Циклотал и Эрлеада

Для применения в гинекологии: контрацепция, эндометриоз, вазомоторные симптомы в периоде менопаузы.

Для применения в онкологии: дополнительное и паллиативное лечение рецидивирующего и метастатического рака эндометрия или рака почки; паллиативное лечение при гормонозависимых формах рецидивирующего рака молочной железы у женщин в периоде постменопаузы; рак предстательной железы, раковая кахексия при запущенных опухолях различной локализации.

Для лечения взрослых мужчин с:

• неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (РПЖ) с высоким риском метастазов;
• метастатическим гормоночувствительным РПЖ в комбинации с андроген депривационной терапией (АДТ).

Препарат должен назначаться и применяться под регулярным наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний, и в специализированных отделениях.

Рекомендуемая доза препарата Эрлеада составляет 240 мг (4 таб. по 60 мг), препарат принимают внутрь 1 раз/сут. Таблетки следует проглатывать целиком. Препарат Эрлеада можно принимать независимо от приема пищи. В период лечения пациентам, которым не была проведена хирургическая кастрация, необходимо выполнять медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Альтернативный способ применения

Для пациентов, которым трудно глотать таблетки целиком, рекомендуемую дозу таблеток Эрлеада можно смешать со 120 мл яблочного пюре. Не следует раздавливать таблетки. Перемешать яблочное пюре после добавления таблеток, а также через 15 мин и 30 мин, для того, чтобы таблетки полностью диспергировались (хорошо были перемешаны с пюре и не осталось никаких остатков таблетки). С помощью ложки следует сразу же проглотить смесь. Промыть контейнер для смеси с 60 мл воды и немедленно выпить содержимое. Повторить ополаскивание с 60 мл воды еще раз, чтобы убедиться, что принята вся доза. Смесь следует употреблять в течение 1 ч после приготовления (см. раздел "Фармакокинетика").

Коррекция дозы

Если у пациента отмечается токсичность ≥3 степени или непереносимость, следует приостановить прием до тех пор, пока симптоматика не улучшится до степени ≤1 или исходного уровня, затем следует возобновить прием в той же дозе или, при необходимости, в сниженной дозе (180 или 120 мг).

Пропуск дозы

Если пациент пропустил дозу, ее необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приема. Пациенту не следует принимать дополнительное количество таблеток для коррекции пропущенной дозы.

Отдельные группы пациентов

Дети до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Эрлеада у детей не установлена. Нет значимых данных об использовании препарата Эрлеада у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше). Из 1327 пациентов, получавших препарат Эрлеада в клинических исследованиях, 19% были младше 65 лет, 41% были в возрасте от 65 до 74 лет, 40% – 75 лет и старше. Значимых различий по безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более младшего возраста обнаружено не было.

Нарушение функции почек. Специального исследования препарата Эрлеада у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Основываясь на данных фармакокинетического анализа в клинических исследованиях у субъектов с кастрационно-резистентным РПЖ и здоровых субъектов, можно утверждать, что не наблюдалось значимых различий в отношении системных уровней у субъектов с изначально наблюдаемым нарушением функции почек легкой или умеренной степени (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1.73 м²) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (СКФ≥90 мл/мин/1.73 м²). Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной почечной недостаточностью (СКФ≤29 мл/мин/1.73 м²).

Нарушение функции печени. В специальном исследовании по изучению нарушений функции печени сравнивались системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида у субъектов с исходным нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс A или B по классификации Чайлда-Пью соответственно) в сравнении со здоровыми участниками с нормальной функцией печени. Системные концентрации апалутамида и N-дезметилапалутамида были сходны у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется. Данных по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлда-Пью) нет.

Повышенная чувствительность к медроксипрогестерону; беременность, период грудного вскармливания (в течение первых 6 недель послеродового периода); кровотечения из влагалища неясного генеза; тяжелое нарушение функции печени; острые тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии); мигрень; в онкологии для приема внутрь - детский возраст до 18 лет, парентерально - возраст до наступления менархе.

