Аденурик и Тафинлар Комбо

Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозы 120 мг).

Лечение пациентов с нерезектабельной или метастической меланомой с мутацией гена BRAFV600.

Лечение пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAFV600.

Принимают внутрь.

Доза составляет 80-120 мг 1 раз/сут. Длительность лечения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний.

Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Терапию дабрафенибом и траметинибом должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Принимают внутрь.

Перед началом применения дабрафениба и траметиниба необходимо получить подтверждение мутации гена BRAFV600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

Дабрафениб: рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза/сут.

Траметиниб: рекомендуемая доза траметиниба составляет 2 мг внутрь 1 раз/сут.

Беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к фебуксостату.

Окклюзия вен сетчатки; меланома или немелкоклеточный рак легкого с "диким" типом гена BRAF; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дабрафенибу, траметинибу.

С осторожностью

Нарушения функции печени средней и тяжелой степени, нарушение функции почек тяжелой степени, у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, у пациентов с факторами риска развития перфорации органов ЖКТ (в т.ч. с указанием в анамнезе на дивертикулит; метастазы в органы ЖКТ); при применении с мощными ингибиторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратам ОАТВ1В1 или OATP1В3.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита; редко - панцитопения, тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение концентрации ТТГ в плазме крови.

Со стороны обмена веществ: часто - приступы подагры; нечасто - сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови, снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики: нечасто - снижение либидо, бессонница; редко - нервозность.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия, повышение АД, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея (чаще при одновременном применении колхицина), тошнота; нечасто - боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе, повышение активности амилазы в плазме крови; редко - панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени (чаще при одновременном применении колхицина); нечасто - холелитиаз, повышение активности ЩФ, ЛДГ в плазме крови; редко - гепатит, желтуха, поражение печени.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто - дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко - тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, тяжелые аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко - рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови, скованность суставов, скованность мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови; редко - тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие реакции: часто - отеки; нечасто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко - жажда. В клинических исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат по поводу гемобластоза, в 6.4% случаев наблюдался синдром распада опухоли с развитием нежелательных явлений легкой или средней степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - целлюлит, панникулит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Новообразования: часто - плоскоклеточный рак кожи, включая рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантому, папиллома (в т.ч. папиллома кожи), себорейный кератоз; нечасто - акрохордон (мягкая бородавка), новый участок первичной меланомы.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - ухудшение аппетита; часто - обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушение зрения; нечасто - хориоретинопатия, увеит, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение; часто - артериальная гипотензия, лимфатический отек, снижение фракции выброса; нечасто - брадикардия; частота неизвестна - миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - одышка, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, стоматит; нечасто - панкреатит, перфорация ЖКТ, колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сухость кожи, кожный зуд, кожная сыпь, эритема, акнеформный дерматит; часто - актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, панникулит, реакции фотосенсибилизации, поверхностные трещины на коже.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность; нечасто - нефрит.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения; часто - воспаление слизистых оболочек, гриппоподобный синдром, отек лица.

Результаты лабораторных исследований: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, КФК.

Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, производное 2-арилтиазола.

Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидин-монофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Применение фебуксостата приводит к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами не отмечено (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составляет 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).

При применении фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли наблюдалось более интенсивное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Комбинированное лекарственное средство.

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ; значения IC₅₀ для изоферментов BRAF^V600E, BRAF^V600K и BRAF^V600D составляют 0.65 нмоль, 0.5 нмоль и 1.84 нмоль соответственно. В биохимических исследованиях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAFи BRAF "дикого" типа со значением IC₅₀ 5.0 нмоль и 3.2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака легкого, несущих мутацию гена BRAFV600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo.

Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню.

Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAFV600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена BRAFV600.

Траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAFV600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и немелкоклеточного рака легких.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERKи Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Дабрафениб+траметиниб. Поскольку применение дабрафениба в комбинации с траметинибом обеспечивает ингибирование двух киназ в данном сигнальном пути, B-Raf и МЕК, комбинированная терапия обеспечивает более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала по сравнению с монотерапией каждым компонентом. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое/аддитивное действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака легких с мутацией гена BRAFV600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAFV600.

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи C_max фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

C_max достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме в дозе 80 мг и 5-5.3 мкг/мл при приеме в дозе 120 мг. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата C_max и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Кажущийся V_d в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450. Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками.
После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом ¹⁴С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного вещества - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%.

Кажущийся T_1/2 составляет 5-8 ч.

