Циклотал и Эпклюза

Для применения в гинекологии: контрацепция, эндометриоз, вазомоторные симптомы в периоде менопаузы.

Для применения в онкологии: дополнительное и паллиативное лечение рецидивирующего и метастатического рака эндометрия или рака почки; паллиативное лечение при гормонозависимых формах рецидивирующего рака молочной железы у женщин в периоде постменопаузы; рак предстательной железы, раковая кахексия при запущенных опухолях различной локализации.

Лечение хронического гепатита С у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Для приема внутрь.

Лечение данной комбинацией должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Фиксированную комбинацию, соответствующую разовой дозе, принимают 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к медроксипрогестерону; беременность, период грудного вскармливания (в течение первых 6 недель послеродового периода); кровотечения из влагалища неясного генеза; тяжелое нарушение функции печени; острые тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии); мигрень; в онкологии для приема внутрь - детский возраст до 18 лет, парентерально - возраст до наступления менархе.

С осторожностью

Тромбофлебит, тромбоэмболия или инсульт (повышенный риск развития или в анамнезе), эпилепсия, бронхиальная астма, сердечная, почечная недостаточность, сахарный диабет, депрессивные состояния; пациенты, на состояние которых может неблагоприятно повлиять задержка жидкости в организме.

Повышенная чувствительность к софосбувиру и/или велпатасвиру; беременность; детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг; пациенты, получающие сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный).

С осторожностью

Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.

Совместное применение с дигоксином; дабигатрана этексилатом;
с препаратом, содержащим
элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол).

Следует избегать совместного применения с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир; с амиодароном.

Со стороны системы кроветворения: увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов в плазме крови.

Со стороны эндокринной системы: симптомокомплекс Иценко-Кушинга (ожирение, лунообразное лицо, остеопороз, нарушение менструального цикла, стрии различной окраски, гирсутизм, отеки на нижних конечностях, снижение половой функции, гиперпигментация кожных покровов в местах трения, гипокалиемия), декомпенсация сахарного диабета, глюкозурия, галакторея, снижение толерантности к глюкозе, изменение массы тела.

Со стороны мочеполовой системы: изменение либидо, аноргазмия, дисфункциональные маточные кровотечения (нерегулярные, обильные, скудные), аменорея, изменение выделений из влагалища, эрозии шейки матки, продолжительная ановуляция, мастодиния, болезненность молочных или грудных желез, боли внизу живота, вагинит, повышенная чувствительность сосков молочных или грудных желез. При применении в гинекологии - рак шейки матки, рак молочной железы, отсутствие восстановления фертильности, незапланированная беременность, снижение лактации, нагрубание молочных желез, уплотнения в молочных железах или кровянистые выделения из сосков, галакторея, гиперплазия матки, мочеполовые инфекции, кисты влагалища, боли внизу живота, выделения из влагалища, эрозия шейки матки, продолжительная ановуляция, мастодиния, повышенная чувствительность сосков молочных желез, диспареуния.

Со стороны нервной системы: спутанность сознания, эйфория, бессонница, сонливость, депрессия, головокружение, головная боль, снижение способности к концентрации внимания, повышенная нервная возбудимость, повышенная утомляемость, реакции, подобные адренергическим (такие, как тремор рук, потливость, судороги икроножных мышц по ночам), тонические или клонические судороги; парестезии, паралич, паралич лицевого нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, приступы сердцебиения, тахикардия, тромбоэмболические нарушения (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей), тромбофлебит, варикозное расширение вен; повышение АД, ощущение "приливов".

Со стороны органа зрения: диабетическая катаракта, зрительные нарушения, тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны системы пищеварения: запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, нарушение функции печени, желтуха, изменения аппетита, боли и дискомфорт в животе, метеоризм, изменения аппетита.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, алопеция, гирсутизм, зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (анафилаксия и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек).

Прочие: отеки/задержка жидкости в организме, астения, недомогание, обморок, гипертермия, гиперкальциемия, боли в спине и суставах; остеопороз, включая остеопоретические переломы костей; одышка, обострение бронхиальной астмы.

