Бавенсио и Мабтера

• монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
• в качестве монотерапии для поддерживающей терапии первой линии взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой (УК), заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины;
• в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии при распространенном почечноклеточном раке у взрослых.

Неходжкинская лимфома:

• рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
• фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов;
• фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
• CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз:

• хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;
• рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит:

• среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов ФНОα, в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

• тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с ГКС.

Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза препарата Бавенсио при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 минут каждые 2 недели.

Применение препарата Бавенсио следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб - 800 мг препарата Бавенсио в/в в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза/сут (с интервалом между приемами 12 часов) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба - см. инструкцию по применению акситиниба.

Премедикация

Перед первыми 4 инфузиями препарата Бавенсио пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.

Коррекция дозы

Повышение или снижение дозы препарата Бавенсио не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения.

Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе "Особые указания".

Таблица 1. Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата Бавенсио

*Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

Коррекция дозы при терапии в комбинации с акситинибом

• Если активность АСТ или АЛТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН, или концентрация билирубина в крови в ≥1.5 раза, но <3 раза превышает ВГН, следует приостановить терапию препаратами Бавенсио и акситинибом до снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени. Если нежелательные реакции сохраняются (более 5 дней), следует рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами - преднизоном или аналогичным препаратом, с последующим снижением дозы. Возможность повторного назначения препарата Бавенсио или акситиниба, или последовательного повторного назначения комбинации препарата Бавенсио и акситиниба следует рассмотреть после снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени.

Снижение дозы акситиниба, в соответствии с инструкцией по его применению, следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом.

• Если активность АСТ или АЛТ в ≥5 раза превышает ВГН, либо в >3 раза превышает ВГН с одновременным общим билирубином в ≥2 раза превышающим ВГН, либо билирубин в крови в ≥3 раза превышает ВГН, следует окончательно прекратить терапию как препаратом Бавенсио , так и акситинибом, и рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами.

Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препарата Бавенсио

В случае, когда препарат Бавенсио применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба - см. инструкцию по его применению.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата Бавенсио у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Бавенсио у детей и подростков <18 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Препарат Бавенсио применяется только для в/в инфузий. Его не следует вводить в/в струйно (болюсно).

Препарат Бавенсио разводится 0.9% или 0.45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 мин в виде в/в инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0.2 мкм.

Препарат Бавенсио совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и в/в катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0.2 мкм.

Готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С или не более 8 ч при комнатной температуре от 20° до 25°С. Если раствор хранился при температуре от 2° до 8°С, перед введением препарата необходимо довести раствор до комнатной температуры.

Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

• Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный, или в случае обнаружения частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя.
• Отобрать необходимый объем препарата Бавенсио из флакона и развести в 0.9% или 0.45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.
• Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.
• Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.
• Не вводите другие препараты через тот же внутривенный катетер

После инфузии препарата Бавенсио необходимо промыть катетер с помощью 0.9% или 0.45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.

Перед применением препарата Мабтера следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата (концентрат для приготовления раствора для инфузии или раствор для п/к введения) и дозировка соответствуют назначенной пациенту.

Препарат Мабтера раствор для п/к введения 1400 мг предназначен только для терапии неходжкинской лимфомы.

Препарат Мабтера всегда вводят только при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий под тщательным наблюдением онколога или гематолога.

Препарат Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения не предназначен для в/в введения.

Игла для п/к введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением препарата для предотвращения возможной закупорки иглы.

Препарат Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения следует вводить п/к только в переднюю брюшную стенку. Данные об опыте введения препарата в какие-либо иные зоны отсутствуют. Не следует вводить лекарственный препарат в гематомы, места с уплотнениями, повышенной чувствительностью, покраснениями, в родимые пятна, ткани рубцов.

Препарат Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения и другие препараты, также предназначенные для п/к введения, по возможности, следует вводить в разные места. В случае прерывания инъекции ее можно возобновить в том же самом месте или, при необходимости, изменить место инъекции.

Правила хранения раствора для п/к введения после забора в шприц

После забора раствора в шприц препарат Мабтера раствор для п/к введения 1400 мг/11.7 мл физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре от 2° до 8°С или 8 ч при температуре 30°С и дневном рассеянном свете. Из соображений микробиологической безопасности препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя и не должны превышать 48 ч при температуре от 2° до 8°С или 8 ч при температуре 30°С и дневном рассеянном свете - при условии, что приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Перед каждым применением препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

Первую дозу препарата Мабтера все пациенты должны получить путем в/в введения инфузии препарата в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий. Препарат Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии.

