Бавенсио и Релвар Эллипта

• монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
• в качестве монотерапии для поддерживающей терапии первой линии взрослых пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой (УК), заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины;
• в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии при распространенном почечноклеточном раке у взрослых.

• бронхиальная астма (в качестве поддерживающей терапии);
• ХОБЛ (в качестве поддерживающей терапии обструкции дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и/или эмфизему легких). Применение препарата Релвар Эллипта позволяет сократить число обострений ХОБЛ у пациентов с повторными обострениями в анамнезе.

Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза препарата Бавенсио при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 минут каждые 2 недели.

Применение препарата Бавенсио следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб - 800 мг препарата Бавенсио в/в в течение 60 минут каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза/сут (с интервалом между приемами 12 часов) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба - см. инструкцию по применению акситиниба.

Премедикация

Перед первыми 4 инфузиями препарата Бавенсио пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.

Коррекция дозы

Повышение или снижение дозы препарата Бавенсио не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения.

Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе "Особые указания".

Таблица 1. Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата Бавенсио

*Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

Коррекция дозы при терапии в комбинации с акситинибом

• Если активность АСТ или АЛТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН, или концентрация билирубина в крови в ≥1.5 раза, но <3 раза превышает ВГН, следует приостановить терапию препаратами Бавенсио и акситинибом до снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени. Если нежелательные реакции сохраняются (более 5 дней), следует рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами - преднизоном или аналогичным препаратом, с последующим снижением дозы. Возможность повторного назначения препарата Бавенсио или акситиниба, или последовательного повторного назначения комбинации препарата Бавенсио и акситиниба следует рассмотреть после снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени.

Снижение дозы акситиниба, в соответствии с инструкцией по его применению, следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом.

• Если активность АСТ или АЛТ в ≥5 раза превышает ВГН, либо в >3 раза превышает ВГН с одновременным общим билирубином в ≥2 раза превышающим ВГН, либо билирубин в крови в ≥3 раза превышает ВГН, следует окончательно прекратить терапию как препаратом Бавенсио , так и акситинибом, и рассмотреть возможность терапии глюкокортикоидами.

Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препарата Бавенсио

В случае, когда препарат Бавенсио применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба - см. инструкцию по его применению.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата Бавенсио у пациентов пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Бавенсио у детей и подростков <18 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата Бавенсио у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней тяжести недостаточно для рекомендации по применению.

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Препарат Бавенсио применяется только для в/в инфузий. Его не следует вводить в/в струйно (болюсно).

Препарат Бавенсио разводится 0.9% или 0.45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 мин в виде в/в инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0.2 мкм.

Препарат Бавенсио совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и в/в катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0.2 мкм.

Готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С или не более 8 ч при комнатной температуре от 20° до 25°С. Если раствор хранился при температуре от 2° до 8°С, перед введением препарата необходимо довести раствор до комнатной температуры.

Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

• Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный, или в случае обнаружения частиц, или изменения цвета, раствор использовать нельзя.
• Отобрать необходимый объем препарата Бавенсио из флакона и развести в 0.9% или 0.45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.
• Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.
• Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.
• Не вводите другие препараты через тот же внутривенный катетер

После инфузии препарата Бавенсио необходимо промыть катетер с помощью 0.9% или 0.45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.

Препарат Релвар Эллипта предназначен только для ингаляционного применения.

Препарат Релвар Эллипта следует применять 1 раз/сут в одно и то же время, утром или вечером.

После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая.

Бронхиальная астма

Пациент должен быть проинформирован о необходимости регулярного применения препарата Релвар Эллипта даже в случае бессимптомного течения заболевания.

При возникновении симптомов заболевания в период между приемами препарата в качестве неотложной терапии следует применять ингаляционные формы бета₂-агонистов короткого действия.

Врач должен регулярно оценивать состояние пациента, чтобы обеспечить своевременное назначение оптимальной дозы препарата Релвар Эллипта. Доза может быть изменена только по рекомендации врача.

Взрослые и подростки 12 лет и старше

Рекомендуемая доза препарата Релвар Эллипта:

• 1 ингаляция 22 мкг+92 мкг 1 раз/сут

или

• 1 ингаляция 22 мкг+184 мкг 1 раз/сут.

