Аденурик и Вальцит

Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозы 120 мг).

• лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИД;
• профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у пациентов из группы риска.

Принимают внутрь.

Доза составляет 80-120 мг 1 раз/сут. Длительность лечения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний.

Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования.

Стандартный режим дозирования

Препарат Вальцит следует принимать внутрь во время еды. Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема препарата Вальцит в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира.

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У больных с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Вальцит составляет 900 мг (2 таб. по 450 мг) 2 раза/сут в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Больным, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Вальцит в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 200-е сутки посттрансплантационного периода.

Больным, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию препаратом Вальцит в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Особые указания по дозированию

Больным с почечной недостаточностью необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или КК. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от КК, как это показано в таблице, представленной ниже.

КК рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:

Для мужчин:

КК=(140-возраст[лет])×(массатела[кг])/(72)×(0.011×концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л])

Для женщин: 0.85×показатель для мужчин

У больных с печеночной недостаточностью эффективность и безопасность не установлены.

Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией

У больных, получавших препарат Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л.

У больных пожилого возраста эффективность и безопасность не установлены.

Таблетки препарата Вальцит не рекомендуются для применения у детей до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность применения препарата Вальцит у данной возрастной группы в соответствующих контролируемых клинических исследованиях не установлена.

Беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к фебуксостату.

• абсолютное число нейтрофилов менее 500/мкл;
• число тромбоцитов менее 25 000/мкл;
• уровень гемоглобина ниже 80 г/л;
• клиренс креатинина менее 10 мл/мин;
• детский возраст до 12 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата. Из-за сходного химического строения Вальцита и ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности, пациентам пожилого возраста (безопасность и эффективность не установлены).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита; редко - панцитопения, тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови.

Со стороны обмена веществ: часто - приступы подагры; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия, повышение АД, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея (чаще при одновременном применении колхицина), тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, повышение активности амилазы в плазме крови; редко - панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени (чаще при одновременном применении колхицина); нечасто - холелитиаз, повышение активности ЩФ, ЛДГ в плазме крови; редко - гепатит, желтуха, поражение печени.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, тяжелые аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови, скованность суставов, скованность мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови; редко - тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие реакции: часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - жажда. В клинических исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат по поводу гемобластоза, в 6.4% случаев наблюдался синдром распада опухоли с развитием нежелательных явлений легкой или средней степени тяжести.

Данные клинических исследований

Опыт применения препарата Вальцит

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для препарата Вальцит . Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях препарата Вальцит , раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИД

Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при в/в введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У больных, получавших препарат Вальцит перорально, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром в/в – тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит).

Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования.

В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов с ЦМВ-ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у больных с ЦМВ-ретинитом являлись: диарея (38%), лихорадка (26%), тошнота (25%), нейтропения (24%) и анемия (22%). Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных с ЦМВ-ретинитом были: нейтропения (21%), анемия (14%), диарея (13%) и тошнота (9%).

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов

В таблице 2 представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях (вплоть до 28 дней после исследования) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата Вальцит у пациентов после трансплантации органов являлись: диарея (30%), тремор (28%), отторжение трансплантата (24%), тошнота (23%), головная боль (22%), отеки нижних конечностей (21%), запор (20%), боли в спине (20%), бессонница (20%), повышение АД (18%), рвота (16%). Данные явления встречались с такой же частотой и при пероральном приеме ганцикловира. Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Нежелательными явлениями, которые встречались у больных после трансплантации органов с частотой ≥2% и не были отмечены в группе больных с ЦМВ-ретинитом, были: повышение АД (18%), гиперкреатининемия (10%), гиперкалиемия (14%), нарушение функции печени (9%). Данные явления встречаются с такой же частотой при пероральном приеме ганцикловира и могут рассматриваться как проявление основного заболевания.

Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов (прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода), были: лейкопения (9%), диарея (7%), тошнота (6%), нейтропения (5%).

Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у ≥5% пациентов с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации органов в клинических исследованиях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром.

Далее перечислены серьезные нежелательные явления, по мнению компании связанные с приемом препарата Вальцит , встречавшиеся с частотой <5% в трех клинических исследованиях и не указанные выше.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.

Со стороны мочеполовой системы: снижение КК.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру.

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации органов (по 100-е сутки посттрансплантационного периода). У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации органов, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Общий профиль безопасности препарата Вальцит не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска.

Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме препарата Вальцит .

Опыт применения ганцикловира

Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.

Со стороны пищеварительной системы: холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.

Со стороны организма в целом: астения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, реакция фотосенсибилизации, дрожь, сепсис.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, сухость кожи, потливость, крапивница.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЩФ, КФК, ЛДГ в крови, снижение глюкозы в крови, гипопротеинемия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном теле.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, спленомегалия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии (в т.ч. желудочковые), мигрень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.