Первое в/в введение

Первую дозу препарата Мабтера (375 мг/м²) пациенты должны получить в виде в/в инфузии препарата в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии. Для в/в введения следует использовать препарат Мабтера в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие п/к введения

Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата Мабтера в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии, в последующих циклах должны продолжать получать препарат Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения. Более подробная информация представлена в разделе "Особые указания".

Пациенты, получившие полную дозу препарата Мабтера в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии, в следующих циклах могут получать препарат Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.

П/к инъекции препарата Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения проводят приблизительно в течение 5 мин.

Первоначальная терапия:

в комбинации с химиотерапией: 1 цикл препарат Мабтера в/в в дозе 375 мг/м², затем препарат Мабтера п/к в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела, в первый день цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии, в течение:

• 1 цикл препарат Мабтера в/в в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон) + 7 циклов препарат Мабтера п/к в комбинации с СVP (цикл: 21 день);
• 1 цикл препарат Мабтера в/в в комбинации с МСР (митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон) + 7 циклов препарат Мабтера п/к в комбинации с МСР (цикл: 28 дней);
• 1 цикл препарат Мабтера в/в в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) + 7 циклов препарат Мабтера п/к в комбинации с CHOP (цикл: 21 день); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами (1 цикл препарат Мабтера в/в, затем 5 циклов препарат Мабтера п/к);
• 1 цикл препарат Мабтера в/в в комбинации с CHVP-Interferon (циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон + интерферон) + 5 циклов препарат Мабтера п/к в комбинации с CHVP-Interferon (цикл: 21 день).

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

• у ранее нелеченных пациентов: препарат Мабтера п/к в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инъекций). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера следует прекратить;
• при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: препарат Мабтера п/к в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера следует прекратить.

Коррекция дозы в ходе терапии

Не рекомендуется снижение дозы препарата Мабтера .

Если препарат Мабтера применяется в комбинации с химиотерапией, необходимо применять стандартные схемы снижения дозы химиотерапевтических препаратов

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Перед каждым применением препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей ГКС, то в состав премедикации также входят ГКС.

Первую дозу препарата Мабтера все пациенты должны получить путем в/в введения препарата в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии. Препарат Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения следует применять только во втором и/или последующих циклах терапии.

Первое в/в введение

Первую дозу препарата Мабтера (375 мг/м²) пациенты должны получить в виде в/в инфузии препарата в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии. Для в/в введения следует использовать препарат Мабтера в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие п/к введения

Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата Мабтера в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузии, в последующих циклах должны продолжать получать препарат Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения. Более подробная информация представлена в разделе "Особые указания".

Пациенты, получившие полную дозу препарата Мабтера в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий, в последующих циклах могут получать препарат Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP:

1 цикл препарат Мабтера в/в в дозе 375 мг/м² в комбинации с CHOP + 7 циклов препарат Мабтера п/к в дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела, в комбинации с CHOP; в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения ГКС в качестве компонента терапии.

Коррекция дозы в ходе терапии

Не рекомендуется снижать дозу препарата Мабтера .

Если препарат Мабтера применяется в комбинации с химиотерапией, применяются стандартные схемы снижения дозы химиотерапевтических препаратов.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

• гиперчувствительность к препарату Бавенсио или любому компоненту препарата в анамнезе;
• детский возраст до 18 лет;
• нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.

• гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или белкам мыши;
• острые инфекционные заболевания;
• выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;
• тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации NYHA) при ревматоидном артрите;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания;

С осторожностью применять при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке; нейтропении (менее 1500/мкл), тромбоцитопении (менее 75 000/мкл); при хронических инфекциях.

Применение препарата Бавенсио чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата Бавенсио .

Метастатическая карцинома Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак

Безопасность препарата Бавенсио оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями на основе объединенных данных (n=2082), которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения препарата Бавенсио были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции.

В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) у пациентов с солидными опухолями, включая метастатическую карциному Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 2. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио в ходе клинических исследований

* - Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа

§ - Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа

+ - Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших монотерапию препаратом Бавенсио за пределами объединенного анализа

Распространенный почечно-клеточный рак

Безопасность препарата Бавенсио в комбинации с акситинибом оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), которые получали препарат Бавенсио в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки.

В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, тошнота, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кашель, головная боль, одышка, артралгия.

В таблице 3 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) при лечении распространенного ПКР препаратом Бавенсио в комбинации с препаратом акситиниб.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 3. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио в комбинации с препаратом акситиниб в ходе клинических исследований

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими солидными опухолями, принимавших авелумаб, и на результатах клинических исследований, полученных у пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом.