Дабрафениб

C_max дабрафениба в плазме крови после приема внутрь достигается в среднем через 2 ч. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (C_max и AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза/сут увеличение экспозиции менее пропорционально дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 /день 1 составило 0.73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза/сут среднее геометрическое C_max, AUQ_0-t) и концентрация перед приемом дозы составили 1478 нг/мл, 4341 нг×ч/мл и 26 нг/мл соответственно. При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается: C_max и AUC уменьшаются на 51% и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Связывание дабрафениба с белками плазмы крови составляет 99.7%. Кажущийся V_d составляет 70.3 л. V_d в равновесном состоянии после в/в введения микродозы составляет 46 л.

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2 гидроксидабрафениба соответствует T_1/2 неизмененного соединения (10 ч), тогда как карбокси- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2 (21-22 ч). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0.9, 11 и 0.7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Конечный T_1/2 дабрафениба после в/в введения микродозы составляет 2.6 ч. Конечный T_1/2 дабрафениба после приема внутрь составляет 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после в/в введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза/сут клиренс дабрафениба составляет 17.0 л/ч после однократного применения и 34.4 л/ч через 2 недели. Выводится преимущественно через кишечник - 71%, почками - 23%.

Траметиниб

Медиана времени достижения C_max после приема внутрь составляет 1.5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с таковой после в/в введения. Увеличение экспозиции траметиниба (C_max и AUC) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг/сут средние геометрические значения C_max, AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22.2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12.1 нг/мл соответственно, с низким отношением C_max к минимальной концентрации (1.8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение C_max и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак. Связывание траметиниба с белками плазмы составляет 97.4%. После в/в введения микродозы (5 мкг) V_d траметиниба составляет 1060 л.

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацетилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е. карбоксилэстераза lb, 1с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6.0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз/сут. Средний показатель конечного T_1/2 составляет 127 ч (5.3 дня) после применения однократной дозы. C_ss достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3.21 л/ч.

После приема внутрь однократной дозы [¹⁴С]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с длительным T_1/2. Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80% радиоактивности обнаружено в кале) и в небольшой степени почками (<19%). Неизмененное соединение составляло менее 0.1% выведенной почками дозы.

Дабрафениб+траметиниб

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза/сут одновременно с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%. Данные изменения C_max и AUC не являются клинически значимыми.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно); печеночная недостаточность; серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; ИБС; застойная сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Применение фебуксостата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Применение фебукостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение фебуксостата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется.

У пациентов, находящихся на цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного (с клиническими проявлениями со стороны сердца), фебуксостат следует применять под соответствующим наблюдением.

В начале применения фебуксостата и периодически при наличии клинических проявлений рекомендуется контролировать функцию печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении фебуксостата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Безопасность и эффективность у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600 не изучена.

Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Следует контролировать состояние пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии дабрафенибом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.

Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита. При появлении симптомов колита или перфорации органов ЖКТ пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.

Перед началом лечения следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию данной комбинацией, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

При лечении дабрафенибом у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов на предмет признаков гемолитической анемии.

У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения по клиническим показаниям.

Следует контролировать АД перед началом терапии и далее во время лечения, при необходимости следует назначать антигипертензивную терапию.

При подтверждении диагноза интерстициальная болезнь легких или пневмонит, связанных с приемом данной комбинации, лечение следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба и траметиниба.

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется с меркаптопурином, азатиоприном. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия.

Нельзя исключить потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами.

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С_max фебуксостата.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Дабрафениб

По данным, полученным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4.

Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты.

По данным фармакокинетического исследования отмечено увеличение C_max и AUC дабрафениба на 33% и 71% соответственно при одновременном повторном применении его с кетоконазолом (ингибитором изофермента CYP2C8). Кроме того, отмечено увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба соответственно на 82% и 68%, при этом происходило уменьшение AUC карбоксидабрафениба на 16%. Одновременное применение гемфиброзила приводило к увеличению AUC дабрафениба на 47% при повторном применении последнего без соответствующего изменения концентрации его метаболитов. При одновременном повторном применении с рифампицином (индуктором изоферментов CYP3A4/CYP2C8) отмечено уменьшение фармакокинетических параметров дабрафениба, C_max (27%) и AUC (34%). При этом не отмечено значимых изменений AUC гидроксидабрафениба, зарегистрировано увеличение AUC карбоксидабрафениба на 73% и уменьшение AUC дезметилдабрафениба на 30%.

Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом.

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СYР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp).

Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии.

Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной.

Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, метадон); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); ГКС (например, дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно путем деацетилирования, по всей вероятности, опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболическое взаимодействие.