Местные реакции: уплотнение в месте инъекции, изменение окраски кожи в месте инъекции, стерильный абсцесс.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота не известна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при применении софосбувира наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV или синоатриальная блокада).

Общие реакции: очень часто - утомляемость.

Гестаген. Не обладает андрогенной и эстрогенной активностью. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов (особенно ЛГ). В малых дозах подавляет овуляцию. Оказывает тормозящее действие на изменения, необходимые для подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и повышает вязкость слизи шейки матки.

В более высоких дозах оказывает противоопухолевое действие при гормоночувствительных злокачественных новообразованиях. Этот эффект обусловлен, по-видимому, действием на рецепторы стероидных гормонов и на гипофизарно-гонадную систему.

Комбинированное противовирусное средство.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.

После в/м введения медроксипрогестерона его высвобождение происходит медленно, что обеспечивает создание низких, но постоянных концентраций в плазме крови.

Время достижения C_max после в/м инъекции составляет примерно 4-20 дней. Медроксипрогестерон может обнаруживаться в плазме крови через 7-9 мес после в/м инъекции. T_1/2 после в/м введения составляет 6 недель.

После приема внутрь медроксипрогестерон быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме крови наблюдается примерно через 2-4 ч. При одновременном приеме пищи биодоступность медроксипрогестерона увеличивается, при этом T_1/2 не изменяется.T_1/2 при приеме внутрь составляет от 12 до 17 ч.

Связывание медроксипрогестерона с белками плазмы - около 90-95%.

Медроксипрогестерон проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Медроксипрогестерон в значительной степени метаболизируется с участием цитохрома CYP3А4 в микросомах печени путем гидроксилирования с последующей конъюгацией. В настоящее время известно не менее 16 метаболитов медроксипрогестерона. Большая часть выводится через кишечник путем билиарной секреции.

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема внутрь данной комбинации софосбувир быстро всасывается, среднее значение С_max в плазме крови наблюдалось через 1 ч после приема дозы. Среднее значение С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдалось через 3 ч после приема дозы. Среднее значение С_max велпатасвира достигалась через 3 ч после приема комбинации.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения С_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0-24 и С_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Связывание софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴С]- радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.

Связывание велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007). который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS- 331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный T_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата, содержащего данную комбинацию, составил 0.5 и 25 ч соответственно.
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный T_1/2 велпатасвира после приема данной комбинации приблизительно составил 15 ч.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение при беременности.

Неизвестно, выделяются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир с грудным молоком у человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира с грудным молоком. Данную комбинацию не следует применять в период грудного вскармливания, т.к. нельзя исключить риск для новорожденного/младенца.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 30 кг.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Медроксипрогестерон необходимо применять строго по назначению и под наблюдением врача. Необходимо строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы препарата показаниям к применению.

С особой осторожностью медроксипрогестерон следует применять у пациентов с тромбофлебитом, тромбоэмболическими осложнениями, тяжелыми нарушениями функции печени, гиперкальциемией.

При проведении патогистологического исследования определенных органов и тканей необходимо предупредить гистолога о предыдущем лечении прогестагенами. На фоне применения медроксипрогестерона возможны изменения результатов следующих исследований: определение уровня гонадотропинов; определение уровня прогестерона, кортизола, тестостерона (у мужчин), эстрогенов (у женщин) в плазме крови; определение уровня прегнандиола в моче; специфического глобулина, связывающего половые гормоны; проведение пробы с сахарной нагрузкой; проведение теста с метапироном.

При возникновении дисфункциональных маточных кровотечений следует обследовать пациентку с целью выяснения этиологии.

В период терапии медроксипрогестероном необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, которые ранее лечились от депрессии.

При лечении больных сахарным диабетом следует учитывать способность медроксипрогестерона снижать толерантность к глюкозе.

При необходимости цитологического или гистологического исследования эндометрия или шейки матки следует предупредить патоморфолога о проводимой терапии медроксипрогестероном.

У некоторых пациентов, принимающих медроксипрогестерон, выявлено подавление функции коры надпочечников (снижение концентрации АКТГ и гидрокортизона в плазме крови).