Иммуноопосредованный пневмонит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1.2% пациентов, принимавших авелумаб. Из этих пациентов у одного (0.1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0.1%) развился пневмонит 4-й степени, и у 5 пациентов (0.3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-й степени.

Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2.5 месяца (диапазон: 3 дня - 11 месяцев). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 недель (диапазон: от 4 дней до более 4 месяцев). У 0.3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 21 пациентов с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение ГКС, 17 (81%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 0.6% пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Ни у одного из этих пациентов не наблюдался иммуноопосредованный пневмонит ≥ 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного пневмонита составляла 3.7 месяца (диапазон: 2.7 месяцев-8.6 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного пневмонита составила 2.6 месяцев (диапазон: от 3.3 недель до более 7.9 месяцев).

Иммуноопосредованный пневмонит не стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 3 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение высокими дозами кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 3.3 месяцев (диапазон: 3 недели-22.3 месяцев). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 2 (66.7%) из 3 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0.9% (16/1738) пациентов, принимавших авелумаб . Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3 степени.

Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 3.2 месяца (диапазон: 1 неделя-15 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.5 месяца (диапазон: от 1 дня до более 7.4 месяца). У 0.5% (9/1738) пациентов гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день-2.5 месяца).
Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 6.3% пациентов, принимавших препарат авелумаб в комбинации с препаратом акситиниб.

У 18 (3.7%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени и у 3 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 4-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 2.3 месяца (диапазон: 2.1 неделя-14.5 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.1 недели (диапазон: 2 дня-8.9 месяцев).

У 4.7% (23/489) пациентов иммуноопосредованный гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Всех 31 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом лечили от гепатита, включая 30 (96.8%) пациентов получали лечение кортикостероидами и 1 пациент из них получал нестероидный иммунодепрессант. Двадцать восемь (90.3%) из 31 пациента получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.4 недели (диапазон: 1 день-10.2 месяца). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 27 (87.1%) из 31 пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1.5% пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 7 (0.4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2.1 месяца (диапазон: 2 дня-11 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного колита составила 6 недель (диапазон: от 1 дня до более 14 месяцев). У 0.5% пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 2.7% (13/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 9 (1.8%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 5.1 месяца (диапазон: 2.3 недели-14 месяцев). Медиана длительности течения колита составила 1.6 недель (диапазон: от 1 дня до более 9 месяцев). У 0.4% (2/489) пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 13 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 12 (92.3%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.3 недели (диапазон: 5 дней-4.6 месяцев). Иммуноопосредованный колит разрешился у 10 (76.9%) из 13 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный панкреатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный панкреатит встречался менее чем у 1% (5/4000) пациентов с множественными типами опухолей, принимавших авелумаб и у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.

Иммуноопосредованный миокардит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился менее, чем у 1% (5/4000) пациентов, принимавших авелумаб. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Заболевания щитовидной железы

В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0.4%) - гипертиреоз, у 4 (0.2%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0.2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 2 недели-13 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио . Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.

В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 24.7% (121/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 111 (22.7%) пациентов развился гипотиреоз, у 17 (3.5%) - гипертиреоз, у 7 (1.4%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 2 (0.4%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 3.6 недели-19.3 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 8 дней до более 23.9 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио . Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 15 (12.4%) из 121 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Надпочечниковая недостаточность

В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0.5% (8/1738) пациентов, получавших авелумаб. Из них у 1 (0.1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений недостаточности надпочечников составляла 2,5 месяца (диапазон: 1 день-8 месяцев). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата Бавенсио . Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды. 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени 1 день (диапазон: 1 день-24 дня).

У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных.

В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 1.8% (9/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 2 (0.4%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 5.5 месяца (диапазон: 3.6 недель-8.7 месяцев). Медиана длительности течения была 2.8 месяцев (диапазон: от 3 дней до более 15.5 месяцев).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников не стала причиной отмены препарата Бавенсио . Восемь (88.9%) пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали лечение кортикостероидами и 2 (25%) из 8 получали высокие дозы кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) в течение медианы времени 8 дней (диапазон: 5 дней-11 дней).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников разрешилась у 4 (44.4%) из 9 пациентов на момент завершения сбора данных.

