В ходе рандомизированного исследования фазы 3 VIALE-A с применением венетоклакса в комбинации с азацитидином частота развития СЛО (синдром лизиса опухоли) составляла 1.1% (3/283, 1 клинический случай развития СЛО), а в ходе исследования фазы 3 V1ALE-C частота развития СЛО составляла 5.6% (8/142, 4 клинических случая развития СЛО, 2 из которых завершились смертельным исходом). В ходе исследования потребовалось снижение уровня лейкоцитов в крови до <25 × 10⁹/л перед началом лечения венетоклаксом и добавление схемы увеличения дозы к стандартной профилактике и мерам по текущему контролю (см. "Режим дозирования"). Развитие всех случаев СЛО произошло во время увеличения дозы.

Венетоклакс в комбинации с децитабином (M14-358)

Сообщений о лабораторных или клинических случаях развития СЛО при использовании венетоклакса в комбинации с децитабином не поступало.

Нейтропения

Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 58%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, 41% были вынуждены прервать лечение, 2% пациентов - прекратить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 25%, нейтропении 4 степени - 28%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон: 2-363 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6% пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести - у 19%, серьезные инфекции - у 19%.

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% пациентов - завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32%, нейтропении 4 степени - 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 4% пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести - у 18%, серьезные инфекции - у 21%.

Острый миелобластный лейкоз

Клиническое исследование VIALE-A

В ходе исследования VIALE-A развитие нейтропении не менее 3-й степени было зарегистрировано у 45% пациентов. О развитии следующих нежелательных реакций сообщалось в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином в сравнении с группой плацебо в комбинации с азацитидином соответственно: фебрильная нейтропения - 42% против 19%, инфекции не менее 3-й степени тяжести - 64% против 51% и серьезные инфекции - 57% против 44%.

Клиническое исследование M14-358

В ходе исследования M14-358 о развитии нейтропении сообщалось у 35% (любой степени тяжести) и 35% (3-й и 4-й степени) пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с децитабином.

Клиническое исследование VIALE-C

В ходе исследования VIALE-C о развитии нейтропении не менее 3-й степени сообщалось у 53% пациентов. Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина в сравнении с группой плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина соответственно: фебрильная нейтропения - 32% против 29%, инфекции не менее 3-й степени тяжести - 43% против 50% и серьезные инфекции - 37% против 37%.

Фармакодинамика

Механизм действия

Венетоклакс - мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Фармакодинамическое действие

Электрофизиология сердца

Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг 1 раз/сут на интервал QT_c оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QT_c, и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QT_c.

Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.

На основании популяционного фармакокинетического анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 недели в дозе 800 мг или 10 мг/кг.

Распределение

Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. V_d в равновесном состоянии составлял 4.72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением V_d авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.

Выведение

Общий системный клиренс составляет 0.59 л/сут. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение коэффициент вариации, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32.1% (КВ 36.2%).

Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1.25 раза. T_1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6.1 сут, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.

Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.

Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (СКФ 60-89 мл/мин, КК по формуле Кокрофта-Голта; n=623), умеренной (СКФ 30-59 мл/мин, n=320) почечной недостаточностью и пациентами с нормальной (СКФ > 90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ ВГН или АСТ > ВГН, или билирубин в 1-1.5 раз выше ВГН, n=217) степени и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и АСТ ≥ ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального Института Рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (уровень билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.

Всасывание

После многократного приема внутрь C_max венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 ч после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг/сут вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) C_max венетоклакса в постоянной концентрации составило 2.1±1.1 мкг/мл, а значение AUC₂₄ составило 32.8±16.9 мкг×ч/мл.

Влияние приема пищи. По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3.4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5.1-5.3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0.87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0.01%. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0.57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (V_d,ss/F) венетоклакса у пациентов варьировала в диапазоне 261-312 л.

Метаболизм

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием фермента Р450 CYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2, по меньшей мере, в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.