Начальная доза препарата Релвар Эллипта 22 мкг+92 мкг назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия.

Препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+184 мкг следует назначать пациентам, которым требуется более высокая доза ингаляционных ГКС, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия.

Если препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+92 мкг не обеспечивает адекватного контроля заболевания, рассматривается вопрос об увеличении дозы до 22 мкг+184 мкг, что может улучшить уровень контроля над течением бронхиальной астмы.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Релвар Эллипта у детей младше 12 лет не установлена.

ХОБЛ

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Релвар Эллипта 1 ингаляция 22 мкг+92 мкг 1 раз/сут.

Препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+184 мкг не показан для лечения пациентов с ХОБЛ.

Дети

Препарат по показанию ХОБЛ у детей не применяется.

Особые группы пациентов

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекция дозы препарата.

Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекция дозы препарата.

По данным клинико-фармакологического исследования у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени наблюдается трехкратное возрастание степени системной экспозиции флутиказона фуроата (AUC). Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, у которых риск развития системных нежелательных реакций, вызванных приемом ГКС, более высок. Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени максимальная доза составляет 22 мкг+92 мкг.

Рекомендации по применению

При первом использовании ингалятора Эллипта нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовки ингалятора к эксплуатации. Просто необходимо последовательно соблюдать рекомендации но применению.

Ингалятор Эллипта упакован в контейнер. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. Когда будете готовы использовать ингалятор, снимите крышку с контейнера. Контейнер содержит пакетик с осушителем для снижения влажности. Не вскрывайте пакетик, он не предназначен для еды или ингаляций, его следует выбросить.

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы не будете готовы к приему препарата.

В специально отведенном поле "Использовать до" на этикетке ингалятора напишите дату, которая будетсоответствовать дате вскрытия плюс 6 недель. Не следует использовать ингалятор после этой даты.

Ниже приведены пошаговые инструкции использования ингалятора Эллипта:

I. Прочитайте следующую информацию перед использованием

При открытии и закрытии крышки ингалятора Эллипта без приема лекарственного препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора, но она будет недоступна для приема. Невозможно случайно получить большую дозу или двойную дозу за одну ингаляцию.

Одна доза лекарственного препарата готова к ингаляции после каждого открытия крышки.

Счетчик доз показывает, сколько доз лекарственного препарата осталось в ингаляторе.

Перед началом использования ингалятора счетчик доз показывает число 30.

При каждом открытии крышки количество доз уменьшается на 1.

Когда остается менее 10 доз, половина счетчика становится красной.

После того, как израсходована последняя доза препарата, половина счетчика выделена красным цветом, счетчик показывает цифру 0. Это означает, что ингалятор пуст.

Если Вы откроете крышку после этого, счетчик доз станет полностью красным.

II. Подготовка дозы

Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата. Не встряхивайте ингалятор.

1. Опустите крышку вниз до щелчка.

2. Доза препарата готова к ингаляция, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает число доз на единицу.

3. Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. В этом случае следует обратиться по телефону или адресу, указанному в разделе "За дополнительной информацией обращаться".

4. Никогда не встряхивайте ингалятор.

III. Ингаляция лекарственного препарата

1. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта. сделайте выдох максимальной глубины. Не выдыхайте в ингалятор.

2. Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие.

3. Сделайте один глубокий, долгий, равномерный вдох через рот. Задержите дыхание насколько возможно (по крайней мере, на 3—4 сек).

4. Уберите ингалятор изо рта.

5. Медленно и спокойно выдохните.

Вы можете не почувствовать вкус или не ощутить поступление лекарственного препарата даже при правильном использовании ингалятора.

IV. Закрытие ингалятора и полоскание ротовой полости

Если Вы хотите протереть мундштук, используйте сухую салфетку перед закрытием крышки.

1. Поднимите крышку до упора, добившись полного закрытия мундштука.

2. После ингаляции следует прополоскать рот водой. Это снизит вероятность развития таких побочных явлений, как боль в горле и полости рта.

При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее часа перед использованием.

• гиперчувствительность к препарату Бавенсио или любому компоненту препарата в анамнезе;
• детский возраст до 18 лет;
• нарушение функции почек и печени тяжелой степени тяжести.

• пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на молочный белок или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детям до 12 лет для лечения бронхиальной астмы;
• препарат Релвар Эллипта в дозе 22 мкг+184 мкг/доза не показан для лечения ХОБЛ.

С осторожностью: при приеме симпатомиметиков, включая препарат Релвар Эллипта, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные явления, как аритмия (например, наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия). В связи с этим пациентам, страдающим тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний, препарат Релвар Эллипта следует назначать с осторожностью.

Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят ГКС, препарат Релвар Эллипта следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или невылеченными инфекциями.

Применение препарата Бавенсио чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени тяжести, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата Бавенсио .

Метастатическая карцинома Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак

Безопасность препарата Бавенсио оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями на основе объединенных данных (n=2082), которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями на фоне применения препарата Бавенсио были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции.

В таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) у пациентов с солидными опухолями, включая метастатическую карциному Меркеля или местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 2. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио в ходе клинических исследований

* - Иммуноопосредованные нежелательные реакции на основании медицинского анализа

§ - Частота нежелательных реакций была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа

+ - Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших монотерапию препаратом Бавенсио за пределами объединенного анализа

Распространенный почечно-клеточный рак

Безопасность препарата Бавенсио в комбинации с акситинибом оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), которые получали препарат Бавенсио в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки.

В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, тошнота, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кашель, головная боль, одышка, артралгия.

В таблице 3 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (НР) при лечении распространенного ПКР препаратом Бавенсио в комбинации с препаратом акситиниб.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 3. НР у пациентов, получавших терапию препаратом Бавенсио в комбинации с препаратом акситиниб в ходе клинических исследований

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими солидными опухолями, принимавших авелумаб, и на результатах клинических исследований, полученных у пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом.

Иммуноопосредованный пневмонит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1.2% пациентов, принимавших авелумаб. Из этих пациентов у одного (0.1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0.1%) развился пневмонит 4-й степени, и у 5 пациентов (0.3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-й степени.

Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2.5 месяца (диапазон: 3 дня - 11 месяцев). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 недель (диапазон: от 4 дней до более 4 месяцев). У 0.3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 21 пациентов с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение ГКС, 17 (81%) из них получали высокие дозы ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 0.6% пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Ни у одного из этих пациентов не наблюдался иммуноопосредованный пневмонит ≥ 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного пневмонита составляла 3.7 месяца (диапазон: 2.7 месяцев-8.6 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного пневмонита составила 2.6 месяцев (диапазон: от 3.3 недель до более 7.9 месяцев).

Иммуноопосредованный пневмонит не стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 3 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение высокими дозами кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 3.3 месяцев (диапазон: 3 недели-22.3 месяцев). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 2 (66.7%) из 3 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный гепатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0.9% (16/1738) пациентов, принимавших авелумаб . Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3 степени.

Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 3.2 месяца (диапазон: 1 неделя-15 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.5 месяца (диапазон: от 1 дня до более 7.4 месяца). У 0.5% (9/1738) пациентов гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день-2.5 месяца).
Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 6.3% пациентов, принимавших препарат авелумаб в комбинации с препаратом акситиниб.

У 18 (3.7%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени и у 3 (0.6%) развился иммуноопосредованный гепатит 4-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 2.3 месяца (диапазон: 2.1 неделя-14.5 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2.1 недели (диапазон: 2 дня-8.9 месяцев).

У 4.7% (23/489) пациентов иммуноопосредованный гепатит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Всех 31 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом лечили от гепатита, включая 30 (96.8%) пациентов получали лечение кортикостероидами и 1 пациент из них получал нестероидный иммунодепрессант. Двадцать восемь (90.3%) из 31 пациента получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.4 недели (диапазон: 1 день-10.2 месяца). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 27 (87.1%) из 31 пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный колит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1.5% пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 7 (0.4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 2.1 месяца (диапазон: 2 дня-11 месяцев). Медиана длительности течения иммуноопосредованного колита составила 6 недель (диапазон: от 1 дня до более 14 месяцев). У 0.5% пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день-2.3 месяца). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 2.7% (13/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 9 (1.8%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 5.1 месяца (диапазон: 2.3 недели-14 месяцев). Медиана длительности течения колита составила 1.6 недель (диапазон: от 1 дня до более 9 месяцев). У 0.4% (2/489) пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 13 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 12 (92.3%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2.3 недели (диапазон: 5 дней-4.6 месяцев). Иммуноопосредованный колит разрешился у 10 (76.9%) из 13 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный панкреатит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный панкреатит встречался менее чем у 1% (5/4000) пациентов с множественными типами опухолей, принимавших авелумаб и у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.

