Багоприл и Тингрекс

Артериальная гипертензия (в т.ч. реноваскулярная), хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (в составе комбинированной терапии).

Профилактика коронарной ишемии у пациентов с дисфункцией левого желудочка с целью уменьшения частоты развития инфаркта миокарда и снижения частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

• деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

При приеме внутрь начальная доза - 2.5-5 мг 1 раз/сут. Средняя доза - 10-20 мг/сут в 2 приема.

Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 80 мг.

Терапию мемантином следует начинать и проводить под наблюдением врача с опытом диагностики и лечения деменции альцгеймеровского типа. До начала лечения необходимо обеспечить уход за больным с целью регулярного контроля приема препарата пациентом. Диагноз устанавливается в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозу мемантина следует регулярно пересматривать, желательно в течение первых 3 месяцев после начала лечения. После этого клиническая эффективность мемантина и переносимость пациентом лечения должны пересматриваться согласно действующим клиническим рекомендациям. Поддерживающее лечение можно продолжать неопределенно долго до достижения положительного терапевтического эффекта, и пока пациент нормально переносит лечение мемантином. Прием мемантина следует прекратить при отсутствии положительного терапевтического эффекта или при непереносимости пациентом препарата.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время, независимо от приема пищи. Начинать лечение мемантином рекомендуют с применения минимально эффективных доз.

В течение 1-й недели терапии (дни 1-7) препарат назначают по 5 мг/сут; в течение 2-й недели (дни 8-14) – по 10 мг/сут; в течение 3-й недели (дни 15-21) – по 15 мг/сут; начиная с 4-й недели – по 20 мг/сут.

Рекомендуемая поддерживающая доза – 20 мг/сут.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг.

У пациентов старше 65 лет, а также пациентов с КК 50-80 мл/мин коррекция дозы не требуется.

При КК 30-49 мл/мин рекомендуемая суточная доза первоначально не превышает 10 мг. В дальнейшем, при хорошей переносимости препарата в течение 7 дней, дозу можно увеличить до 20 мг по стандартной схеме. При тяжелой почечной недостаточности (КК 5-29 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функций печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция режима дозирования не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) применение мемантина противопоказано.

Ангионевротический отек в анамнезе, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки, гиперкалиемия, порфирия, одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК <60 мл/мин), беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ.

• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к мемантину и/или к любому вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при тиреотоксикозе; эпилепсии, предрасположенности к эпилепсии; судорогах (в т.ч. в анамнезе); инфаркте миокарда (в анамнезе); сердечной недостаточности (III-IV ФК по классификации NYHA); неконтролируемой артериальной гипертензии; почечном канальцевом ацидозе; тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных бактериями рода Proteus; почечной недостаточности; печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); одновременном применении антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан); наличии факторов, повышающих рН мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианскую диету, обильный прием щелочных желудочных буферов).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, чувство усталости, повышенная утомляемость; очень редко при применении в высоких дозах - расстройства сна, нервозность, депрессия, нарушение равновесия, парестезии, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, обморок, сердцебиение, боли в области сердца; очень редко при применении в высоких дозах - приливы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота; редко - сухость во рту, боли в животе, рвота, диарея, запор, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина в крови, гепатит, панкреатит; очень редко при применении в высоких дозах - глоссит.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения; у пациентов с аутоиммунными заболеваниями - агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек, протеинурия.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко при применении в высоких дозах - импотенция.

Дерматологические реакции: очень редко при применении в высоких дозах - выпадение волос.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, отек Квинке.

Прочие: редко - гиперкалиемия, мышечные судороги.

Ниже приводятся побочные действия, классифицированные по группам систем и органов и частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до ≤1/100); редко (≥1/10 000 до ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость, нарушение равновесия; нечасто - нарушение походки, спутанность сознания, галлюцинации (галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа тяжелой степени); очень редко - судороги; частота неизвестна - психотические реакции, нарушение сознания, повышенная возбудимость, депрессия, беспокойство, суицидальные мысли, повышение внутричерепного давления, мышечный гипертонус.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - венозный тромбоз/тромбоэмболия, сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - тошнота, рвота; частота неизвестна - панкреатит, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, цистит.