Исследования взаимодействия в условиях in vitro

Одновременное применение с субстратами CYP и UGT. Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1А1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1А4, UGT1А6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров. Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 (белок транспортер органических анионов) в условиях in vitro. Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1В3, ОСТ1 (транспортер органических катионов), ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3 и белки-переносчики МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Выведение

В исследованной популяции пациентов конечный Т_1/2 венетоклакса составлял примерно 26 ч. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1.30-1.44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [¹⁴С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99.9% дозы было восстановлено в кале, и менее 0.1% дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20.8% введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 321 пациенту с легким нарушением функции почек (КК ≥60 и <90 мл/мин), 219 пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК ≥30 и <60 мл/мин), 6 пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин) и 224 пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) или пациентов на диализе (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 69 пациентам с легким нарушением функции печени, 7 пациентам с умеренным нарушением функции печени и 429 пациентам с нормальной функцией печени, было установлено, что концентрации венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень ACT выше ВГН или уровень общего билирубина в 1-1.5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3 раза выше ВГН.

В исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени было установлено, что значения C_max и AUC венетоклакса у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) среднее значение C_max венетоклакса аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени, однако значение AUC венетоклакса было в 2.3-2.7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (см. раздел "Режим дозирования").

Влияние возраста, пола и массы тела. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

Дети. Фармакокинетических исследований у детей не проводилось.

Беременность

Данные относительно применения препарата Бавенсио у беременных женщин ограничены или отсутствуют.

Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, на моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммуноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.

Период грудного вскармливания

Данные относительно секреции препарата Бавенсио в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.

Женщины детородного возраста/методы контрацепции у женщин

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Венклекста и, по меньшей мере, в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент неизвестно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Беременность

На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности.

На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты с грудным молоком у человека.

На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком.

Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно в период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение препаратом Венклекста может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих препарат Бавенсио , были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения АД, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат Бавенсио .

При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.

В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат Бавенсио под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола.

В клинических исследованиях у 98.6% (433/439) пациентов с инфузионными реакциями, первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2.7% (12/439) реакций были ≥ 3-й степени тяжести.

У остальных 1.4% (6/439) пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные реакции

Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата Бавенсио были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом Бавенсио , применения ГКС и/или поддерживающей терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат Бавенсио и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препаратом Бавенсио , наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥ 2 степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов иммуноопосредованного гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥ 2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-й степени тяжести или рецидиве колита 3-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный панкреатит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита. При появлении симптомов необходимы консультация у гастроэнтеролога и проведение лабораторных исследований (включая визуальные исследования) для начала лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме панкреатита. В случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованный миокардит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. При появлении симптомов необходимы консультация у кардиолога и проведение лабораторных исследований для лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме миокардита. В случае развития иммуноопосредованного миокардита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При отсутствии улучшения динамики заболевания в течение 24 часов, дополнить лечение например микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат Бавенсио следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов

Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные препараты по мере необходимости. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.

Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥ 3 степени тяжести следует назначить ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует временно отменить.

Сахарный диабет 1 типа. Препарат Бавенсио может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥ 3-й степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом Бавенсио и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом Бавенсио следует возобновить.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Препарат Бавенсио может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥ 2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию препаратом Бавенсио следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥ 1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует отменить.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, миастения gravis, миастенический синдром и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции препарат Бавенсио следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом Бавенсио . При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует полностью отменить.

Гепатотоксичность (препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом)

Гепатотоксичность с повышение АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести и АСТ наблюдались чаще чем ожидалось у пациентов, получавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом, чем у пациентов получавших препарат Бавенсио .

Необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции печени и симптомов при применении препарата Бавенсио в комбинации с акситинибом. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-й степени и полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-й степени тяжести. При степени гепатотоксичности ≥ 2 следует назначить ГКС.

Пациенты, исключенные из клинических исследований

Пациенты, имеющие метастазы в ЦНС (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.

