Бавенсио и Окситоцин

• монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
• в качестве монотерапии для поддерживающей терапии первой линии взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой (УК), заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины;
• в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии при распространенном почечноклеточном раке у взрослых.

Окситоцин показан для индукции и стимуляции сократительной деятельности матки.

• для индукции родовой деятельности по медицинским показаниям (в случае переношенной беременности, преждевременного разрыва плодных оболочек, необходимости досрочного родоразрешения в связи с гестозом II половины беременности, резус-конфликтом, сахарным диабетом, внутриутробной гибелью плода) и стимуляции родовой деятельности (при первичной или вторичной слабости родовой деятельности, тазовом предлежании плода);
• для профилактики и лечения гипотонического маточного кровотечения после медицинского или самопроизвольного аборта в I триместре беременности или прерывания беременности во II триместре;
• профилактика и лечение послеродового гипотонического/атонического маточного кровотечения, в т.ч. после оперативного родоразрешения путем кесарева сечения (после извлечения плода и удаления последа);
• профилактика и лечение субинволюции матки в послеродовом периоде.

Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза препарата Бавенсио при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 минут каждые 2 недели.

Применение препарата Бавенсио следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб - 800 мг препарата Бавенсио в/в в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза/сут (с интервалом между приемами 12 часов) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба - см. инструкцию по применению акситиниба.

Премедикация

Перед первыми 4 инфузиями препарата Бавенсио пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.

Коррекция дозы

Повышение или снижение дозы препарата Бавенсио не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения.

Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе "Особые указания".

Таблица 1. Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата Бавенсио

*Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

Коррекция дозы при терапии в комбинации с акситинибом

• Если активность АСТ или АЛТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН, или концентрация билирубина в крови в ≥1.5 раза, но <3 раза превышает ВГН, следует приостановить терапию препаратами Бавенсио и акситинибом до снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени. Если нежелательные реакции сохраняются (более 5 дней), следует рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами - преднизоном или аналогичным препаратом, с последующим снижением дозы. Возможность повторного назначения препарата Бавенсио или акситиниба, или последовательного повторного назначения комбинации препарата Бавенсио и акситиниба следует рассмотреть после снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени.

Снижение дозы акситиниба, в соответствии с инструкцией по его применению, следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом.

• Если активность АСТ или АЛТ в ≥5 раза превышает ВГН, либо в >3 раза превышает ВГН с одновременным общим билирубином в ≥2 раза превышающим ВГН, либо билирубин в крови в ≥3 раза превышает ВГН, следует окончательно прекратить терапию как препаратом Бавенсио , так и акситинибом, и рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами.

Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препарата Бавенсио

В случае, когда препарат Бавенсио применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба - см. инструкцию по его применению.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата Бавенсио у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Бавенсио у детей и подростков <18 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Препарат Бавенсио применяется только для в/в инфузий. Его не следует вводить в/в струйно (болюсно).

Препарат Бавенсио разводится 0.9% или 0.45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 мин в виде в/в инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0.2 мкм.

Препарат Бавенсио совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и в/в катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0.2 мкм.

Готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С или не более 8 ч при комнатной температуре от 20° до 25°С. Если раствор хранился при температуре от 2° до 8°С, перед введением препарата необходимо довести раствор до комнатной температуры.

Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

• Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный, или в случае обнаружения частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя.
• Отобрать необходимый объем препарата Бавенсио из флакона и развести в 0.9% или 0.45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.
• Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.
• Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.
• Не вводите другие препараты через тот же внутривенный катетер

После инфузии препарата Бавенсио необходимо промыть катетер с помощью 0.9% или 0.45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.

Только для парентерального введения: в/в (струйно медленно или капельно) и в/м. В/в капельно окситоцин предпочтительно вводить с помощью инфузомата с регулируемой скоростью введения.

Разовая доза для в/м введения в зависимости от клинической ситуации может варьировать в диапазоне от 1 до 10 ME (от 0.4 мл до 2 мл); для в/в введения - обычно составляет 5-10 ME (1-2 мл).

Для индукции и стимуляции родовой деятельности по медицинским показаниям

Окситоцин вводится только в виде в/в капельной инфузии.