Иммуноопосредованный миокардит

В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился менее, чем у 1% (5/4000) пациентов, принимавших авелумаб. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился у 0.6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0.4%) пациента с летальным исходом.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Заболевания щитовидной железы

В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% пациентов. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0.4%) - гипертиреоз, у 4 (0.2%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0.2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 2 недели-13 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио . Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных.

В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 24.7% (121/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 111 (22.7%) пациентов развился гипотиреоз, у 17 (3.5%) - гипертиреоз, у 7 (1.4%) - тиреоидит. Из этих пациентов у 2 (0.4%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2.8 месяца (диапазон: 3.6 недели-19.3 месяцев). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 8 дней до более 23.9 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата Бавенсио . Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 15 (12.4%) из 121 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Надпочечниковая недостаточность

В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0.5% (8/1738) пациентов, получавших авелумаб. Из них у 1 (0.1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений недостаточности надпочечников составляла 2,5 месяца (диапазон: 1 день-8 месяцев). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 месяцев). У 0.1% (2/1738) пациентов недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата Бавенсио . Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды. 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени 1 день (диапазон: 1 день-24 дня).

У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных.

В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 1.8% (9/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 2 (0.4%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 5.5 месяца (диапазон: 3.6 недель-8.7 месяцев). Медиана длительности течения была 2.8 месяцев (диапазон: от 3 дней до более 15.5 месяцев).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников не стала причиной отмены препарата Бавенсио . Восемь (88.9%) пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали лечение кортикостероидами и 2 (25%) из 8 получали высокие дозы кортикостероидов (≥ 40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) в течение медианы времени 8 дней (диапазон: 5 дней-11 дней).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников разрешилась у 4 (44.4%) из 9 пациентов на момент завершения сбора данных.

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (2/1738) пациентов, получавших препарат Бавенсио , включая 2 реакции 3 степени, которые стали причиной отмены препарата. Сахарный диабет 1 типа без альтернативной этиологии развился у 0.1% (5/489) пациентов принимавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом. Из них у 1 (0.2%) пациента был зарегистрирован сахарный диабет 1 типа 3 степени. Медиана времени до начала проявления признаков сахарного диабета 1 типа составляла 1.9 месяца (диапазон: 1.1 месяц-7.3 месяцев). У 0.2% (1/489) пациентов сахарный диабет 1 типа стал причиной отмены препарата Бавенсио . Все 5 пациентов с сахарным диабетом 1 типа получали лечение инсулином. Сахарный диабет 1 типа не разрешился ни у одного пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Пациенты, принимавшие Бавенсио . У 0.1% (1/1738) пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены препарата Бавенсио .

Пациенты принимавшие препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом. Иммуноопосредованный нефрит развился у 0.4% (2/489) пациентов. Из них у 2 (0.4%) пациента был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного нефрита составляла 1.2 месяца (диапазон: 2.9 недель-1.8 месяцев). Медиана длительности течения была 1.3 недели (диапазон: более чем 4 дня до 1.3 недели). Иммуноопосредованный нефрит не стал причиной отмены препарата Бавенсио . 2 пациента с иммуноопосредованным нефритом получали лечение высокими дозами ГКС в течение периода времени, медиана которого составляла 1.1 неделя (диапазон: 3 дня-1.9 недель). Иммуноопосредованный нефрит разрешился у 1 (50%) из 2 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Гепатотоксичностъ (Бавенсио в комбинации с акситинибом)

У пациентов, получавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом, наблюдалось увеличение АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степени у 9% и 7% пациентов соответственно.

У пациентов с АЛТ в ≥3 раза превышающей ВГН (2-4 степени, n=82), АЛТ разрешилась до 0-1 степени у 92%.

Среди 73 пациентов, которым повторно назначали монотерапию авелумабом (59%) или акситинибом (85%) или обеими (55%), у 66% не было рецидивов увеличения АЛТ, в ≥ 3 раза превышающей ВГН.