Со стороны половой системы: частота неизвестна - повышение либидо.

Аллергические реакции: часто - гиперчувствительность к компонентам препарата; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны кожных покровов: частота неизвестна - тромбоцитопеническая пурпура.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна - агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость; редко - грибковые инфекции; частота неизвестна - кандидоз.

В пострегистрационный период у пациентов с болезнью Альцгеймера были зарегистрированы депрессия, суицидальные мысли и самоубийства.

Имеются отдельные сообщения о возникновении побочных реакций при применении препарата в клинической практике: головокружение, сонливость, повышение внутричерепного давления, тошнота, галлюцинации, головная боль, нарушение сознания, гипертонус мышц, нарушение походки, депрессии, судороги, психотические реакции, суицидальные мысли, запор, панкреатит, кандидоз, повышение АД, рвота, цистит, повышение либидо, венозный тромбоз, тромбоэмболия, аллергические реакции.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит эналаприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников).

В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Кроме того, эналаприлат, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью при длительном применении эналаприл повышает толерантность к физической нагрузке и снижает степень тяжести сердечной недостаточности (оцененные по критериям NYHA). Эналаприл у пациентов с сердечной недостаточностью легкой и средней степени замедляет ее прогрессирование, а также замедляет развитие дилатации левого желудочка. При дисфункции левого желудочка эналаприл снижает риск развития основных ишемических исходов (в т.ч. частоту развития инфаркта миокарда и число госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии).

Производное адамантана, по химической структуре и фармакологическим свойствам близок к амантадину. Являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

При приеме внутрь около 60% абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание. Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием эналаприлата, благодаря фармакологической активности которого реализуется гипотензивное действие. Связывание эналаприлата с белками плазмы составляет 50-60%.

T_1/2 эналаприлата составляет 11 ч и увеличивается при почечной недостаточности. После приема внутрь 60% дозы выводится почками (20% в виде эналаприла, 40% в виде эналаприлата), 33% выводится через кишечник (6% в виде эналаприла, 27% в виде эналаприлата). После в/в введения эналаприлата 100% выводится почками в неизмененном виде.

Всасывание

Прием пищи не влияет на абсорбцию. После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается в течение 3-8 ч после приема разовой дозы.

Распределение

Ежедневный прием суточной дозы 20 мг приводит к C_ss мемантина в плазме 70-150 нг/мл. При применении суточной дозы 5-30 мг отношение средней концентрации в цереброспинальной жидкости к концентрации в плазме крови равно 0.52. V_d составляет около 10 л/кг. Около 45% мемантина связываются с белками плазмы крови.

Исследования, проведенные у добровольцев, показали, что фармакокинетика имеет линейный характер в диапазоне доз 10-40 мг.

Метаболизм

80% циркулирующего в крови мемантина представлено неизмененным веществом. Основными метаболитами являются N-3,5-диметилглудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из метаболитов не обладает антагонистической активностью по отношению к NMDA-рецепторам, т. е. не обладает фармакологической активностью. Участие цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено.

Выведение

Мемантин выводится преимущественно почками с мочой. Выведение происходит однофазно, Т_1/2 составляет 60-100 ч. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс составляет 170 мл/мин/1.73 м². Часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции. Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, возможно опосредованную катионными транспортными белками. При щелочной реакции мочи выведение замедляется (в среднем на 80% при рН мочи 8). Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением питания, например, при переходе с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или вследствие интенсивного применения щелочных желудочных буферов.

При нормальной функции почек кумуляции препарата не отмечено.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

При применении мемантина в дозе 20 мг/сут концентрация в цереброспинальной жидкости соответствует величине константы ингибирования (Ki), что для мемантина составляет 0.5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга.

Противопоказан к применению при беременности. При наступившей беременности прием эналаприла следует немедленно прекратить.