Введение окситоцина противопоказано в течение первых 6 ч после применения интравагинальных форм простагландинов. Для в/в инфузии 5 ME окситоцина (1 мл) разводят в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы). Для равномерного перемешивания флакон с окситоцином следует несколько раз перевернуть перед началом инфузии.

Введение препарата начинают с 5-8 кап./мин в течение не менее 20 мин с последующим увеличением скорости инфузии в зависимости от характера родовой деятельности не более чем на 2-4 кап./мин. Рекомендуемая максимальная скорость инфузии составляет не более 40 кап./мин (20 мЕД/мин или 20 мл/мин).

Необходим тщательный контроль за частотой, силой и продолжительностью маточных сокращений, и ЧСС плода до достижения регулярной родовой деятельности (3-4 сокращения мышц матки в течение 10 минут, между схватками матка должна расслабляться). После достижения адекватного уровня активности маточных сокращений скорость инфузии может быть уменьшена. При появлении гипертонических сокращений мышц матки и/или развитии дистресса плода введение окситоцина необходимо немедленно прекратить. В исключительных случаях при необходимости введения более высоких доз окситоцина (меньшей чувствительности матки к окситоцину при внутриутробной гибели плода или индукции родов на более раннем сроке беременности) целесообразно введение окситоцина в дозе 10 ME (2 мл) в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы). Во время инфузии необходимо осуществлять постоянный контроль активности маточных сокращений и ЧСС плода. При появлении чрезмерно сильных сокращений мышц матки уменьшение скорости инфузии быстро приводит к снижению активности миометрия.

Для профилактики и лечения гипотонического маточного кровотечения после медицинского или самопроизвольного аборта в I триместре беременности или прерывания беременности во II триместре

После медицинского или самопроизвольного аборта в I триместре беременности 5 ME окситоцина вводят в/в струйно медленно (в течение 5 мин) в разведении или 5-10 ME в/м, при необходимости - с последующей инфузией 5-10 ME окситоцина в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) в/в капельно, со скоростью 20-40 кап./мин.

При начавшемся или неполном аборте во II триместре беременности: 5 ME окситоцина в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) в/в капельно, со скоростью 20-40 кап./мин.

Для профилактики послеродового гипотонического маточного кровотечения

В III периоде родов (после отделения плаценты) и в раннем послеродовом периоде: 5 ME окситоцина (1 мл) в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) в/в капельно или в/в струйно медленно в разведении (в течение 5 мин). В качестве альтернативы допустимо введение 5-10 ME (1-2 мл) в/м. Женщинам, которым проводилась стимуляция родовой деятельности, инфузия окситоцина должна продолжаться в течение III периода родов и нескольких часов послеродового периода.

Во время операции кесарево сечение (после извлечения плода и удаления последа): 5 ME в/в струйно медленно в разведении.

В позднем послеродовом периоде рекомендуется в/м введение окситоцина в дозе 5 ME 1 или 2 раза/сут.

Для лечения послеродового гипотонического/атонического маточного кровотечения: окситоцин вводят в дозе 5-10 ME (1-2 мл) в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) в/в капельно, со скоростью 60 кап./мин (125 мл/ч), в тяжелых случаях (при атонии матки - до 20 ME (4 мл); или в/в струйно медленно в разведении по 5 ME. Максимальная суточная доза не более 3 л раствора, содержащего окситоцин (60 ME).

Профилактика и лечение субинволюции матки в послеродовом периоде: 2.5-5 ME окситоцина (0.5 мл - 1 мл) в/м 1-2 раза/сут.

Особые группы пациенток

Дети. Не применимо. Отсутствуют показания к применению.

Пациентки пожилого возраста. Не применимо. Отсутствуют показания к применению.

Пациентки с нарушением функции почек. Клинических исследований окситоцина у пациенток с почечной недостаточностью не проводилось. Однако из-за выведения окситоцина почками и его антидиуретического действия, в случае нарушения функции почек возможна его кумуляция. В связи с чем у пациенток с почечной недостаточностью окситоцин следует применять с особой осторожностью.

Пациентки с нарушением функции печени. Клинических исследований окситоцина у пациенток с печеночной недостаточностью не проводилось.

• гиперчувствительность к препарату Бавенсио или любому компоненту препарата в анамнезе;
• детский возраст до 18 лет;
• нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.