Иммуногенность

Из 1738 пациентов, получавших препарат Бавенсио в дозе 10 мг/кг в виде внутривенных инфузий каждые 2 недели, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У положительных пациентов возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40% и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определено, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно.

Из 480 пациентов с по крайней мере одним достоверным результатом на наличие антител к лекарственному препарату в любой момент времени, получавших препарат авелумаб 10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 недели в комбинации с акситинибом 5 мг 2 раза/сут, 453 были оценены на предмет возникающих при лечении антител к лекарственному препарату, и у 66 (14.6%) наблюдался положительный результат. Новый метод определения антител к лекарственному препарату с улучшенной чувствительностью и толерантностью к лекарственному средству был использован для популяции ПКР. В целом, не было доказательств изменения фармакокинетического профиля, увеличения частоты инфузионных реакций или влияния на эффективность при выработке антител к авелумабу.

Для определения частоты развития нежелательных реакций, связанных с приемом препарата Релвар Эллипта, использовались данные крупных клинических исследований среди пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. Программа клинической разработки препарата для лечения бронхиальной астмы включала 7034 пациента, у которых проводилась комплексная оценка нежелательных реакций. В программе клинической разработки препарата для лечения ХОБЛ принимали участие 6237 пациентов, у которых проводилась комплексная оценка нежелательных реакций.

Исключая пневмонию и переломы, профили безопасности препарата у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой были схожи. По данным клинических исследований пневмония и переломы более часто наблюдались у пациентов, страдающих ХОБЛ.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости, согласно классификации ВОЗ определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, кандидоз полости рта и глотки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - назофарингит; часто - орофарингеальная боль, синусит, фарингит, ринит, кашель, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, переломы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка.

Данные пострегистрационного наблюдения

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Нарушения психики: редко - тревожность.

Со стороны нервной системы: редко - тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - учащенное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечный спазм.

Механизм действия

Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов - синтетический глюкокортикоид и селективный бета₂-адреномиметик длительного действия.

Фармакодинамические эффекты

Вилантерола трифенатат относится к классу селективных бета₂-адреномиметиков длительного действия (ДДБА).

Фармакологические эффекты агонистов β₂-адренорецепторов, включая вилантерола трифенатат, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым глюкокортикоидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), неизвестен. Глюкокортикоиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокины и хемокины, участвующие в процессе воспаления).

Между глюкокортикоидами и ДДБА происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген β₂-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. ДДБА связываются с глюкокортикоидным рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что было продемонстрировано в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и ХОБЛ. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию глюкокортикоидов и ДДБА, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с ХОБЛ в терапевтических дозах.

Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.

На основании популяционного фармакокинетического анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 недели в дозе 800 мг или 10 мг/кг.

Распределение

Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени - во внеклеточном пространстве. V_d в равновесном состоянии составлял 4.72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением V_d авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба не характерно специфическое связывание с белками плазмы.

Выведение

Общий системный клиренс составляет 0.59 л/сут. Согласно результатам анализа общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение коэффициент вариации, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32.1% (КВ 36.2%).

Равновесная концентрация авелумаба достигалась приблизительно через 4-6 недель (2-3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 недели, с системным накоплением примерно в 1.25 раза. T_1/2 при рекомендуемой дозе составляет 6.1 сут, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.

Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30-204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.

Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с легкой (СКФ 60-89 мл/мин, КК по формуле Кокрофта-Голта; n=623), умеренной (СКФ 30-59 мл/мин, n=320) почечной недостаточностью и пациентами с нормальной (СКФ > 90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой (билирубин ≥ ВГН или АСТ > ВГН, или билирубин в 1-1.5 раз выше ВГН, n=217) степени и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и АСТ ≥ ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального Института Рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (уровень билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 27.3% и 15.2% соответственно. Пероральная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата была низкой, и в среднем составляла <2% и 1.26% соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие.

Распределение

После в/в введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средние V_d в равновесном состоянии составляют 165 л и 661 л соответственно.

Оба вещества - вилантерол и флутиказона фуроат - обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем 93.9% и >99.6% соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), при одновременном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами P-gp изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, т.к. оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью.

Метаболизм

На основании данных in vitro экспериментов можно заключить, что основные пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредованы изоферментом CYP3A4.