Содержание натрия

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Бавенсио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата Бавенсио была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат Бавенсио не вызывает нежелательной реакции.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (СЛО), включая случаи со смертельным исходом и случаи почечной недостаточности, требующей диализа, наблюдались у пациентов при применении препарата Венклекста (см. раздел "Побочное действие").

Препарат Венклекста может вызывать быстрое уменьшение опухоли и, таким образом, возникнуть риск СЛО во время фазы повышения дозы препарата. Изменения в электролитах, соответствующие СЛО, которые требуют незамедлительного лечения, могут произойти уже через 6-8 ч после приема первой дозы препарата и при каждом следующем приеме увеличенной дозы.

Риск развития СЛО зависит от множества факторов, таких как сопутствующие заболевания (особенно сниженная функция почек), опухолевая нагрузка, спленомегалия при ХЛЛ.

Все пациенты должны быть обследованы на предмет риска развития СЛО и должны получать соответствующую профилактику СЛО, включая надлежащую гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и своевременно устранять выявленные отклонения. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (в/в гидратация, частый мониторинг, госпитализация). При необходимости прервать применение препарата, при возобновлении лечения препаратом Венклекста, следовать рекомендациям по коррекции дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Одновременное применение препарата Венклекста с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A увеличивает действие венетоклакса и может увеличить риск развития СЛО в начале применения препарата и в фазе увеличения дозы препарата Венклекста. Также ингибиторы Р-гликопротеина могут усилить действие венетоклакса.

Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли

У пациентов, принимающих препарат Венклекста, может развиться СЛО. Ниже описана подробная информация о том, как контролировать данное состояние.

Для снижения риска развития СЛО, необходимо оценить специфические для пациента факторы риска развития СЛО, обеспечить профилактическую гидратацию и гипоурикемическую терапию до приема первой дозы препарата.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начале и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 ч после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в т.ч. сопутствующими заболеваниями, в особенности сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) и опухолевой нагрузкой. Спленомегалия может повышать риск развития СЛО. Риск развития СЛО может уменьшиться при снижении опухолевой нагрузки во время терапии препаратом Венклекста.

Необходимо провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенографические исследования (например, компьютерную томографию). У всех пациентов до начала лечения необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин), скорректировать все выявленные отклонения до начала лечения.

Профилактика синдрома лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В таблице 10 описаны рекомендации по профилактике СЛО и мониторингу во время терапии препаратом Венклекста, основанные на определении опухолевой нагрузки по данным клинических исследований. Кроме того, следует принимать во внимание все сопутствующие заболевания пациентов для соответствующей профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в стационаре.

Таблица 10. Рекомендации по профилактике СЛО, основанные на опухолевой нагрузке, у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

АЧЛ - абсолютное число лимфоцитов; КК - клиренс креатинина; ЛУ - лимфатический узел.

^a Пациентам, следует пить воду ежедневно, начиная за 2 дня до начала терапии и во время всей фазы увеличения дозы, особенно до дня начала повышения дозы и в сам день повышения каждой последующей дозы. Если пациент не может принимать достаточное количество воды внутрь, необходимо провести в/в гидратацию.

^b За 2-3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы.

^c Определяют биохимические показатели крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин); проводят их оценку в динамике.

^d У пациентов с риском СЛО биохимические показатели крови контролируют через 6-8 ч и через 24 ч при каждом последующем увеличении дозы.

Острый миелоидный лейкоз

Схема повышения дозы препарата Венетоклакс составляет 3 дня при приеме азацитидина или децитабина или 4 дня при приеме цитарабина в низких дозах (см. таблицу 2 в разделе "Режим дозирования").

Необходимо следовать профилактическим мерам, перечисленным ниже:

• Количество лейкоцитов перед началом терапии препаратом Венклекста у всех пациентов должно быть <25 × 10⁹/л, может потребоваться циторедукция.
• Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и прием гипоурикемических препаратов перед приемом первой дозы препарата Венклекста и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрования.
• Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии препаратом Венклекста. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6-8 ч после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 ч после приема финальной дозы.
• Для пациентов с факторами риска СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень ЛДГ перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста.