• повышенная чувствительность к окситоцину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания;
• хроническая почечная недостаточность;
• несоответствие размеров таза матери и плода (анатомически или клинически узкий таз);
• риск разрыва матки вследствие ее перерастяжения при многоводии, многоплодной беременности, у многорожавших женщин (более 4 родов в анамнезе), особенно возрастных;
• угрожающий разрыв матки;
• наличие рубцов после перенесенного кесарева сечения или других операций на матке;
• гипертонус матки (возникший не в ходе родов), склонность к тетаническим сокращениям матки;
• преждевременная отслойка плаценты, частичное предлежание плаценты или предлежание сосудов (Vasa previa);
• предлежание или выпадение петель пуповины;
• незрелая шейка матки, маточный сепсис, инвазивная карцинома шейки матки;
• тяжелые гестозы второй половины беременности (преэклампсия, эклампсия);
• преждевременные роды;
• поперечное или косое положение плода, лицевое предлежание плода;
• острая гипоксия плода;
• признаки дистресса плода.

Препарат Окситоцин-Рихтер не должен вводиться в течение 6 ч после интравагинального введения простагландинов; не показано длительное введение препарата Окситоцин-Рихтер при инертной к введению окситоцина матке.

С осторожностью

Препарат применяют с осторожностью в следующих случаях: женщины в возрасте старше 35 лет; гестозы второй половины беременности (за исключением преэклампсии и эклампсии); введение препарата пациенткам, получающим гипотензивные препараты и препараты, вызывающие удлинение интервала QT; на фоне применения ингаляционных анестетиков (циклопропана, галотана, севофлурана, десфлюрана), симпатомиметиков и вазоконстрикторов; одновременное применение с препаратами метилэргометрина.

Применение препарата Бавенсио чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата Бавенсио .

Метастатическая карцинома Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак

Безопасность препарата Бавенсио оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями на основе объединенных данных (n=2082), которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения препарата Бавенсио были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции.

В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) у пациентов с солидными опухолями, включая метастатическую карциному Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 2. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио в ходе клинических исследований

* - Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа

§ - Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа

+ - Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших монотерапию препаратом Бавенсио за пределами объединенного анализа

Распространенный почечно-клеточный рак

Безопасность препарата Бавенсио в комбинации с акситинибом оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), которые получали препарат Бавенсио в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки.

В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, тошнота, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кашель, головная боль, одышка, артралгия.

В таблице 3 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) при лечении распространенного ПКР препаратом Бавенсио в комбинации с препаратом акситиниб.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 3. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио в комбинации с препаратом акситиниб в ходе клинических исследований

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими солидными опухолями, принимавших авелумаб, и на результатах клинических исследований, полученных у пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом.

Иммуноопосредованный пневмонит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1.2% пациентов, принимавших авелумаб. Из этих пациентов у одного (0.1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0.1%) развился пневмонит 4-й степени, и у 5 пациентов (0.3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-й степени.

Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2.5 месяца (диапазон: 3 дня - 11 месяцев). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 недель (диапазон: от 4 дней до более 4 месяцев). У 0.3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 21 пациентов с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение ГКС, 17 (81%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 0.6% пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Ни у одного из этих пациентов не наблюдался иммуноопосредованный пневмонит ≥ 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного пневмонита составляла 3.7 месяца (диапазон: 2.7 месяцев-8.6 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного пневмонита составила 2.6 месяцев (диапазон: от 3.3 недель до более 7.9 месяцев).

Иммуноопосредованный пневмонит не стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 3 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение высокими дозами кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 3.3 месяцев (диапазон: 3 недели-22.3 месяцев). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 2 (66.7%) из 3 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0.9% (16/1738) пациентов, принимавших авелумаб . Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3 степени.

Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 3.2 месяца (диапазон: 1 неделя-15 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.5 месяца (диапазон: от 1 дня до более 7.4 месяца). У 0.5% (9/1738) пациентов гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день-2.5 месяца).
Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 6.3% пациентов, принимавших препарат авелумаб в комбинации с препаратом акситиниб.

У 18 (3.7%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени и у 3 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 4-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 2.3 месяца (диапазон: 2.1 неделя-14.5 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.1 недели (диапазон: 2 дня-8.9 месяцев).