Вилантерол преимущественно метаболизируется путем О-деалкилирования с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью.

Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую глюкокортикоидную активность.

Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при непрерывном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг+184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 - кетоконазола (400 мг) на примере здоровых добровольцев. Введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата привело к увеличению средней AUC_(0-24) и средней C_max флутиказона фуроата на 36% и 33% соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27%, измеренного за период 0-24 ч.

Введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к увеличению средних значений AUC_(0-t) и C_max вилантерола на 65% и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов в отношении ЧСС, содержания калия в крови или корригированного интервала QT (QT_cF).

Выведение

После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался, главным образом с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через ЖКТ, за исключением дозы радиоактивного вещества <1%, выведенной с мочой. T_1/2 из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 24 ч.

После перорального приема вилантерол в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70% и 30% дозы радиоактивного вещества, соответственно. T_1/2 из плазмы вилантерола после ингаляционного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 2.5 ч.

Особые группы пациентов

В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный мета-анализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. В рамках популяционного фармакокинетического анализа оценивалось влияние демографических ковариат (возраст, пол, вес, ИМТ, расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата.

Раса

Пациенты с бронхиальной астмой и ХОБЛ восточноазиатского, японского и юго-восточноазиатского происхождения (12–14% пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUC_(0–24) (выше не более чем на 53%) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях не обнаружено признаков более высокой системной экспозиции, связанной с более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период. У пациентов, страдающих ХОБЛ, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено.

В среднем, по результатам оценки C_max вилантерола была на 220-287% выше, a AUC_(0-24) была сопоставима у пациентов азиатского происхождения по сравнению с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая C_max вилантерола не имела клинически значимого влияния на ЧСС.

Дети

Для подростков (12 лет или старше) рекомендации но изменению режима дозирования отсутствуют.

Фармакокинетика комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.

У пациентов с бронхиальной астмой, не было обнаружено признаков влияния возраста (12-84 лет) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола.

Несмотря на увеличение (37%) AUC_(0-24) вилантерола у пациентов с ХОБЛ на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено. У пожилого пациента (в возрасте 84 года) с низкой массой тела (35 кг) AUC_(0-24) вилантерола ожидается на 35% выше результата, рассчитанного для популяции (в среднем, пациент с ХОБЛ в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), в то время как C_max вилантерола останется неизмененной. Маловероятно, что эти различия являются клинически релевантными.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным клинико-фармакологического исследования для вилантерола и флутиказона фуроата тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов глюкокортикостероидов или бета₂-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Влияние гемодиализа не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени (согласно классификации цирроза печени по Чайлд-Пью: стадии цирроза А, В или С) наблюдалось увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (по измеренной AUC_(0–24) до трех раз) в сравнении со здоровыми добровольцами. Повышение системной экспозиции флутиказона фуроата (при назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг+184 мкг/доза) у пациентов с нарушением функции печени средней степени (стадия В по классификации Чайлд-Пью) было ассоциировано со снижением концентрации сывороточного кортизола в среднем на 34% в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (стадия С по классификации Чайлд-Пью), получавших более низкую дозу 11 мкг+92 мкг, не наблюдалось снижения концентрации сывороточного кортизола. Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени максимальная доза составляет 22 мкг+92 мкг.

После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (стадии А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечалось значительного увеличения системной экспозиции вилантерола (по C_max и AUC).

В сравнении со здоровыми добровольцами пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (принимавших вилантерол в дозе 22 мкг) или тяжелой степени (принимавших вилантерол в дозе 11 мкг) не наблюдалось клинически значимых бета-адренергических системных эффектов (изменение ЧСС или концентрации сывороточного калия), вызванных приемом комбинации вилантерола и флутиказона фуроата.

Пол, масса тела, ИМТ

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных третьей фазы клинических исследований, включавшей 1213 пациентов с бронхиальной астмой (712 женщин) и 1225 пациентов с ХОБЛ (392 женщины), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не обнаружено.

По данным популяционного анализа фармакокинетики с участием 856 пациентов с бронхиальной астмой (500 женщин) и 1091 пациента с ХОБЛ (340 женщин) признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль вилантерола не обнаружено.

Не требуется коррекции дозы на основании данных о половой принадлежности, массе тела или ИМТ.