Опыт постмаркетингового применения препарата

Опыт применения ганцикловира

Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового применения ганцикловира (перорально или в/в), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинно-следственную связь с препаратом. Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться и при лечении препаратом Вальцит : анафилакcия, снижение фертильности у мужчин.

Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований препарата Вальцит и ганцикловира.

Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, производное 2-арилтиазола.

Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидин-монофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Применение фебуксостата приводит к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами не отмечено (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составляет 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).

При применении фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли наблюдалось более интенсивное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 ч; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: 1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; 2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC₅₀), находится в диапазоне от 0.08 мкмоль/л (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3.5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект препарата Вальцит был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения препаратом Вальцит .

Эффективность

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИД и ЦМВ-ретинитом. Препарат Вальцит продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с в/в ганцикловиром.

Применение препарата Вальцит позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных в/в доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что AUC ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент (R-) (D+/R-)) составила 12.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит (900 мг/сут), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза/сут) с 10-го по 100-й день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29.7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг препарата Вальцит до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг препарата Вальцит до 100-го дня после трансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит до 100-го дня, и 98.2% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Лечение ЦМВ-ретинита

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);

2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6.9%.

Доклинические данные по безопасности

Результаты исследований канцерогенности валганцикловира на мышах соответствуют положительным результатам таких же исследований ганцикловира. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих.

Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.

Данные, полученные в модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи C_max фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

C_max достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме в дозе 80 мг и 5-5.3 мкг/мл при приеме в дозе 120 мг. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата C_max и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Кажущийся V_d в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450. Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками.
После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом ¹⁴С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного вещества - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%.

Кажущийся T_1/2 составляет 5-8 ч.

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у больных СПИД и ЦМВ-ретинитом и после трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в ЖКТ, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. AUC₂₄ и С_max в плазме крови составляют примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира, соответственно.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC₂₄ (примерно на 30%), так и средний показатель С_max (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат Вальцит рекомендуется принимать во время еды.

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный V_d ганцикловира после в/в введения составил 0.680±0.161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ганцикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал 1-2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Больные с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением T_1/2 в терминальной фазе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании c четырехкомпонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC_0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.

Во время лечения препаратом Вальцит женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

Безопасность применения препарата Вальцит при беременности у человека не установлена. При беременности назначения препарата Вальцит следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно); печеночная недостаточность; серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; ИБС; застойная сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Применение фебуксостата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Применение фебукостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение фебуксостата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется.

У пациентов, находящихся на цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного (с клиническими проявлениями со стороны сердца), фебуксостат следует применять под соответствующим наблюдением.

В начале применения фебуксостата и периодически при наличии клинических проявлений рекомендуется контролировать функцию печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении фебуксостата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Препарат Вальцит следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что препарат Вальцит может временно или необратимо подавлять сперматогенез.

У больных, получающих препарат Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л.

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

Применение препарата Вальцит одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект, может усиливать их токсическое действие.

Биодоступность ганцикловира из препарата Вальцит в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат Вальцит в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Вальцит , чем рекомендовано.

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку препарат Вальцит потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза - их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При лечении препаратом Вальцит и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения препаратом Вальцит следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется с меркаптопурином, азатиоприном. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия.

Нельзя исключить потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами.

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С_max фебуксостата.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Лекарственные взаимодействия препарата Вальцит

На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.

Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при применении препарата Вальцит .

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.

Имипенем/циластатин: при одновременном применении ганцикловира и имипенема/ циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.

Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и препарат Вальцит , должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.

Зидовудин: при одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение АUC зидовудина (17%); кроме того, отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.

Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром (как при в/в, так и при пероральном способе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 г и 6 г в сутки отмечалось увеличение AUC диданозина на 84-124%, при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повышение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении препарата Вальцит .

Микофенолата мофетил: на основании результатов исследования по однократному в/в введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцикловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают микофенолата мофетил и валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Залцитабин: залцитабин повышал AUC_0-8 перорально принимаемого ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на незначительное увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин: при одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Триметоприм: триметоприм статистически значимо на 16.3% уменьшал почечный клиренс ганцикловира, принимаемого перорально, что сопровождалось также статистически значимым снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Тем не менее, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC_0-8 и С_max при этом не изменялись. Единственным статистически значимым изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение С_min на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы валганцикловира не требуется.

Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.

Другие возможные лекарственные взаимодействия: применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксикарбамидом), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск.

У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом нарушения функции почек (снижение КК) развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности.

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

Передозировка ганцикловира при в/в введении

Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке препарата Вальцит .

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при в/в введении. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

• гематотоксичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;
• гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
• нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;
• желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;
• нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.