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (2/1738) пациентов, получавших препарат Бавенсио , включая 2 реакции 3 степени, которые стали причиной отмены препарата. Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (5/489) пациентов принимавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом. Из них у 1 (0.2%) пациента был зарегистрирован сахарный диабет 1 типа 3 степени. Медиана времени до начала проявления признаков сахарного диабета 1 типа составляла 1.9 месяца (диапазон: 1.1 месяц-7.3 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов сахарный диабет 1 типа стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 5 пациентов с сахарным диабетом 1 типа получали лечение инсулином. Сахарный диабет 1 типа не разрешился ни у одного пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Пациенты, принимавшие Бавенсио . У 0.1% (1/1738) пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены препарата Бавенсио .

Пациенты принимавшие препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом. Иммуноопосредованный нефрит развился у 0.4% (2/489) пациентов. Из них у 2 (0.4%) пациента был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного нефрита составляла 1.2 месяца (диапазон: 2.9 недель-1.8 месяцев). Медиана длительности течения была 1.3 недели (диапазон: более чем 4 дня до 1.3 недели). Иммуноопосредованный нефрит не стал причиной отмены препарата Бавенсио . 2 пациента с иммуноопосредованным нефритом получали лечение высокими дозами ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 1.1 неделя (диапазон: 3 дня-1.9 недель). Иммуноопосредованный нефрит разрешился у 1 (50%) из 2 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Гепатотоксичностъ (Бавенсио в комбинации с акситинибом)

У пациентов, получавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом, наблюдалось увеличение АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степени у 9% и 7% пациентов соответственно.

У пациентов с АЛТ в ≥3 раза превышающей ВГН (2-4 степени, n=82), АЛТ разрешилась до 0-1 степени у 92%.

Среди 73 пациентов, которым повторно назначали монотерапию авелумабом (59%) или акситинибом (85%) или обеими (55%), у 66% не было рецидивов увеличения АЛТ, в ≥ 3 раза превышающей ВГН.

Иммуногенность

Из 1738 пациентов, получавших препарат Бавенсио в дозе 10 мг/кг в виде внутривенных инфузий каждые 2 недели, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определено, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.

Из 480 пациентов с по крайней мере одним достоверным результатом на наличие антител к лекарственному препарату в любой момент времени, получавших препарат авелумаб 10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 недели в комбинации с акситинибом 5 мг 2 раза/сут, 453 были оценены на предмет возникающих при лечении антител к лекарственному препарату, и у 66 (14.6%) наблюдался положительный результат. Новый метод определения антител к лекарственному препарату с улучшенной чувствительностью и толерантностью к лекарственному средству был использован для популяции ПКР. В целом, не было доказательств изменения фармакокинетического профиля, увеличения частоты инфузионных реакций или влияния на эффективность при выработке антител к авелумабу.

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера .

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипестезия, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса.

Со стороны психики: нечасто - нервозность, депрессия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G(IgG).

* частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтера в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии, и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб.

* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера ) включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель)

Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Мабтера по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы кроветворения

Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель)

1.7% - тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести); 4.2% - тяжелая нейтропения; 1.1% - анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести).

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера . Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены в 18.8% случаев. Наиболее часто - повышение и понижение АД; в единичных случаях - нарушения сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию), стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера , и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия - у 1%, инфаркт миокарда - у 1%, левожелудочковая недостаточность - у <1%, ишемия миокарда - у <1%).

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера , либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Со стороны нервной системы

Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера , и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера , медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера . У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель)

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести со стороны крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

При высокой опухолевой нагрузке (диаметр одиночных очагов более 10 см) повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

При повторной терапии частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Ниже приведены побочные реакции, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.

Со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - инфузионные реакции* (часто - повышение и понижение АД, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).

* - также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто - бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.

Нарушения психики: часто - депрессия, тревога.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперхолестеринемия.

Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата Мабтера . У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.

У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением АД. Премедикация с помощью в/в введения ГКС значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.

Инфекции. При терапии препаратом Мабтера общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера , в т.ч. спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.

Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера . Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера .

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой ≥10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных реакций при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес - 61.6% (в группе сравнения - 46.9%).

Со стороны ЖКТ: тошнота - 18.2% (в группе сравнения - 20.4%), диарея - 17.2% (в группе сравнения - 12.2%).

Со стороны нервной системы: головная боль - 17.2% (в группе сравнения -19.4%).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы - 17.2% (в группе сравнения - 15.3%), артралгия - 13.1% (в группе сравнения - 9.2%).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 16.2% (в группе сравнения - 20.4%), лейкопения - 10.1% (в группе сравнения - 26.5%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки - 16.2% (в группе сравнения - 6.1%), слабость - 13.1% (в группе сравнения - 21.4%).

Со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор - 12.1% (в группе сравнения - 11.2%).