Беременность

Данные относительно применения препарата Бавенсио у беременных женщин ограничены или отсутствуют.

Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее, на моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что иммуноглобулины человека IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.

Период грудного вскармливания

Данные относительно секреции препарата Бавенсио в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 месяц после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола и флутиказона фуроата на фертильность не обнаружено.

Беременность

Данные о применении препарата во время беременности ограничены.

Применение препарата Релвар Эллипта у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данных об экскреции вилантерола или флутиказона фуроата или их метаболитов в грудное молоко человека недостаточно. Однако другие глюкокортикоиды и бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо решить вопрос либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих препарат Бавенсио , были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры тела, озноба, покраснения кожи, снижения АД, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат Бавенсио .

При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%.

В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат Бавенсио под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола.

В клинических исследованиях у 98.6% (433/439) пациентов с инфузионными реакциями, первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2.7% (12/439) реакций были ≥ 3-й степени тяжести.

У остальных 1.4% (6/439) пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные реакции

Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне приема препарата Бавенсио были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом Бавенсио , применения ГКС и/или поддерживающей терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести нежелательной реакции следует отменить препарат Бавенсио и назначить кортикостероиды. Если для лечения нежелательной реакции применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 месяца после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью кортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препаратом Бавенсио , наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥ 2 степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов иммуноопосредованного гепатита, и исключить другие причины кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥ 2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного колита, и исключить другие причины кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг в сутки преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-й степени тяжести или рецидиве колита 3-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный панкреатит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита. При появлении симптомов необходимы консультация у гастроэнтеролога и проведение лабораторных исследований (включая визуальные исследования) для начала лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме панкреатита. В случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованный миокардит

У пациентов, получавших препарат Бавенсио наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата Бавенсио в комбинации с препаратом акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. При появлении симптомов необходимы консультация у кардиолога и проведение лабораторных исследований для лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме миокардита. В случае развития иммуноопосредованного миокардита следует назначить ГКС (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При отсутствии улучшения динамики заболевания в течение 24 часов, дополнить лечение например микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат Бавенсио , наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета 1 типа. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат Бавенсио следует временно отменить при развитии эндокринопатий 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов

Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявлять симптомы и признаки заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе - антитиреоидные препараты по мере необходимости. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.

Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥ 3 степени тяжести следует назначить ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует временно отменить.

Сахарный диабет 1 типа. Препарат Бавенсио может вызвать развитие сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета 1 типа следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥ 3-й степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом Бавенсио и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом Бавенсио следует возобновить.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Препарат Бавенсио может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥ 2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию препаратом Бавенсио следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥ 1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует отменить.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Другие клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит, миастения gravis, миастенический синдром и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие нежелательные реакции следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других нежелательной реакции препарат Бавенсио следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других нежелательных реакций до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом Бавенсио . При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести препарат Бавенсио следует полностью отменить.

Гепатотоксичность (препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом)

Гепатотоксичность с повышение АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести и АСТ наблюдались чаще чем ожидалось у пациентов, получавших препарат Бавенсио в комбинации с акситинибом, чем у пациентов получавших препарат Бавенсио .

Необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции печени и симптомов при применении препарата Бавенсио в комбинации с акситинибом. Применение препарата Бавенсио следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-й степени и полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-й степени тяжести. При степени гепатотоксичности ≥ 2 следует назначить ГКС.

Пациенты, исключенные из клинических исследований

Пациенты, имеющие метастазы в ЦНС (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.

Содержание натрия

Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Бавенсио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата Бавенсио была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат Бавенсио не вызывает нежелательной реакции.

Обострения

Препарат Релвар Эллипта не предназначен для купирования острых симптомов бронхиальной астмы или обострения ХОБЛ, в таких случаях требуется назначение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты приема бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием и необходимости консультации врача.

Пациентам с бронхиальной астмой или ХОБЛ не следует прекращать лечение препаратом Релвар Эллипта без наблюдений врача, т.к. отмена терапии может привести к возобновлению симптомов.