У 4.7% (23/489) пациентов иммуноопосредованный гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Всех 31 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом лечили от гепатита, включая 30 (96.8%) пациентов получали лечение кортикостероидами и 1 пациент из них получал нестероидный иммунодепрессант. Двадцать восемь (90.3%) из 31 пациента получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.4 недели (диапазон: 1 день-10.2 месяца). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 27 (87.1%) из 31 пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1.5% пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 7 (0.4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2.1 месяца (диапазон: 2 дня-11 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного колита составила 6 недель (диапазон: от 1 дня до более 14 месяцев). У 0.5% пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 2.7% (13/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 9 (1.8%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 5.1 месяца (диапазон: 2.3 недели-14 месяцев). Медиана длительности течения колита составила 1.6 недель (диапазон: от 1 дня до более 9 месяцев). У 0.4% (2/489) пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 13 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 12 (92.3%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.3 недели (диапазон: 5 дней-4.6 месяцев). Иммуноопосредованный колит разрешился у 10 (76.9%) из 13 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный панкреатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный панкреатит встречался менее чем у 1% (5/4000) пациентов с множественными типами опухолей, принимавших авелумаб и у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.

Иммуноопосредованный миокардит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился менее, чем у 1% (5/4000) пациентов, принимавших авелумаб. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Заболевания щитовидной железы

В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0.4%) - гипертиреоз, у 4 (0.2%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0.2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 2 недели-13 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио . Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.

В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 24.7% (121/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 111 (22.7%) пациентов развился гипотиреоз, у 17 (3.5%) - гипертиреоз, у 7 (1.4%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 2 (0.4%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 3.6 недели-19.3 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 8 дней до более 23.9 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио . Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 15 (12.4%) из 121 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Надпочечниковая недостаточность

В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0.5% (8/1738) пациентов, получавших авелумаб. Из них у 1 (0.1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений недостаточности надпочечников составляла 2,5 месяца (диапазон: 1 день-8 месяцев). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата Бавенсио . Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды. 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени 1 день (диапазон: 1 день-24 дня).

У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных.

В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 1.8% (9/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 2 (0.4%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 5.5 месяца (диапазон: 3.6 недель-8.7 месяцев). Медиана длительности течения была 2.8 месяцев (диапазон: от 3 дней до более 15.5 месяцев).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников не стала причиной отмены препарата Бавенсио . Восемь (88.9%) пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали лечение кортикостероидами и 2 (25%) из 8 получали высокие дозы кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) в течение медианы времени 8 дней (диапазон: 5 дней-11 дней).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников разрешилась у 4 (44.4%) из 9 пациентов на момент завершения сбора данных.

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (2/1738) пациентов, получавших препарат Бавенсио , включая 2 реакции 3 степени, которые стали причиной отмены препарата. Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (5/489) пациентов принимавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом. Из них у 1 (0.2%) пациента был зарегистрирован сахарный диабет 1 типа 3 степени. Медиана времени до начала проявления признаков сахарного диабета 1 типа составляла 1.9 месяца (диапазон: 1.1 месяц-7.3 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов сахарный диабет 1 типа стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 5 пациентов с сахарным диабетом 1 типа получали лечение инсулином. Сахарный диабет 1 типа не разрешился ни у одного пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Пациенты, принимавшие Бавенсио . У 0.1% (1/1738) пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены препарата Бавенсио .

Пациенты принимавшие препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом. Иммуноопосредованный нефрит развился у 0.4% (2/489) пациентов. Из них у 2 (0.4%) пациента был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного нефрита составляла 1.2 месяца (диапазон: 2.9 недель-1.8 месяцев). Медиана длительности течения была 1.3 недели (диапазон: более чем 4 дня до 1.3 недели). Иммуноопосредованный нефрит не стал причиной отмены препарата Бавенсио . 2 пациента с иммуноопосредованным нефритом получали лечение высокими дозами ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 1.1 неделя (диапазон: 3 дня-1.9 недель). Иммуноопосредованный нефрит разрешился у 1 (50%) из 2 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Гепатотоксичностъ (Бавенсио в комбинации с акситинибом)

У пациентов, получавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом, наблюдалось увеличение АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степени у 9% и 7% пациентов соответственно.

У пациентов с АЛТ в ≥3 раза превышающей ВГН (2-4 степени, n=82), АЛТ разрешилась до 0-1 степени у 92%.

Среди 73 пациентов, которым повторно назначали монотерапию авелумабом (59%) или акситинибом (85%) или обеими (55%), у 66% не было рецидивов увеличения АЛТ, в ≥ 3 раза превышающей ВГН.