Эналаприл выделяется с грудным молоком. При необходимости его применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение препарата при беременности противопоказано, т.к. отсутствуют данные о влиянии мемантина на течение беременности. Экспериментальные исследования, проведенные на животных, указывают на возможность замедления внутриутробного роста при уровне воздействия идентичных или несколько более высоких концентраций мемантина по сравнению с таковыми у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Неизвестно, происходит ли экскреция мемантина с грудным молоком, поэтому женщинам, принимающим мемантин, следует прекратить грудное вскармливание.

Безопасность и эффективность применения эналаприла у детей не установлены.

С особой осторожностью применяют у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, сахарным диабетом, нарушениями функции печени, тяжелой формой стеноза аорты, субаортальным мышечным стенозом неясного генеза, гипертрофической кардиомиопатией, при потере жидкости и солей. В случае предшествующего лечения салуретиками, в частности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, повышается риск развития ортостатической гипотензии, поэтому перед началом лечения эналаприлом необходимо компенсировать потерю жидкости и солей.

При длительном лечении эналаприлом необходимо периодически контролировать картину периферической крови. Внезапное прекращение приема эналаприла не вызывает резкого повышения АД.

При хирургических вмешательствах в период лечения эналаприлом возможно развитие артериальной гипотензии, которую следует корригировать введением достаточного количества жидкости.

Перед исследованием функции паращитовидных желез эналаприл следует отменить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходима осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, т.к. возможно головокружение, особенно после приема начальной дозы эналаприла.

При щелочной реакции мочи требуется более тщательное наблюдение за такими пациентами из-за замедления выведения мемантина. Следует учитывать некоторые факторы, вызывающие щелочную реакцию мочи: резкие изменения в режиме питания (замена мясного рациона на вегетарианский или интенсивное применение антацидных желудочных средств), тубулярный почечный ацидоз или тяжелая инфекция мочевыводящих путей, вызванная Proteus spp.

Следует проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами с инфарктом миокарда в анамнезе, с хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией, т.к. данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в т.ч. в анамнезе) и предрасположенностью к эпилепсии.

Следует избегать одновременного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), т.к. побочные реакции могут возникать более часто и с большей интенсивностью, в основном, на уровне ЦНС.

Препарат Тингрекс содержит лактозы моногидрат, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует его применять.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздержаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

При одновременном применении с иммунодепрессантами, цитостатиками повышается риск развития лейкопении.

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия, заменителей соли и БАД к пище, содержащих калий, возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его дополнительного поступления в организм.

При одновременном применении опиоидных анальгетиков и средств для наркоза усиливается антигипертензивное действие эналаприла.

При одновременном применении "петлевых" диуретиков, тиазидных диуретиков усиливается антигипертензивное действие. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышение риска нарушения функции почек.

При одновременном применении с азатиоприном возможно развитие анемии, что обусловлено угнетением активности эритропоэтина под влиянием ингибиторов АПФ и азатиоприна.

Описан случай развития анафилактической реакции и инфаркта миокарда при применении аллопуринола у пациента, получающего эналаприл.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах может уменьшать антигипертензивное действие эналаприла.

Окончательно не установлено, уменьшает ли ацетилсалициловая кислота терапевтическую эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью. Характер этого взаимодействия зависит от течения заболевания.

Ацетилсалициловая кислота, ингибируя ЦОГ и синтез простагландинов, может вызывать вазоконстрикцию, что приводит к уменьшению сердечного выброса и ухудшению состояния пациентов с сердечной недостаточностью, получающих ингибиторы АПФ.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов, метилдопы, нитратов, блокаторов кальциевых каналов, гидралазина, празозина возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с НПВС (в т.ч. с индометацином) уменьшается антигипертензивное действие эналаприла, по-видимому, вследствие ингибирования под влиянием НПВС синтеза простагландинов (которые, как полагают, играют определенную роль в развитии гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ). Повышается риск развития нарушений функции почек; редко наблюдается гиперкалиемия.