Нарушения психики: бессонница - 14.1% (в группе сравнения - 12.2%).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности АЛТ - 13.1% (в группе сравнения - 15.3%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - 13.1% (в группе сравнения - 11.2%), носовое кровотечение 11.1% (в группе сравнения - 6.1 %), диспноэ - 10.1 % (в группе сравнения - 11.2%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД - 12.1% (в группе сравнения - 5.1%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 10.1% (в группе сравнения - 17.3%).

Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии препарата Мабтера или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера в комбинации с в/в ГКС могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных реакций.

Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).

Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера соответствует показателям в популяции и составляет 2.05 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейропении при повторном применении не исследовалось.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных реакций со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко - тяжелые буллезные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера . У больных, получавших препарат Мабтера , наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS).

Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения: редко - сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны ЖКТ: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации препарата Мабтера с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом при постмаркетинговом применении препарата Мабтера , а также являются ожидаемыми, либо наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Инфекции: PML, реактивация вируса гепатита В.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сывороточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кожи и ее придатков: очень редко - токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу.

Со стороны нервной системы: у больных, получавших препарат Мабтера , наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождающиеся или нет повышением АД. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное АД, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия.

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство. Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены. Полученные данные показывают, что после п/к введения препарата Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения образование антител к ритуксимабу (антихимерные антитела) сравнимо с наблюдавшимся после в/в введения препарата Мабтера в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий.

При п/к введении препарата Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения пациентам с неходжкинской лимфомой частота образования/повышения антител к ритуксимабу в результате терапии была низкой и сходной с таковой при в/в введении (2% против 1% соответственно). Частота образования/повышения антител к рекомбинантной человеческой гиалуронидазе (rHuPH 20) при п/к введении препарата Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения пациентам с неходжкинской лимфомой составила 9% по сравнению с 6% при в/в введении. Ни у одного из этих пациентов не обнаружено нейтрализующих антител. Общая доля пациентов с наличием антител к rHuPH20 в целом не менялась в течение периода последующего наблюдения.

Клиническое значение образования антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 после терапии препаратом Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения неизвестно.

Наличие антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 не оказывало влияния на безопасность или эффективность препарата при исследовании.

Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.

На основании популяционного фармакокинетического анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 недели в дозе 800 мг или 10 мг/кг.

Распределение

Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. V_d в равновесном состоянии составлял 4.72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением V_d авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.

Выведение

Общий системный клиренс составляет 0.59 л/сут. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение коэффициент вариации, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32.1% (КВ 36.2%).

Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1.25 раза. T_1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6.1 сут, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.

Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.

Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (СКФ 60-89 мл/мин, КК по формуле Кокрофта-Голта; n=623), умеренной (СКФ 30-59 мл/мин, n=320) почечной недостаточностью и пациентами с нормальной (СКФ > 90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ ВГН или АСТ > ВГН, или билирубин в 1-1.5 раз выше ВГН, n=217) степени и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и АСТ ≥ ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального Института Рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (уровень билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклоспорин, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL₁), специфический клиренс (CL₂), (вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой), и объем распределения в плазме (V₁) составляют 0.14 л/сут, 0.59 л/сут и 2.7 л соответственно. Медиана терминального T_1/2 составляет 22 дня. Исходный уровень СD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL₂ ритуксимаба 375 мг/м² в/в 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL₂ выше у пациентов с более высоким уровнем СD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V₁ зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м²) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя C_max возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии - 243 мкг/мл, после четвертой инфузий - 486 мкг/мл, после восьмой - 550 мкг/мл. C_min и C_max препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом СD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана C_ss препарата выше. Медиана C_ss препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м²) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СHОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Средняя C_max после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составляет 408 мкг/мл.

Ревматоидный артрит

После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом средняя C_max ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т_1/2 - 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сут и V_d в равновесном состоянии - 4.6 л. После проведения второй инфузии средняя C_max на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю медиана Т_1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0.313 л/сут и V_d - 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

V_d и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Беременность

Данные относительно применения препарата Бавенсио у беременных женщин ограничены или отсутствуют.

Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, на моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммуноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.

Период грудного вскармливания

Данные относительно секреции препарата Бавенсио в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера женщинам при беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб при беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения не следует назначать беременным женщинам. Поскольку препарат Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу, женщины, которые забеременели на фоне лечения, должны прекратить терапию препаратом во избежание потенциального риска развития эмбрио-фетальной токсичности.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера не следует применять в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

При применении препарата Мабтера у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих препарат Бавенсио , были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения АД, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат Бавенсио .