Иммуногенность

Из 1738 пациентов, получавших препарат Бавенсио в дозе 10 мг/кг в виде внутривенных инфузий каждые 2 недели, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определено, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.

Из 480 пациентов с по крайней мере одним достоверным результатом на наличие антител к лекарственному препарату в любой момент времени, получавших препарат авелумаб 10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 недели в комбинации с акситинибом 5 мг 2 раза/сут, 453 были оценены на предмет возникающих при лечении антител к лекарственному препарату, и у 66 (14.6%) наблюдался положительный результат. Новый метод определения антител к лекарственному препарату с улучшенной чувствительностью и толерантностью к лекарственному средству был использован для популяции ПКР. В целом, не было доказательств изменения фармакокинетического профиля, увеличения частоты инфузионных реакций или влияния на эффективность при выработке антител к авелумабу.

У рожениц

Со стороны иммунной системы: анафилаксия и другие аллергические реакции, при слишком быстром введении бронхоспазм; редко - летальный исход.

Со стороны обмена веществ: тяжелая гипергидратация при длительном в/в введении с большим количеством жидкости (антидиуретический эффект окситоцина), может возникать и при 24-часовой медленной инфузии окситоцина, сопровождаться судорогами и комой; редко - летальный исход.

Со стороны сердца: при применении в высоких дозах - аритмия, желудочковая экстрасистолия, рефлекторная тахикардия; при слишком быстром введении - брадикардия; ишемия миокарда, удлинение интервала QT.

Со стороны сосудов: тяжелая артериальная гипертензия (в случае применения вазопрессорных препаратов), артериальная гипотензия (при одновременном применении с анестетиком циклопропаном), шок, при слишком быстром введении - субарахноидальное кровоизлияние; в редких случаях - развитие синдрома внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

Со стороны дыхательной системы: острый отек легких без гипонатриемии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны половых органов и молочной железы: при применении в больших дозах или повышенной чувствительности - гипертонус матки, спазм шейки матки, тетания, разрыв матки; усиление кровотечения в послеродовом периоде в результате вызванной окситоцином тромбоцитопении, афибриногенемии и гипопротромбинемии, иногда кровоизлияния в органы малого таза; разрывы мягких тканей половых путей.

Лабораторные и инструментальные данные: гипонатриемия.

У плода или новорожденного

Как следствие введения окситоцина матери - низкая оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте; гипербилирубинемия новорожденных; гипонатриемия; при слишком быстром введении - снижение концентрации фибриногена в крови; кровоизлияние в сетчатку глаза; как следствие сократительной активности матки - синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия и другие аритмии; поражение ЦНС; гибель плода в результате асфиксии.

Синтетическое гормональное средство, по фармакологическому действию подобное эндогенному окситоцину.

Обладает утеротонизирующим, стимулирующим родовую деятельность и лактотропным действием. Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру матки, повышает сократительную активность миометрия и в меньшей степени тонус (особенно в конце беременности, в течение родовой деятельности и непосредственно во время родоразрешения).

Под влиянием окситоцина увеличивается проницаемость клеточных мембран для ионов кальция Са²⁺, снижается потенциал покоя и повышается их возбудимость (уменьшение мембранного потенциала приводит к повышению частоты, интенсивности и продолжительности сокращений).

В малых дозах окситоцин увеличивает частоту и амплитуду сокращений матки, в больших дозах или при повторном введении способствует повышению тонуса матки, учащению и усилению ее сокращений (вплоть до тетанических).

Сокращает миоэпителиальные клетки вокруг альвеол молочной железы, стимулирует поступление молока в крупные протоки или синусы, способствуя усилению отделения молока.

Практически лишен вазоконстрикторного и антидиуретического действия (проявляет их только в высоких дозах), не вызывает сокращения мышц мочевого пузыря и кишечника.

Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.

На основании популяционного фармакокинетического анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 недели в дозе 800 мг или 10 мг/кг.

Распределение

Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. V_d в равновесном состоянии составлял 4.72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением V_d авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.

Выведение

Общий системный клиренс составляет 0.59 л/сут. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение коэффициент вариации, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32.1% (КВ 36.2%).

Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1.25 раза. T_1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6.1 сут, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.

Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.

Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (СКФ 60-89 мл/мин, КК по формуле Кокрофта-Голта; n=623), умеренной (СКФ 30-59 мл/мин, n=320) почечной недостаточностью и пациентами с нормальной (СКФ > 90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ ВГН или АСТ > ВГН, или билирубин в 1-1.5 раз выше ВГН, n=217) степени и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и АСТ ≥ ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального Института Рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (уровень билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы низкая (30%). При в/в введении действие окситоцина на матку наступает почти мгновенно и продолжается в течение 1 ч. При в/м введении миотоническое действие окситоцина наступает в первые 3-7 мин и продолжается в течение 2-3 ч. Подобно вазопрессину окситоцин распределяется по всему внеклеточному пространству. Небольшое количество окситоцина попадает в систему кровообращения плода.

Метаболизм и выведение

Большая часть окситоцина быстро метаболизируется в печени и почках. В процессе ферментативного гидролиза окситоцин инактивируется прежде всего под действием тканевой окситокиназы, концентрация которой в плазме крови, органах-мишенях, плаценте увеличивается в период беременности. Выводится, в основном, почками в неизмененном виде. Т_1/2 составляет 1-6 мин (уменьшается на поздних сроках беременности и в период лактации).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. Исследования фармакокинетики окситоцина у пациенток с почечной недостаточностью не проводились. Однако, учитывая выведение окситоцина почками и антидиуретическое действие, возможна его кумуляция с усилением и увеличением длительности действия.

Нарушение функции печени. Исследования фармакокинетики окситоцина у пациенток с печеночной недостаточностью не проводились. Однако изменение фармакокинетики окситоцина у пациенток с нарушением функции печени маловероятно, т.к. во время беременности концентрация окситокиназы, метаболизирующей окситоцин, значительно увеличивается в других органах и тканях (в т.ч. в плаценте). Поэтому нарушение функции печени не может привести к существенным изменениям метаболического клиренса окситоцина.

Беременность

Данные относительно применения препарата Бавенсио у беременных женщин ограничены или отсутствуют.

Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, на моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммуноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.

Период грудного вскармливания

Данные относительно секреции препарата Бавенсио в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.

Беременность

Учитывая большой опыт применения, химическую структуру и фармакологические свойства препарата, при его назначении по показаниям (с целью индукции или усиления родовой деятельности) не ожидается риска формирования пороков развития плода. В I триместре беременности окситоцин применяют только при самопроизвольном или искусственном аборте.

Период грудного вскармливания

Окситоцин в небольших количествах проникает в грудное молоко. Однако нет оснований полагать, что окситоцин окажет нежелательное воздействие на новорожденного, т.к. в этом случае он попадает в пищеварительный тракт, где подвергается быстрой инактивации.

Не применимо. Отсутствуют показания к применению.

Не применимо. Отсутствуют показания к применению.

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих препарат Бавенсио , были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения АД, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат Бавенсио .

При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.

В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат Бавенсио под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола.

В клинических исследованиях у 98.6% (433/439) пациентов с инфузионными реакциями, первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2.7% (12/439) реакций были ≥ 3-й степени тяжести.

У остальных 1.4% (6/439) пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные реакции

Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата Бавенсио были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом Бавенсио , применения ГКС и/или поддерживающей терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат Бавенсио и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препаратом Бавенсио , наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥ 2 степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов иммуноопосредованного гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥ 2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-й степени тяжести или рецидиве колита 3-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный панкреатит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита. При появлении симптомов необходимы консультация у гастроэнтеролога и проведение лабораторных исследований (включая визуальные исследования) для начала лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме панкреатита. В случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованный миокардит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. При появлении симптомов необходимы консультация у кардиолога и проведение лабораторных исследований для лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме миокардита. В случае развития иммуноопосредованного миокардита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При отсутствии улучшения динамики заболевания в течение 24 часов, дополнить лечение например микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат Бавенсио следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов

Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные препараты по мере необходимости. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.

Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥ 3 степени тяжести следует назначить ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует временно отменить.

Сахарный диабет 1 типа. Препарат Бавенсио может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥ 3-й степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом Бавенсио и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом Бавенсио следует возобновить.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Препарат Бавенсио может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥ 2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию препаратом Бавенсио следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥ 1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует отменить.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, миастения gravis, миастенический синдром и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции препарат Бавенсио следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом Бавенсио . При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует полностью отменить.