Гидратация

Для снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, за 2 дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что за 2 дня до начала лечения они должны выпивать 1.5-2 л воды ежедневно, и далее при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Гипоурикемические препараты

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты (например, аллопуринол) в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.

Лабораторные исследования

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 ч и 24 ч после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 ч после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

Госпитализация

На основании оценки врача некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 ч после приема дозы (см. раздел "Побочное действие"). В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Нейтропения

В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, принимавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести.

У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3 и 4 степени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.

В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. раздел "Режим дозирования"). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Тяжелые инфекции

Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая сепсис (в т.ч. с летальным исходом), у пациентов, принимавших препарат Венклекста (см. раздел "Побочное действие"). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае необходимости следует прекратить применение препарата Венклекста.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Применение у женщин детородного возраста

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел "Беременность и период лактации").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами не ожидается.

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A.

Препараты, способные повысить концентрацию венетоклакса в плазме крови

Ингибиторы CYP3A

Было отмечено, что совместное применение венетоклакса с кетоконазолом привело к увеличению значения C_max венетоклакса на 130% и значения AUC_∞ – на 540%.

Совместное применение венетоклакса с ритонавиром привело к увеличению значения C_max венетоклакса на 140% и значения AUC_∞ – на 690%.

По сравнению с отдельным применением венетоклакса в дозе 400 мг, при совместном применении позаконазола с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг отмечалось увеличение значения C_max на 61% и 86% соответственно. Значение AUC₂₄ венетоклакса увеличилось на 90% и 144% соответственно.

Для терапии пациентов, которым показано совместное применение венетоклакса и мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил), необходимо руководствоваться таблицей 5.

У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО.

Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A (см. раздел "Режим дозирования").

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы OATP1B1/1B3 и P-гликопротеина (P-gp)

У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампина, ингибитора OATP1B1/1B3 и P-gp, вызвало повышение значения C_max венетоклакса на 106% и значения AUC_∞ – на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp (например, амиодарона, каптоприла, карведилола, циклоспорина, фелодипина, кверцетина, хинидина, ранолазина, тикагрелора) в начале лечения и фазе повышения дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-gp, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений (см. раздел "Особые указания").

Препараты, способные снизить концентрацию венетоклакса в плазме крови

Индукторы CYP3A

У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампина 600 мг/сут, мощного индуктора CYP3A, в течение 13 дней приводило к снижению значения C_max венетоклакса на 42% и значения AUC_∞ – на 71%. Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и мощных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина). Следует рассмотреть возможность альтернативного лечения менее мощными индукторами CYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение препаратов, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии (см. раздел "Противопоказания").

Азитромицин

При совместном применении венетоклакса и азитромицина значение C_max венетоклакса уменьшается на 25% и AUC на 35%. Коррекция дозы при совместном применении венетоклакса с азитромицином не требуется.

Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протоновой помпы, антагонисты H₂-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.

Секвестранты желчных кислот

Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс следует принимать, по меньшей мере, через 4-6 ч после приема секвестранта.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоклакса

Варфарин

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное введение венетоклакса 400 мг и варфарина 5 мг привело к увеличению значения C_max и значения AUC_∞ R-варфарина и S-варфарина на 18-28%. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО.

Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1

В исследованиях в условиях in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и OATP1B1. Применение разовой дозы венетоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает C_max дигоксина на 35% и на 9% AUC_∞. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксина, дабигатрана, эверолимуса, сиролимуса) и препарата Венклекста.

Если показано применение субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемом внутрь субстратов Р-gp или BCRP, подверженных ингибированию в ЖКТ (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность лекарственного взаимодействия.

При одновременном применении статина (субстрата OATP) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсичных явлений, связанных со статинами.

У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы препарата Бавенсио на 5% и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию препаратом Бавенсио .

В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.

Лечение: для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. раздел "Режим дозирования"). Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.