При одновременном применении инсулина, гипогликемических средств производных сульфонилмочевины возможно развитие гипогликемии.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и интерлейкина-3 существует риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с клозапином имеются сообщения о развитии синкопе.

При одновременном применении с кломипрамином сообщается об усилении действия кломипрамина и развитии токсических эффектов.

При одновременном применении с ко-тримоксазолом описаны случаи развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с лития карбонатом увеличивается концентрация лития в сыворотке крови, которая сопровождается симптомами интоксикации литием.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается антигипертензивное действие эналаприла, что может привести к значительному повышению АД, развитию гипертонического криза.

Полагают, что при одновременном применении с прокаинамидом возможно повышение риска развития лейкопении.

При одновременном применении с эналаприлом уменьшается действие препаратов, содержащих теофиллин.

Имеются сообщения о развитии острой почечной недостаточности у пациентов после пересадки почки при одновременном применении с циклоспорином.

При одновременном применении с циметидином увеличивается T_1/2 эналаприла и повышается его концентрация в плазме крови.

Полагают, что возможно уменьшение эффективности антигипертензивных средств при одновременном применении с эритропоэтинами.

При одновременном применении с этанолом увеличивается риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении мемантина с препаратами леводопы, агонистами допаминовых рецепторов, м-холиноблокаторами их действие может усилиться.

При одновременном применении мемантина с барбитуратами, нейролептиками их действие может уменьшиться.

Одновременное применение мемантина с дантроленом или баклофеном, а также со спазмолитическими средствами может изменить (усилить или уменьшить) их действие, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Следует избегать одновременного применения мемантина с амантадином, кетамином, фенитоином и декстрометорфаном из-за повышения риска развития психоза.

При одновременном применении мемантина с циметидином, ранитидином, прокаинамидом, хинидином, хинином и никотином увеличивается риск повышения концентрации мемантина в плазме крови.

При одновременном применении мемантина с гидрохлоротиазидом возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови за счет увеличения его выведения из организма.

При одновременном применении с пероральными непрямыми антикоагулянтами (варфарин) возможно повышение МНО. Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время или МНО у пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты одновременно с мемантином.

При одновременном применении с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО необходимо тщательное наблюдение за пациентами.

По данным проведенных фармакокинетических исследований, у молодых здоровых добровольцев при однократном приеме мемантина с глибенкламидом/метформином или донепезилом эффектов лекарственного взаимодействия не наблюдалось.

Проведенные клинические исследования также не выявили влияния мемантина на фармакокинетику галантамина у молодых здоровых добровольцев.

В исследованиях in vitro мемантин не ингибировал изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, монооксигеназу, содержащую флавин, эпоксидгидролазу, а также сульфатирование.

Имеются ограниченные данные по передозировке, полученные в ходе клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Симптомы

Передозировка при приеме мемантина в относительно больших дозах (200 мг однократно, или 150 мг/сут в течение 3 дней) выражается симптомами утомляемости, слабости и/или диареи или отсутствием симптомов. Передозировка при приеме до 140 мг мемантина однократно или неизвестного количества мемантина выражается симптомами, связанными с ЦНС (спутанность сознания, сонливость, головокружение, вертиго, беспокойство, возбуждение, галлюцинации, нарушение походки) и/или желудочно-кишечными нарушениями (рвота, диарея).

В наиболее серьезных случаях передозировки пациент выживал после приема более чем 2000 мг мемантина с нежелательными явлениями со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, позже диплопия, ажитация). Пациент получал симптоматическую терапию и плазмаферез и выздоровел без последствий.

Другой описанный случай серьезной передозировки – 400 мг мемантина однократно. Пациент выздоровел без последствий. Отмечались нежелательные явления со стороны нервной системы: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, ступор, приступы судорог, сонливость, бессознательное состояние.

Лечение

Симптоматическая терапия, промывание желудка, прием активированного угля, подкисление мочи, форсированный диурез (при необходимости). Специфического антидота нет.