С осторожностью

Тромбофлебит, тромбоэмболия или инсульт (повышенный риск развития или в анамнезе), эпилепсия, бронхиальная астма, сердечная, почечная недостаточность, сахарный диабет, депрессивные состояния; пациенты, на состояние которых может неблагоприятно повлиять задержка жидкости в организме.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата;
• тяжелое нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• женщины детородного возраста, беременные женщины;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с риском развития судорог или с судорогами в анамнезе, с риском падений и переломов; совместное применение с препаратами-субстратами изоферментов CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол), CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT) (например, левотироксин, вальпроевая кислота), с препаратами-субстратами транспортеров P-гликопротеина (P-gp) (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или транспортного полипептида органического аниона 1B1 (ОАTP1B1) (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол); у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев; у пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел "Особые указания").

Со стороны системы кроветворения: увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов в плазме крови.

Со стороны эндокринной системы: симптомокомплекс Иценко-Кушинга (ожирение, лунообразное лицо, остеопороз, нарушение менструального цикла, стрии различной окраски, гирсутизм, отеки на нижних конечностях, снижение половой функции, гиперпигментация кожных покровов в местах трения, гипокалиемия), декомпенсация сахарного диабета, глюкозурия, галакторея, снижение толерантности к глюкозе, изменение массы тела.

Со стороны мочеполовой системы: изменение либидо, аноргазмия, дисфункциональные маточные кровотечения (нерегулярные, обильные, скудные), аменорея, изменение выделений из влагалища, эрозии шейки матки, продолжительная ановуляция, мастодиния, болезненность молочных или грудных желез, боли внизу живота, вагинит, повышенная чувствительность сосков молочных или грудных желез. При применении в гинекологии - рак шейки матки, рак молочной железы, отсутствие восстановления фертильности, незапланированная беременность, снижение лактации, нагрубание молочных желез, уплотнения в молочных железах или кровянистые выделения из сосков, галакторея, гиперплазия матки, мочеполовые инфекции, кисты влагалища, боли внизу живота, выделения из влагалища, эрозия шейки матки, продолжительная ановуляция, мастодиния, повышенная чувствительность сосков молочных желез, диспареуния.

Со стороны нервной системы: спутанность сознания, эйфория, бессонница, сонливость, депрессия, головокружение, головная боль, снижение способности к концентрации внимания, повышенная нервная возбудимость, повышенная утомляемость, реакции, подобные адренергическим (такие, как тремор рук, потливость, судороги икроножных мышц по ночам), тонические или клонические судороги; парестезии, паралич, паралич лицевого нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, приступы сердцебиения, тахикардия, тромбоэмболические нарушения (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей), тромбофлебит, варикозное расширение вен; повышение АД, ощущение "приливов".

Со стороны органа зрения: диабетическая катаракта, зрительные нарушения, тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны системы пищеварения: запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, нарушение функции печени, желтуха, изменения аппетита, боли и дискомфорт в животе, метеоризм, изменения аппетита.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, алопеция, гирсутизм, зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (анафилаксия и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек).

Прочие: отеки/задержка жидкости в организме, астения, недомогание, обморок, гипертермия, гиперкальциемия, боли в спине и суставах; остеопороз, включая остеопоретические переломы костей; одышка, обострение бронхиальной астмы.

Местные реакции: уплотнение в месте инъекции, изменение окраски кожи в месте инъекции, стерильный абсцесс.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (НР) являются: утомляемость (26%), кожная сыпь (26% любой степени и 6% 3 или 4 степени), артериальная гипертензия (22%), приливы (18%), артралгия (17%), диарея (16%), падения (13%) и снижение массы тела (13%). Другими важными НР являются переломы (11%) и гипотиреоз (8%).

НР, наблюдаемые во время клинических исследований, приведены в таблице ниже и разделены на группы по частоте. По частоте реакции классифицируются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе НР представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях

^a Представленная частота нежелательных реакций основана на данных плацебо-контролируемого периода клинических исследований

^b Включает гипотиреоз, повышение тиреотропного гормона в крови, снижение тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина

^c Включает транзиторную ишемическую атаку, острое нарушение мозгового кровообращения, расстройство мозгового кровообращения, ишемический инсульт, артериосклероз сонной артерии, стеноз сонной артерии, гемипарез, лакунарный инфаркт, лакунарный инсульт, тромботический инфаркт головного мозга, сосудистую энцефалопатию, инфаркт мозжечка, церебральный инфаркт и церебральную ишемию

^d Включая прикусывание языка

^e Включает стенокардию, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, артериосклероз коронарной артерии, аномалии при проведении сердечного стресс-теста, повышение уровня тропонина, ишемию миокарда