При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.

В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат Бавенсио под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола.

В клинических исследованиях у 98.6% (433/439) пациентов с инфузионными реакциями, первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2.7% (12/439) реакций были ≥ 3-й степени тяжести.

У остальных 1.4% (6/439) пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные реакции

Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата Бавенсио были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом Бавенсио , применения ГКС и/или поддерживающей терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат Бавенсио и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препаратом Бавенсио , наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥ 2 степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов иммуноопосредованного гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥ 2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-й степени тяжести или рецидиве колита 3-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный панкреатит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита. При появлении симптомов необходимы консультация у гастроэнтеролога и проведение лабораторных исследований (включая визуальные исследования) для начала лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме панкреатита. В случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованный миокардит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. При появлении симптомов необходимы консультация у кардиолога и проведение лабораторных исследований для лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме миокардита. В случае развития иммуноопосредованного миокардита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При отсутствии улучшения динамики заболевания в течение 24 часов, дополнить лечение например микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат Бавенсио следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов

Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные препараты по мере необходимости. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.

Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥ 3 степени тяжести следует назначить ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует временно отменить.

Сахарный диабет 1 типа. Препарат Бавенсио может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥ 3-й степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом Бавенсио и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом Бавенсио следует возобновить.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Препарат Бавенсио может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥ 2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию препаратом Бавенсио следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥ 1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует отменить.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, миастения gravis, миастенический синдром и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции препарат Бавенсио следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом Бавенсио . При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует полностью отменить.

Гепатотоксичность (препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом)

Гепатотоксичность с повышение АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести и АСТ наблюдались чаще чем ожидалось у пациентов, получавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом, чем у пациентов получавших препарат Бавенсио .

Необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции печени и симптомов при применении препарата Бавенсио в комбинации с акситинибом. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-й степени и полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-й степени тяжести. При степени гепатотоксичности ≥ 2 следует назначить ГКС.

Пациенты, исключенные из клинических исследований

Пациенты, имеющие метастазы в ЦНС (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.

Содержание натрия

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Бавенсио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата Бавенсио была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат Бавенсио не вызывает нежелательной реакции.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера ). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера .

Препарат Мабтера вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о фатальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 0.5-2 ч после начала первой инфузии препарата Мабтера появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение АД, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабтера и медикаментозной терапии (в т.ч. в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные препараты и ГКС.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии препарата Мабтера у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или с числом циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл, например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким пациентам следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на 2 дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 000/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1500/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Препарат Мабтера применяли у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Мабтера не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении комбинации препарата Мабтера с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в т.ч. с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Мабтера всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера ; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении препарата Мабтера у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера следует отменить.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими Мабтеру (16% против 81% и 4% против 76% соответственно; критерий оценки - более чем 2-кратное повышение титра антител). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniaе, грипп А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера (при сравнении с титром антител до лечения).

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения препарата Мабтера не установлены.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препаратом Мабтера больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию ГКС для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались побочные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение АД и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабтера переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто - во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости ГКС). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера следует временно приостановить или отменить.

В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, соответствовали уже описанным при ревматоидном артрите. Более низкая частота и тяжесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть связана с применением высоких доз ГКС.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и ГКС.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития артериальной гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.

Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Гепатит В. При применении препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В (в т.ч. с фатальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера ; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистрационного применения препарата Мабтера пациентами с аутоиммунными заболеваниями, в т.ч. с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Некоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не получающими препарат Мабтера . При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера следует отменить.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Перед применением препарата Мабтера у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.

Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL-неоантигена (KHL- гемоцианин моллюска фиссурелии) (34% против 80%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).

В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumoniaе, гриппу А, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера не изменялось.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Мабтера не рекомендована для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории больных не подтверждено.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

При применении препарата Мабтера у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.

Утилизация

Утилизацию препарата Мабтера следует проводить в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами - неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами не ожидается.

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера ограничены.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера , флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.

Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП - 4.9 на 100 пациенто-лет.

При введении препарата Мабтера могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы препарата Бавенсио на 5% и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию препаратом Бавенсио .

В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.

Зарегистрированы 3 эпизода случайной передозировки при в/в введении препарата Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения в дозе 2780 мг, не сопровождавшиеся какими-либо последствиями

Лечение: в случае передозировки препарата Мабтера в лекарственной форме раствор для п/к введения или медицинской ошибки следует наблюдать за состоянием пациента. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.