На фоне лечения препаратом Релвар Эллипта могут развиваться нежелательные явления, связанные с течением бронхиальной астмы или обострением заболевания. Пациентам следует рекомендовать продолжить лечение. В случае отсутствия контроля над заболеванием или ухудшения состояния после начала терапии препаратом Релвар Эллипта необходима консультация врача.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при других видах ингаляционной терапии, после приема препарата может развиваться парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов. В этом случае показаны неотложное назначение ингаляционного бронходилататора короткого действия и немедленная отмена препарата Релвар Эллипта. Пациент должен быть осмотрен врачом, и ему, при необходимости, может быть назначена альтернативная терапия.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени следует назначать дозу 22 мкг+92 мкг, таким пациентам следует находиться под наблюдением врача для контроля над системными побочными реакциями, связанными с применением ГКС.

Системные эффекты ГКС

При применении ингаляционных ГКС (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие побочные реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме ГКС. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, замедление скорости роста у детей и подростков, катаракта и глаукома.

Пневмония

У пациентов с ХОБЛ, получающих препарат Релвар Эллипта, наблюдалось повышение частоты развития пневмонии, а также частоты возникновения тяжелых форм пневмонии, требующих госпитализации пациента. В некоторых случаях клинические эпизоды пневмонии имели летальный исход. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, не забывая о том, что клинические признаки такого инфекционного заболевания маскируются симптомами обострения ХОБЛ. Более высокий риск развития пневмонии на фоне приема препарата Релвар Эллипта имеют следующие группы пациентов с ХОБЛ: курящие пациенты, пациенты, ранее перенесшие пневмонию, пациенты с ИМТ <25 кг/м² и пациенты с объемом форсированного выдоха (ОФВ₁) <50% от должных величии. При назначении терапии препаратом Релвар Эллипта следует учитывать вышеуказанные факторы, в случае возникновения пневмонии лечение должно быть пересмотрено.

У пациентов с бронхиальной астмой случаи развития пневмонии наблюдались нечасто. Пациенты с бронхиальной астмой, получавшие препарат Релвар Эллипта в дозировке 22 мкг+184 мкг/доза, возможно, имели более высокий риск развития пневмонии в сравнении с пациентами, получавшими более низкую дозу препарата Релвар Эллипта (22 мкг+92 мкг/доза), или с группой плацебо. Факторы риска не установлены.

В ходе проведения клинических исследований у пациентов, страдающих ХОБЛ, была выявлена низкая частота возникновения переломов костей во всех лечебных группах, но при этом во всех группах, получавших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата, она была несколько выше (2%), чем в группе, получавших монотерапию вилантеролом 22 мкг (<1%).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Релвар Эллипта на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. Исходя из данных фармакологии вилантерола или флутиказона фуроата, неблагоприятное влияние препарата на эти виды деятельности не предполагается.

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными препаратами не ожидается.

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимое лекарственное взаимодействие вилантерола пли флутиказона фуроата считается маловероятным вследствие низких плазматических концентраций последних при ингаляционном введении.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или антагонизировать действие бета₂-адреномиметиков. Следует избегать одновременного приема неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи, когда их назначение строго необходимо.

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени посредством изофермента системы цитохрома CYP3A4. При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир) следует соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

Вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами P-gp. По результатам клинико-фармакологического исследования с участием здоровых добровольцев, которым одновременно назначались вилантерол и сильный ингибитор P-gp и умеренный ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 верапамил, значимого влияния на фармакокинетику вилантерола не выявлено. Клинико-фармакологические исследования совместного назначения специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились.

У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы препарата Бавенсио на 5% и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию препаратом Бавенсио .

В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления симптомов развития нежелательных реакций. Лечение направлено на устранение симптомов.

Симптомы

При проведении клинических исследований не было получено данных о передозировке комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата.

Передозировка препарата Релвар Эллипта может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата и характерных для передозировки бета₂-агонистами и ингаляционными ГКС (см. раздел "Особые указания").

Лечение

Специфическое лечение передозировки комбинацией вилантерола и флутиказона фуроата отсутствует. В случае развития передозировки назначается симптоматическая терапия и, при необходимости, обеспечивается соответствующее наблюдение за больным.

Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случаях сильно выраженных эффектов передозировки вилантеролом, которые клинически проявляются невосприимчивостью к поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам, у которых наблюдались эпизоды бронхоспазма в анамнезе.