^f См. "Кожная сыпь" в разделе "Описание отдельных нежелательных реакций"

^g Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде

^h Включает перелом ребра, поясничный перелом позвоночника, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника, перелом стопы, перелом тазобедренного сустава, перелом плечевой кости, перелом грудного отдела позвоночника, перелом верхней конечности, перелом крестца, перелом руки, перелом лонной кости, перелом вертлужной впадины, перелом лодыжки, компрессионный перелом, перелом хрящевой части ребра, перелом лицевой кости черепа, перелом нижней конечности, остеопоротический перелом, перелом костей запястья, отрывной перелом, перелом малоберцовой кости, перелом копчиковой кости, перелом костей таза, перелом лучевой кости, перелом грудины, стрессовый перелом, травматический перелом, перелом шейного отдела позвоночника, перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости (см. ниже "Падения и переломы").

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

Кожная сыпь, связанная с применением апалутамида, чаще всего описывалась, как макулярная или макуло-папулезная сыпь. У пациентов регистрировались следующие варианты кожной сыпи: сыпь, макуло-папулезная сыпь, генерализованная сыпь, крапивница, зудящая сыпь, макулезная сыпь, конъюнктивит, многоформная эритема, папулезная сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозная сыпь, стоматит, лекарственная сыпь, язвенный стоматит, пустулезная сыпь, пузыри, папулы, пемфигоид, эрозия кожи, дерматит и везикулярная сыпь. НР в виде кожной сыпи отмечались у 26% пациентов, получавших апалутамид. Сыпь 3 степени тяжести (определенная как покрывающая >30% всей площади поверхности тела) была отмечена у 6% пациентов, получавших апалутамид.

Медиана количества дней до появления кожной сыпи составила 83 дня. У 78% пациентов сыпь разрешалась в среднем за 78 дней. Лекарственные средства для коррекции сыпи включали местные формы кортикостероидов, пероральные антигистаминные препараты, 19% пациентов получали системные кортикостероиды. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили прием препарата 28% и снизили дозы препарата – 14% (см. раздел "Режим дозирования" - Коррекция дозы). Кожная сыпь рецидивировала у 59% пациентов, у которых препарат был применен повторно после временного прекращения терапии. Прием апалутамида из-за кожной сыпи был прекращен у 7% пациентов.

Падения и переломы

В клиническом исследовании ARN-509-003 переломы отмечались у 11.7% пациентов, получавших апалутамид, и у 6.5% пациентов, получавших плацебо. В обеих группах лечения у половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома. Случаи падения наблюдались у 15.6% пациентов, получавших апалутамид, и у 9.0% пациентов, получавших плацебо (см. раздел "Особые указания").

ИБС и ишемические цереброваскулярные нарушения

В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (SPARTAN) ИБС наблюдалась у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 3% пациентов, получавших плацебо. В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ (TITAN) ИБС наблюдалась у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. В исследованиях SPARTAN и TITAN 6 пациентов (0.5%), получавших апалутамид, и 2 пациента (0.2%), получавших плацебо, умерли от ИБС (см. раздел "Особые указания").

В исследовании SPARTAN с медианами длительности терапии апалутамида и плацебо 32.9 и 11.5 месяца, соответственно, ишемические цереброваскулярные нарушения наблюдались у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 1% пациентов, получавших плацебо (см. выше). В исследовании TITAN ишемические цереброваскулярные нарушения встречались у аналогичной доли пациентов в группах апалутамида (1.5%) и плацебо (1.5%). По результатам исследований SPARTAN и TITAN 2 пациента (0.2%), получавших апалутамид, умерли от ишемического цереброваскулярного нарушения, и ни один из пациентов, получавших плацебо, не умер от ишемического цереброваскулярного нарушения (см. раздел "Особые указания").

Гипотиреоз

Гипотиреоз, по результатам исследования тиреотропного гормона (ТТГ) через каждые 4 месяца, был зарегистрирован у 8% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Отсутствовали нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 30% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе апалутамида и у 3% пациентов в группе плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 7% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. При наличии клинических показаний необходимо начать заместительную терапию гормонами щитовидной железы или скорректировать ее дозу (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Гестаген. Не обладает андрогенной и эстрогенной активностью. Угнетает секрецию гонадотропных гормонов (особенно ЛГ). В малых дозах подавляет овуляцию. Оказывает тормозящее действие на изменения, необходимые для подготовки эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и повышает вязкость слизи шейки матки.