При проведении метапиронового теста необходимо учитывать, что высокие дозы медроксипрогестерона, применяемые в онкологии, могут вызвать частичную надпочечниковую недостаточность (снижение ответа гипофизарно-надпочечниковой системы), поэтому перед введением метапирона необходимо проверить способность коры надпочечников отвечать на АКТГ.

Следует прервать применение медроксипрогестерона и провести обследование при внезапной частичной или полной потере зрения, либо при развитии экзофтальма, двоении в глазах, приступах мигрени. При выявлении повреждения сосудов сетчатки или отека диска зрительного нерва лечение медроксипрогестероном следует прекратить.

Влияние применения медроксипрогестерона в высоких дозах на плотность костной ткани (ПКТ) не изучалось. Снижение концентрации эстрогенов в плазме крови, вызванное применением медроксипрогестерона, приводит к снижению ПКТ у женщин перед наступлением менопаузы и может увеличить риск развития остеопороза в последующие годы жизни. Всем пациентам, применяющим медроксипрогестерон, рекомендуется принимать препараты кальция и витамина D (при отсутствии противопоказаний), а при длительном применении - периодически измерять ПКТ.

Перед применением медроксипрогестерона для лечения гинекологических заболеваний и контрацепции следует провести лечение эрозии шейки матки. При сохраняющейся эрозии тщательный врачебный контроль. Следует обязательно исключить рак половых органов и другие органические поражения. Также необходимо провести тщательное медицинское обследование (включая цитологическое исследование шейки матки), уделяя особое внимание таким показателям как АД, состояние молочных желез, органов ЖКТ и органов малого таза. При возникновении дисфункциональных маточных кровотечений в период применения медроксипрогестерона следует провести обследование пациентки, чтобы исключить злокачественные новообразования.

Противопоказано применение медроксипрогестерона у пациенток с удаленной маткой. Исключение составляют пациентки, у которых ранее был диагностирован эндометриоз.

Если интервал между первой и последующей инъекцией медроксипрогестерона составляет более 13 недель, то перед следующей инъекцией необходимо исключить наступление беременности.

У женщин в периоде постменопаузы следует применять эстроген-гестагенную терапию в наименьших эффективных дозах и максимально короткими курсами в зависимости от целей терапии. Кроме того, следует проводить регулярную оценку данной терапии в соответствии с индивидуальными особенностями пациентки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения медроксипрогестерона возможны головокружение и другие побочные реакции со стороны нервной системы, нарушения зрения, в связи с чем, на фоне приема медроксипрогестерона следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Одновременное применение с амиодароном представляет угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует применять у пациентов, которые получают препарат, содержащий данную комбинацию, только в случае если другие альтернативные виды лечения аритмии невозможны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием данной комбинации. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного T_1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также требуется пациентам, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием данной комбинации.

Всех пациентов, принимающих данную комбинацию в сочетании с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Следует учитывать потенциальный риск и пользу, связанные с одновременным приемом данной комбинации и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данной комбинации не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение концентрации медроксипрогестерона в плазме крови.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени возможно уменьшение контрацептивного действия медроксипрогестерона при парентеральном применении.

Карбамазепин, гризеофульвин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин могут повышать клиренс гестагенов (прогестагенов).

Гестагены (прогестагены) могут изменять эффективность гипогликемических препаратов.

Гестагены (прогестагены) могут ингибировать метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови и повышению риска токсичности.

При приеме препаратов, содержащих данную комбинацию в фиксированных дозах возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1ВЗ. Одновременное применение данной комбинации с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может увеличить экспозицию таких лекарственных препаратов. Чувствительными субстратами Р-гликопротеина является дигоксин, BCRP - розувастатин и ОАТР - правастатин.

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали замедленный метаболизм, опосредованный CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с данной фиксированной комбинацией противопоказано.

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов системы цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта комбинированного препарата. Совместное применение с такими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови.

Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, изоферменты CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме крови.

У пациентов, получающих антагонисты витамина К, при совместном применении с данной комбинацией может изменяться функция печени; рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.