Гепатотоксичность (препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом)

Гепатотоксичность с повышение АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести и АСТ наблюдались чаще чем ожидалось у пациентов, получавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом, чем у пациентов получавших препарат Бавенсио .

Необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции печени и симптомов при применении препарата Бавенсио в комбинации с акситинибом. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-й степени и полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-й степени тяжести. При степени гепатотоксичности ≥ 2 следует назначить ГКС.

Пациенты, исключенные из клинических исследований

Пациенты, имеющие метастазы в ЦНС (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.

Содержание натрия

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Бавенсио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата Бавенсио была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат Бавенсио не вызывает нежелательной реакции.

Окситоцин нельзя вводить до момента вставления головки или ягодиц плода в малый таз.

С целью индукции родов и усиления сократительной деятельности матки окситоцин вводят исключительно в/в в условиях стационара и при соответствующем медицинском наблюдении. Все пациентки, получающие окситоцин в/в, должны находиться под постоянным наблюдением квалифицированного медицинского персонала, имеющего опыт применения препарата и выявления осложнений. Каждая пациентка должна находиться под наблюдением врача, обладающего необходимыми навыками лечения осложнений.

Во избежание осложнений во время введения окситоцина необходим постоянный контроль следующих показателей:

• сократительная деятельность матки;
• ЧСС матери и плода;
• АД у матери.

При возникновении гиперактивности матки введение окситоцина следует немедленно прекратить; сокращения матки, вызванные окситоцином, обычно ослабевают через некоторое время после прекращения инфузии окситоцина.

При правильном применении окситоцин стимулирует сократительную деятельность матки как при физиологических родах. Чрезмерная стимуляция, возникающая при неправильном применении, опасна как для матери, так и для плода. При наличии гиперчувствительности к окситоцину развитие гипертонических сокращений матки возможно несмотря на правильный выбор дозы и соответствующее медицинское наблюдение.

Следует избегать дискоординации родовой деятельности в случае внутриутробной гибели плода и/или при наличии мекония в околоплодных водах, т.к. это может привести к эмболии околоплодными водами.

На фоне парентерального введения препарата с целью индукции родов или усиления сократительной деятельности матки во время I или II периода родов описаны случаи материнской смерти, вследствие развития реакций гиперчувствительности, субарахноидального кровоизлияния и разрыва матки, а также случаи гибели плода по различным причинам.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

С особой осторожностью окситоцин следует применять у пациенток, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, гипертрофическая кардиомиопатия, поражение клапанного аппарата и/или ИБС, в т.ч. спазм коронарных артерий) и имеющих предрасположенность к ишемии миокарда, чтобы избежать значительных изменений АД и ЧСС. Окситоцин следует назначать с осторожностью пациенткам с "синдромом удлиненного интервала QT" или связанными с ним симптомами, а также пациенткам, которые принимают препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

В редких случаях при фармакологической индукции родов с применением утеротонических препаратов, включая окситоцин, наблюдается повышенный риск развития ДВС в послеродовом периоде. Этот риск связан непосредственно с фармакологической индукцией, а не с применением конкретного препарата. Риск в первую очередь повышен у женщин, имеющих дополнительные факторы риска ДВС: возраст старше 35 лет, осложненное течение беременности (например, гестационный диабет, артериальная гипертензия, гипотиреоз), срок гестации свыше 40 недель. У таких женщин окситоцин и другие лекарственные средства должны применяться с осторожностью, а врач должен иметь настороженность в отношении симптомов ДВС.

Гипергидратация

Поскольку окситоцин обладает слабым антидиуретическим действием, продолжительное в/в введение высоких доз препарата совместно с введением больших объемов жидкости (например, при лечении начавшегося или несостоявшегося аборта или кровотечений в послеродовом периоде) может вызвать гипергидратацию в сочетании с гипонатриемией. При введении окситоцина и в/в введении жидкостей наблюдается комбинированное антидиуретическое действие, в результате которого возникает гиперволемия с последующим развитием гемодинамической формы острого отека легких без гипонатриемии. Во избежание этих редких осложнений при введении высоких доз окситоцина в течение длительного времени следует соблюдать следующие меры предосторожности: применение растворителя, содержащего электролиты (не декстрозу); инфузии жидкости следует проводить в небольших объемах (вводимый объем жидкости должен быть как можно меньшим (т.е. введение окситоцина в более высокой концентрации)); пероральный прием жидкости должен быть ограничен; необходим контроль принятой-выделенной жидкости; и при подозрении на нарушение электролитного баланса показан лабораторный контроль содержания электролитов.

Анафилаксия у женщин с аллергией на латекс

Имеются сообщения об анафилаксии после введения окситоцина у женщин с установленной аллергией на латекс. Вследствие существующей структурной гомологии между окситоцином и латексом аллергия/непереносимость латекса может быть важным предрасполагающим фактором риска развития анафилаксии после введения окситоцина.

Несовместимость

Препарат можно разводить в растворах для инфузий: натрия хлорида и декстрозы. Готовый раствор следует использовать в течение (максимум) 8 ч после приготовления (исследования на совместимость проводились с использованием растворов для инфузий объемом 500 мл).

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в каждой дозе, то есть по существу не содержит натрий.

Данное лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг в одной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Окситоцин не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами не ожидается.

Одновременное применение противопоказано

Простагландины и их аналоги

Простагландины и их аналоги также способствуют сокращению миометрия и, следовательно, могут усиливать стимулирующий эффект окситоцина на мышцы матки и наоборот. Таким образом, окситоцин можно применять не менее чем через 6 ч после введения простагландина (см. "Противопоказания").

Одновременное применение не рекомендовано

Лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QT

Окситоцин может потенциально вызывать аритмию, особенно у пациенток с другими факторами риска полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", то есть у пациенток, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QT, или у пациенток с синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

Каудальная анестезия - вазоконстрикторы

Окситоцин способен усиливать сосудосуживающие эффекты вазоконстрикторов и симпатомиметиков, даже тех, которые содержатся в препаратах для местной анестезии. При введении окситоцина через 3-4 ч после профилактического применения вазоконстрикторов совместно с каудальной анестезией описаны случаи тяжелой артериальной гипертензии.

Ингаляционные анестетики (например, циклопропан, галотан, севофлуран, десфлуран, энфлуран)

Ингаляционные анестетики оказывают расслабляющее действие на матку и вызывают заметное снижение тонуса матки, таким образом уменьшая стимулирующий эффект окситоцина. При одновременном применении ингаляционных анестетиков с окситоцином были зарегистрированы случаи нарушения сердечного ритма.

При анестезии циклопропаном, энфлураном, галотаном и изофлураном возможно изменение действия окситоцина на сердечно-сосудистую систему и развитие непредвиденной артериальной гипотензии. При введении окситоцина на фоне анестезии циклопропаном описаны случаи развития синусовой брадикардии и патологического атриовентрикулярного ритма у матери.

У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы препарата Бавенсио на 5% и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию препаратом Бавенсио .

В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.

Максимальная доза окситоцина не установлена. Окситоцин инактивируется протеолитическими ферментами в пищеварительном тракте. Следовательно, он не всасывается в кишечнике, а развитие токсических эффектов при его пероральном приеме маловероятно.

Симптомы передозировки зависят главным образом от чувствительности матки к окситоцину и не связаны с наличием гиперчувствительности к препарату. При гиперстимуляции возникают сильные (гипертонические) или длительные (тетанические) сокращения или увеличение тонуса матки в покое (между двумя сокращениями) до 15-20 мм. водн. ст. и более, что приводит к дискоординации родовой деятельности, разрыву тела или шейки матки, влагалища, кровотечению в послеродовом периоде, маточно-плацентарной недостаточности, брадикардии плода, его гипоксии, гиперкапнии и гибели.

При продолжительном введении высоких доз препарата (40-50 мл/мин) возможно развитие серьезной нежелательной реакции в виде гипергидратации и судорог, что обусловлено антидиуретическим действием окситоцина.

Лечение

При возникновении признаков или симптомов передозировки во время непрерывной в/в инфузии окситоцина необходимо немедленно прекратить инфузию и дать кислород матери. Лечение гипергидратации заключается в следующем: ограничение потребления жидкости, применение диуретиков, в/в введение гипертонического раствора хлорида натрия, восстановление электролитного баланса, купирование судорог соответствующими дозами барбитуратов и обеспечение профессионального ухода за пациенткой в состоянии комы.