В более высоких дозах оказывает противоопухолевое действие при гормоночувствительных злокачественных новообразованиях. Этот эффект обусловлен, по-видимому, действием на рецепторы стероидных гормонов и на гипофизарно-гонадную систему.

Механизм действия

Апалутамид – селективный ингибитор андрогенового рецептора для приема внутрь, который напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. Апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов (по данным доклинических исследований). На моделях рака предстательной железы у мышей введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла 1/3 от in vitro активности апалутамида.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние апалутамида в дозе по 240 мг 1 раз/сут на интервал QT_c изучалось в открытом, неконтролируемом, многоцентровом исследовании интервала QT в одной группе из 45 участников с кастрационно-резистентным РПЖ. Максимальное среднее изменение интервала QT_cF по сравнению с исходным составило 12.4 мс (верхняя граница двустороннего 90% ДИ: 16.0 мс). При анализе взаимосвязи системной экспозиции и интервала QT было высказано предположение о зависимом от концентрации апалутамида и его активного метаболита удлинении интервала QT_cF.

После в/м введения медроксипрогестерона его высвобождение происходит медленно, что обеспечивает создание низких, но постоянных концентраций в плазме крови.

Время достижения C_max после в/м инъекции составляет примерно 4-20 дней. Медроксипрогестерон может обнаруживаться в плазме крови через 7-9 мес после в/м инъекции. T_1/2 после в/м введения составляет 6 недель.

После приема внутрь медроксипрогестерон быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме крови наблюдается примерно через 2-4 ч. При одновременном приеме пищи биодоступность медроксипрогестерона увеличивается, при этом T_1/2 не изменяется.T_1/2 при приеме внутрь составляет от 12 до 17 ч.

Связывание медроксипрогестерона с белками плазмы - около 90-95%.

Медроксипрогестерон проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Медроксипрогестерон в значительной степени метаболизируется с участием цитохрома CYP3А4 в микросомах печени путем гидроксилирования с последующей конъюгацией. В настоящее время известно не менее 16 метаболитов медроксипрогестерона. Большая часть выводится через кишечник путем билиарной секреции.

На фоне многократного применения 1 раз/сут было отмечено пропорциональное дозе увеличение экспозиции апалутамида (С_max и AUC) в диапазоне доз от 30 до 480 мг. После применения препарата в дозе 240 мг 1 раз/сут достижение равновесных концентраций апалутамида было отмечено через 4 недели, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. В равновесном состоянии средние значения (CV%) C_max и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкг×ч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими со средним отношением между С_max и минимальной концентрациями, равным 1.63. При повторном применении было отмечено увеличение видимого клиренса (CL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма.

В равновесном состоянии средние значения (CV%) C_max и AUC для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5.9 мкг/мл (18%) и 124 мкг×ч/мл (19%) соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1.27. Среднее (CV%) соотношение AUC метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1.3 (21%). Исходя из системной экспозиции, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N-дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида.

Всасывание

После приема препарата перорально медиана времени до достижения пиковой концентрации в плазме (T_max) составила 2 ч (диапазон: от 1 до 5 ч). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приема препарата перорально.

Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после приема пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался клинически значимыми изменениями C_max и AUC. После приема препарата с пищей было отмечено увеличение медианы времени до достижения T_max примерно на 2 ч.

После перорального приема 4 таб. апалутамида по 60 мг, диспергированных в яблочном пюре, C_max и AUC были на 28% и 5% выше соответственно, чем при приеме 4 таб. по 60 мг целиком натощак (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Средний кажущийся V_d апалутамида в равновесном состоянии составляет примерно 276 л. V_d апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении.

Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96% и на 95% соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации.

Метаболизм

После однократного приема меченного ¹⁴C-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть ¹⁴C-радиоактивного вещества в плазме представляла собой апалутамид, его активный метаболит N-дезметилапалутамид и неактивное производное карбоксильной кислоты (соответственно 45%, 44% и 3% от общего значения ¹⁴C-AUC).

Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с формированием N-дезметилапалутамида. Далее апалутамид и N-дезметилапалутамид под действием карбоксилэстеразы метаболизируются до неактивного производного карбоксильной кислоты. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58% и 13% после однократного применения, а при многократном применении при равновесном состоянии он составляет соответственно 40% и 37%.

Выведение

Апалутамид выводится, преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного применения меченного радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема препарата; 65% дозы выводилось с мочой (1.2% в виде исходного вещества, 2.7% в виде N-дезметилапалутамида), а 24% с калом (1.5% в виде исходного вещества, 2% в виде N-дезметилапалутамида).

После однократного приема значение CL/F апалутамида составило 1.3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч в равновесном состоянии после приема препарата 1 раз/сут. Средний эффективный T_1/2 апалутамида в равновесном состоянии составляет около 3 дней.

Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N-дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м²) или нарушением функции почек средней степени (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²), нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью), для возраста в диапазоне от 18 до 94 лет и для различных рас.

Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжелой степени или последней стадии почечной недостаточности (рСКФ ≤ 29 мл/мин/1.73 м²) не было установлено в связи с недостаточным объемом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Препарат Эрлеада не следует применять при беременности и в случае возможности ее возникновения. Информация о механизме действия позволяет предполагать, что прием препарата Эрлеада во время беременности может неблагоприятно отразиться на состоянии плода. Данных об использовании препарата Эрлеада в период беременности недостаточно.

Контрацепция

Препарат Эрлеада может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнершами, должны пользоваться презервативами в сочетании с еще одним высокоэффективным методом контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью.

Фертильность

По данным исследований на животных, препарат Эрлеада может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Значимых различий по безопасности или эффективности при приеме препарата Эрлеада между пациентами старше 65 лет и пациентами более младшего возраста обнаружено не было.

Медроксипрогестерон необходимо применять строго по назначению и под наблюдением врача. Необходимо строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы препарата показаниям к применению.

С особой осторожностью медроксипрогестерон следует применять у пациентов с тромбофлебитом, тромбоэмболическими осложнениями, тяжелыми нарушениями функции печени, гиперкальциемией.

При проведении патогистологического исследования определенных органов и тканей необходимо предупредить гистолога о предыдущем лечении прогестагенами. На фоне применения медроксипрогестерона возможны изменения результатов следующих исследований: определение уровня гонадотропинов; определение уровня прогестерона, кортизола, тестостерона (у мужчин), эстрогенов (у женщин) в плазме крови; определение уровня прегнандиола в моче; специфического глобулина, связывающего половые гормоны; проведение пробы с сахарной нагрузкой; проведение теста с метапироном.

При возникновении дисфункциональных маточных кровотечений следует обследовать пациентку с целью выяснения этиологии.

В период терапии медроксипрогестероном необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, которые ранее лечились от депрессии.

При лечении больных сахарным диабетом следует учитывать способность медроксипрогестерона снижать толерантность к глюкозе.

При необходимости цитологического или гистологического исследования эндометрия или шейки матки следует предупредить патоморфолога о проводимой терапии медроксипрогестероном.

У некоторых пациентов, принимающих медроксипрогестерон, выявлено подавление функции коры надпочечников (снижение концентрации АКТГ и гидрокортизона в плазме крови).

При проведении метапиронового теста необходимо учитывать, что высокие дозы медроксипрогестерона, применяемые в онкологии, могут вызвать частичную надпочечниковую недостаточность (снижение ответа гипофизарно-надпочечниковой системы), поэтому перед введением метапирона необходимо проверить способность коры надпочечников отвечать на АКТГ.

Следует прервать применение медроксипрогестерона и провести обследование при внезапной частичной или полной потере зрения, либо при развитии экзофтальма, двоении в глазах, приступах мигрени. При выявлении повреждения сосудов сетчатки или отека диска зрительного нерва лечение медроксипрогестероном следует прекратить.

Влияние применения медроксипрогестерона в высоких дозах на плотность костной ткани (ПКТ) не изучалось. Снижение концентрации эстрогенов в плазме крови, вызванное применением медроксипрогестерона, приводит к снижению ПКТ у женщин перед наступлением менопаузы и может увеличить риск развития остеопороза в последующие годы жизни. Всем пациентам, применяющим медроксипрогестерон, рекомендуется принимать препараты кальция и витамина D (при отсутствии противопоказаний), а при длительном применении - периодически измерять ПКТ.

Перед применением медроксипрогестерона для лечения гинекологических заболеваний и контрацепции следует провести лечение эрозии шейки матки. При сохраняющейся эрозии тщательный врачебный контроль. Следует обязательно исключить рак половых органов и другие органические поражения. Также необходимо провести тщательное медицинское обследование (включая цитологическое исследование шейки матки), уделяя особое внимание таким показателям как АД, состояние молочных желез, органов ЖКТ и органов малого таза. При возникновении дисфункциональных маточных кровотечений в период применения медроксипрогестерона следует провести обследование пациентки, чтобы исключить злокачественные новообразования.

Противопоказано применение медроксипрогестерона у пациенток с удаленной маткой. Исключение составляют пациентки, у которых ранее был диагностирован эндометриоз.

Если интервал между первой и последующей инъекцией медроксипрогестерона составляет более 13 недель, то перед следующей инъекцией необходимо исключить наступление беременности.

У женщин в периоде постменопаузы следует применять эстроген-гестагенную терапию в наименьших эффективных дозах и максимально короткими курсами в зависимости от целей терапии. Кроме того, следует проводить регулярную оценку данной терапии в соответствии с индивидуальными особенностями пациентки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения медроксипрогестерона возможны головокружение и другие побочные реакции со стороны нервной системы, нарушения зрения, в связи с чем, на фоне приема медроксипрогестерона следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Судороги

Препарат Эрлеада не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности, черепно-мозговой травмой, недавно перенесенным инсультом (в течение 1 года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в головном мозге. Если на фоне применения препарата Эрлеада развиваются судороги, применение препарата должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные препараты, снижающие порог судорожной активности.

В двух рандомизированных исследованиях (SPARTAN и TITAN) судороги отмечались у 0.6% пациентов, получавших апалутамид, и у 0.2% пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним.

Клинический опыт возобновления применения препарата Эрлеада у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует.

Падения и переломы

Были отмечены случаи падений и переломов у пациентов, получавших апалутамид (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения препарата Эрлеада, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность использования специализированных препаратов для укрепления костной ткани.

ИБС и ишемические цереброваскулярные нарушения

У пациентов, получавших апалутамид, отмечались случаи ИБС и ишемических цереброваскулярных нарушений , включая приводящие к смерти (см. раздел "Побочное действие"). У большинства пациентов были факторы риска ишемической болезни сердца/головного мозга. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет жалоб и симптомов ИБС и ишемических цереброваскулярных нарушений. Контроль факторов риска, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет или дислипидемия, должен быть оптимизирован в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих лекарственных препаратов. Следует избегать одновременного применения апалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента, и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме.

Следует избегать совместного применения апалутамида с варфарином и кумариноподобными антикоагулянтами. Если препарат Эрлеада назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг МНО (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, клинически выраженную застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, тромбоэмболию легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. У пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями при назначении препарата Эрлеада требуется мониторинг факторов риска, включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и прочие кардиометаболические нарушения (см. раздел "Побочное действие"). Данные патологические состояния следует лечить по необходимости, после начала применения препарата Эрлеада, согласно установленному протоколу лечения.

Антиандрогенная терапия может увеличивать интервал QT

У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения тахикардии типа "пируэт", до начала терапии препаратом Эрлеада.

Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз

Постмаркетинговые сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, которые могут быть опасными для жизни или смертельными, наблюдались в связи с лечением препаратом Эрлеада с неизвестной частотой (см. раздел "Побочное действие").

Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах, указывающих на синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Если наблюдаются эти симптомы, следует немедленно отменить препарат Эрлеада и немедленно обратиться к врачу.

Не допускается возобновление приема препарата Эрлеада у пациентов, у которых развился синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз в любое время во время приема препарата Эрлеада, следует рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Эрлеада на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами не проводились. Нет сведений, что препарат Эрлеада влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в т.ч. возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение концентрации медроксипрогестерона в плазме крови.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени возможно уменьшение контрацептивного действия медроксипрогестерона при парентеральном применении.

Карбамазепин, гризеофульвин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин могут повышать клиренс гестагенов (прогестагенов).

Гестагены (прогестагены) могут изменять эффективность гипогликемических препаратов.

Гестагены (прогестагены) могут ингибировать метаболизм циклоспорина, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови и повышению риска токсичности.

Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N-дезметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом CYP2C8, так и CYP3A4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия препарата с ингибиторами или индукторами изофермента CYP2C8 или CYP3A4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых лекарственных средств.

Влияние других лекарственных средств на экспозицию апалутамида

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Изофермент CYP2C8 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение C_max апалутамида на 21% и повышение AUC на 68% при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с гемфиброзилом (мощным ингибитором изофермента CYP2C8). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом величины эффекта активного метаболита) C_max снизилась на 21%, в то время как AUC повысилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения препарата Эрлеада с мощным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. раздел "Режим дозирования" - Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8 не оказывают влияния на фармакокинетику апалутамида.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Изофермент CYP3A4 участвует в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение C_max апалутамида на 22% с сохранением AUC на прежних уровнях при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом величины эффекта активного метаболита) C_max снизилась на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения препарата Эрлеада с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. раздел "Режим дозирования" - Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не влияют на фармакокинетику апалутамида.

Индукторы изофермента CYP3A4 или CYP2C8

Эффекты индукторов изоферментов CYP3A4 или CYP2C8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vivo не оценивались. Основываясь на результатах исследования по взаимодействию с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и CYP2C8, индукторы CYP3A4 или CYP2C8, как ожидается, не будут клинически значимо влиять на фармакокинетику апалутамида и действующего вещества, поэтому при совместном применении препарата Эрлеада с индукторами CYP3A4 или CYP2C8 не требуется коррекция дозы.

Влияние апалутамида на экспозицию других лекарственных средств

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков; поэтому ожидается взаимодействие апалутамида со многими распространенными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение их концентрации в плазме может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.

Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Исследования in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или мощными индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов CYP2B6 и CYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента CYP2B6 не было оценено in vivo, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента CYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с препаратом Эрлеада, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и потерей эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

У человека апалутамид является мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 и слабым индуктором изофермента CYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием "коктейльного" подхода совместный прием препарата Эрлеада с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов CYP приводил к снижению AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) на 92%, снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19) на 85% и снижению AUC S-варфарина (субстрата CYP2C9) на 46%.

Препарат Эрлеада не оказывал клинически значимого воздействия на субстрат CYP2C8. Совместный прием препарата Эрлеада с лекарственными препаратами, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих препаратов. По возможности рекомендуется заменить эти препараты, либо осуществлять контроль на предмет снижения их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном приеме препарата Эрлеада с варфарином следует контролировать уровень МНО.

Индукция изофермента CYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-ГТ) также можно индуцировать посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR). Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению экспозиции этих препаратов. При совместном применении препарата Эрлеада с субстратами УДФ-ГТ должна оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Влияние апалутамида на транспортеры лекарственных средств

Показано, что апалутамид является слабым индуктором P-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1 (OATP1B1). Исследование лекарственного взаимодействия с использованием "коктейльного" подхода показало, что совместный прием препарата Эрлеада с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привел к снижению AUC фексофенадина (субстрата P-gp) на 30% и снижению AUC розувастатина (субстрата BCRP/OATP1B1) на 41%, но не повлиял на C_max. Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP или OATP1B1, может привести к ослаблению действия этих препаратов. При совместном приеме препарата Эрлеада с субстратами P-gp, BCRP или OATP1B1 необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Исходя из данных in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N-дезметиловым метаболитом транспортера органических катионов 2 (OCT2), транспортера органических анионов 3 (OAT3) и белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE). Ингибирования in vitro транспортера органических анионов 1 (OAT1) не наблюдалось.

Аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)

У пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ, получавших лейпрорелина ацетат (аналог ГнРГ), одновременное применение с препаратом Эрлеада не оказывало явного эффекта на экспозицию лейпрорелина в равновесном состоянии.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, необходимо тщательно оценивать возможность одновременного применения препарата Эрлеада с другими лекарственными препаратами, в отношении которых известно, что они удлиняют интервал QT или способны вызывать возникновение тахикардии типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол) и т.д. (см. раздел "Особые указания").

Дети

Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.

Симптомы: при дозе 480 мг 1 раз/сут (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы) дозолимитирующей токсичности отмечено не было.

Лечение: специфический антидот апалутамида отсутствует. При развитии передозировки необходимо прекратить прием препарата Эрлеада и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения.