Цимевен и Юперио

• лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами, включая СПИД;
• профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов.

• хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы.
• эссенциальная артериальная гипертензия.

Взрослые и дети старше 12 лет

Стандартное дозирование для лечения ЦМВ ретинита

Начальная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг массы тела в течение 1 часа, через каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 14-21 дня (для больных с нормальной функцией почек).

Поддерживающая терапия: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Стандартное дозирование для профилактики у больных после трансплантации

Начальная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа, через каждые 12 часов на протяжении 7-14 дней (для больных с нормальной функцией почек).

Поддерживающая терапия: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Особые указания по дозированию

Больные с почечной недостаточностью

Дозы следует корригировать, как показано в нижеследующей таблице.

Клиренс креатинина можно рассчитать по концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

для мужчин = 140 - возраст [лет]) х масса тела [кг] / 72 х 0.011 х концентрация креатинина в сыворотке [мкмоль/л]

для женщин = 0.85 х показатель для мужчин

Поскольку у больных с почечной недостаточностью дозу ганцикловира следует корректировать, необходимо тщательно мониторировать концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатинина.

Больные с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией

У больных, получающих ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии.

Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов менее 500 клеток/мкл или тромбоцитов – менее 25000 клеток/мкл или при гемоглобине менее 8 г/дл (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Больные пожилого и старческого возраста

Поскольку у лиц старческого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир следует назначать строго с учетом функции почек (см. выше).

Дети

Прием препарата противопоказан детям в возрасте до 12 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Эффективность и безопасность ганцикловира у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, следует проявлять чрезвычайную осторожность. Преимущества лечения должны превосходить возможный риск.

Метод приготовления раствора препарата Цимевен

1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, вводя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.
2. Встряхнуть флакон, чтобы растворить препарат.

Осмотреть приготовленный раствор на предмет наличия механических примесей.

Приготовленный раствор во флаконе устойчив при комнатной температуре в течение 12 часов. Ставить его в холодильник нельзя.

Инструкция по обращению с препаратом

Поскольку ганцикловир считается потенциальным канцерогеном и мутагеном для человека, при обращении с ним нужно соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Необходимо избегать вдыхания или прямого контакта порошка, содержащегося во флаконах, или непосредственного контакта раствора с кожей и слизистыми оболочками. Раствор препарата Цимевен имеет щелочную реакцию (рН 11). При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают простой водой.

Подготовка и введение инфузионного раствора

Из флакона с ганцикловиром (концентрация 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с учетом массы тела больного) дозу препарата и добавляют в базовый инфузионный раствор (0.9% раствор хлорида натрия, 5% водный раствор декстрозы, раствор Рингера или Рингер-лактата). Вводить ганцикловир в концентрации более 10 мг/мл не рекомендуется.

Ганцикловир нельзя смешивать с другими внутривенно вводимыми препаратами.

Поскольку ганцикловир разводится небактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального обсеменения инфузионный раствор нужно использовать в пределах 24 часов после приготовления.

Инфузионный раствор нужно хранить в холодильнике; замораживать его не рекомендуется.

Препарат нельзя вводить внутривенно быстро или струйно!

Избыточные концентрации ганцикловира в плазме могут усилить его токсичность. Внутримышечная или подкожная инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого рН (около 11) раствора ганцикловира.

Нельзя превышать рекомендуемую дозу, а также менять режим введения или скорость инфузии.

Препарат принимают внутрь. Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи.

Сердечная недостаточность

Целевая (максимальная суточная) доза препарата Юперио составляет 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 100 мг (51.4 мг + 48.6 мг) 2 раза/сут. В зависимости от переносимости дозу препарата Юперио следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102.8 мг + 97.2 мг) 2 раза/сут.

У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или АРА II, или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Юперио следует в дозе 50 мг (25.7 мг + 24.3 мг) 2 раза/сут с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Применение препарата Юперио возможно не ранее чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ, т.к. в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека.

Так как в состав препарата Юперио входит АРА II валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II.

При развитии признаков нарушения переносимости препарата Юперио (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек), следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 200 мг 1 раз/сут. У пациентов с недостаточным контролем АД при приеме дозы 200 мг 1 раз/сут ее можно повысить до 400 мг 1 раз/сут. У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью рекомендуется дозировка как при сердечной недостаточности (200мг 2 раза/сут). Препарат Юперио можно использовать в режиме монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме ингибиторов АПФ и АРА II.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1.73 м²) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1.73 м²) коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие").

У пациентов с сердечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут.

Безопасность и эффективность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) не установлены (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Юперио не требуется.

Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд–Пью) составляет 50 мг 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд–Пью) составляет 100 мг 1 раз/сут.

Препарат Юперио не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью).

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Данных по безопасности и эффективности применения препарата Юперио у детей и подростков нет.

Пациенты старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

• абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.
• из-за сходства химической структуры ганцикловира, ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной гиперчувствительности.

С осторожностью почечная недостаточность.

• повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану, а также к другим вспомогательным компонентам препарата;
• одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период 36 ч после отмены ингибиторов АПФ;
• наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
• наследственный ангионевротический отек;
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• детский и подростковый возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности;
• беременность и планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан.

С осторожностью

• тяжелые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1.73 м²) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории;
• двусторонний стеноз почечной артерии;
• гиповолемия, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой;
• одновременное применение с препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия);
• одновременное применение со статинами, ингибиторами ФДЭ5;
• ангионевротический отек в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории (пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека).

ВИЧ-инфицированные пациенты

Клинические побочные эффекты, которые отмечались у ≥2% больных, внутривенно получавших ганцикловир, независимо от их причинно-следственной связи с применением препарата и степени тяжести:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: гипестезия, состояние тревоги.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, боль в животе, дисфагия, кандидоз пищевода.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, пневмоцистная пневмония, кашель с мокротой, застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгии.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкреатининемия;

Дерматологические реакции: зуд.

Прочие: лихорадка, кандидоз, инфекции в месте введения, сепсис, в т.ч. вторичный сепсис, анорексия, инфекция, вызванная Mycobacterium avium complex, боль различной локализации, в т.ч. боль в грудной клетке, бактериемия, воспаление в месте введения.

Больные после трансплантации

Клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥5% больных, внутривенно получавших ганцикловир для лечения или профилактики манифестной ЦМВ инфекции после трансплантации костного мозга, независимо от их причинно-следственной связи с применением препарата и степени тяжести:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, тремор, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, диспепсия, вздутие живота.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны системы кроветворения: панцитопения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка.

Дерматологические реакции: эксфолиативный дерматит.

Со стороны органов чувств: кровоизлияние в глаз.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии.

Лабораторные показатели: повышение концентрации креатинина, активности «печеночных» трансаминаз, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия.

Прочие: поражение слизистых оболочек, лихорадка, дрожь, сепсис, анорексия, отек лица.

Клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥5% больных, получавших внутривенно ганцикловир после пересадки сердца, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата или серьезности:

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль (18%), спутанность сознания (5%), периферическая нейропатия (7%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления (20%).

Со стороны мочеполовой системы: ухудшение функции почек (14%), почечная недостаточность (12%).

Со стороны обмена веществ и питания: отеки (9%).

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот (5%).

Прочие: инфекции (18%).

Из-за высокой биодоступности внутривенно вводимого ганцикловира нельзя исключить, что при внутривенном введении препарата могут отмечаться такие же нежелательные явления, как и в исследованиях с пероральным приемом ганцикловира.

Для полной характеристики профиля безопасности внутривенно вводимого ганцикловира ниже приводятся соответствующие нежелательные явления, выявленные с большей частотой при пероральном приеме ганцикловира у ВИЧ- инфицированных или пациентов после пересадки органов, независимо от степени их тяжести и причинно-следственной связи с применением препарата. Некоторые нежелательные явления при пероральном приеме ганцикловира могут быть связаны именно с этим способом приема препарата:

Со стороны центральной и периферической нервной системы: депрессия, головокружение, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация (снижение АД, покраснение кожи лица).

Со стороны пищеварительной системы: запор, холангит, метеоризм, рвота.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ и питания: сахарный диабет, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение массы тела.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения.

Со стороны органов чувств: амблиопия, нарушения вкуса.

Прочие: асцит, астения, кровотечения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание.

Прочие нежелательные явления

Ниже приводятся значимые нежелательные явления, которые не были указаны выше, т.к. не удовлетворяли критериям включения (менее 2%):

Со стороны центральной и периферической нервной системы: возбуждение, судороги, галлюцинации, психоз, расстройство мышления, «кошмарные» сновидения, атаксия, кома, сухость во рту, эйфория, нервозность, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия (в том числе, желудочковая), тромбофлебит глубоких вен, мигрень, флебит.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, недержание кала, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: апластическая анемия, миелосупрессия, эозинофилия; потенциально угрожающие жизни кровотечения на фоне тромбоцитопении; эпизоды инфекций, обусловленные угнетением костного мозга и иммунной системы (местные и системные инфекции и сепсис).

Со стороны мочеполовой системы: учащенное мочеиспускание.

Со стороны костно-мышечной системы: миастенический синдром.

Дерматологические реакции: дерматит, акне, алопеция, простой герпес, крапивница.

Со стороны органов чувств: отслойка сетчатки, нарушения зрения, слепота, снижение слуха, боли в глазном яблоке, глаукома, деструкция стекловидного тела.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности креатинфосфокиназы и ЛДГ в крови, гипогликемия.

Прочие: кахексия, обезвоживание, слабость, тромбоз в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, отек в месте инъекции, боли в месте инъекции, кровоизлияния в месте инъекции, недомогание, реакции фотосенсибилизации.

Опыт пострегистрационного применения препарата

Побочные эффекты, в соответствии со спонтанными сообщениями при применении ганцикловира у ВИЧ- инфицированных пациентов и других больных с ослабленным иммунитетом (например, после трансплантации), для которых нельзя исключить причинно-следственную связь с применением препарата: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

В остальном побочные эффекты, описанные при пострегистрационном применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались в клинических исследованиях.

Сердечная недостаточность

Всего в клинических испытаниях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 получали терапию препаратом Юперио не менее 1 года.

PARADIGM-HF

Безопасность препарата Юперио у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с ФВЛЖ <40% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARADIGM-HF, в котором сравнивали группы получавшие препарат Юперио 200 мг 2раза/сут (n= 4203) или эналаприл 10 мг (n= 4229).

В исследовании безопасности продолжительность терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляла до 4.3 лет, средняя продолжительность приема составила 24 месяца.

Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ) потребовалось у 10.71% пациентов, получавших препарат Юперио, и у 12.20%, получавших препарат сравнения. Явления, наиболее часто связанные с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были: артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов.

Частота нежелательных реакций (НР) не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности.

НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - поскольку информация о данных НЛР получена в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений и сообщений в литературе, точно оценить частоту встречаемости и причинно-следственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, для данных реакций указано "частота неизвестна").

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).

Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперкалиемия; часто – гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто – ортостатическое головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго.

Со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипотензия; часто – обморок, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель.

Со стороны ЖКТ: часто – диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – нарушение функции почек; часто – почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – повышенная утомляемость, астения.

PARAGON-HF

Безопасность препарата Юперио у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ >45% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие препарат Юперио 200 мг 2 раза/сут (n= 2419) или валсартан 160 мг (n= 2402). Профиль безопасности препарата Юперио соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной ФВЛЖ.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Безопасность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получили препарат Юперио).

В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали препарат Юперио в течение в среднем 8 недель, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших препарат Юперио чем у пациентов, получавших олмесартан.

НЛР классифицированы по системно-органным классам, а далее по частоте, начиная с самых частых, с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В каждой группе частот НЛР сгруппированы в порядке убывания серьезности.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции по медицинскому применению, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Механизм действия

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-ого и 2-ого типа (Herpes simplex 1 и 2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа, вируса Эпштейна-Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вируса гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных, инфицированных цитомегаловирусом.

В ЦМВ- инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловиртрифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50% от максимального (IC₅₀), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру основано на определении in vitro: медиана IC₅₀ превышает 1.5 мкг/мл (6.0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность отмечалась у пациентов со СПИДом и ЦМВ ретинитом, никогда не получавших ганцикловир. В первые 6 месяцев лечения ЦМВ ретинита препаратом Цимевен (в инфузиях или в капсулах) вирусная резистентность определяется у 3-8% больных. Устойчивость вируса отмечалась также у больных, длительно получающих терапию препаратом Цимевен в инфузиях по поводу ЦМВ ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру – снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающем за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причем вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на ЦМВ.

Механизм действия

Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP)) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НУП)), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обусловливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. НУП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя AT₁-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты комплекса сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС.

В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).

В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует AT₁-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови.

В исследовании PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании PARAGON-HF Юперио снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (sST2) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с валсартаном.

В исследовании с подробным изучением интервала QT_c у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.

Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (отношение шансов (ОШ) 0.80, p=0.0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0.80, p=0.008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (ОШ 0.79, p=0.0004).

В исследовании PARAGON-HF Юперио снизил частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций из-за сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (соотношение показателей ОР 0.87; 95% ДИ [0.75, 1.01], p=0.059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций с СН у пациентов рандомизированных в Юперио, на 15% (ОР 0.85; 95% ДИ [0.72, 1.00]). Юперио снизил на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации с сердечной недостаточностью и срочные посещения врачей с сердечной недостаточностью) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0.86; 95% ДИ [0.75, 0.99]). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших Юперио, наблюдалось большее снижение риска. ФВЛЖ - это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект Юперио был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.

Антигипертензивный эффект препарата Юперио был оценен в двух рандомизированных, двойных слепых, с активным контролем, 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность препарата Юперио по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и CLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали Юперио. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего систолического АД сидя (срсСАД) у обоих дозировок - Юперио 200 мг 1 раз/сут (2.3 и 5.0 мм рт.ст. в каждом исследовании, соответственно) и Юперио 400 мг 1 раз/сут (3.5 и 7.0 мм рт.ст.) по сравнению с олмесартаном 20 мг 1 раз/сут. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего диастолического АД.

Всасывание

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ- инфицированным пациентам или взрослым больным СПИДом суммарная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-24) колеблется от 21.4±3.1 до 26.0±6.06 мкг х час/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме (С_max) находилась в диапазоне от 7.59±3.21 и 8.27±1.02 до 9.03±1.42 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0.5-0.8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0.25-5.67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2.5 мг/кг через каждые 8 или 12 часов составляет 24-67% от концентраций в плазме и равна 0.50-0.68 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 1-2%.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89.6±5.0% от внутривенно введенной дозы ганцикловир обнаруживается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.64±0.38 до 4.52±2.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс – от 2.57±0.69 до 3.48±0.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2.73±1.29 до 3.98±1.78 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Заболевания почек

Гемодиализ уменьшает концентрации ганцикловира в плазме после внутривенного и перорального введения в дозах 1.25-5.0 мг/кг примерно на 50%.

При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа - 3.3-4.5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4.0-29.6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Пожилые пациенты

Исследований у лиц старше 65 лет не проводилось.

Всасывание

После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита - сакубитрилата, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0.5 ч, 2 ч и 1.5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60% и 23% соответственно. Валсартан в составе препарата Юперио обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами.

В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана 2 раза/сут C_ss сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза. После однократного ежедневного приема препарата Юперио C_ss сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются в течение 5 дней без накопления сакубитрила и валсартана и с 1.2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Кажущийся V_d комплекса составляет от 75 до 103 л.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52–68% сакубитрила (главным образом, в виде сакубитрилата) и приблизительно 13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.

Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними T_1/2, составляющими приблизительно 1.43 ч, 11.48 ч и 9.90 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет. Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42% и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее, это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозы.

Пациенты моложе 18 лет. Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.

Пациенты с нарушениями функции почек. Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 89-60 мл/мин/1.73 м²) и умеренной степени тяжести (59-30 мл/мин/1.73 м²) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2.7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных.

Безопасность и эффективность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза соответственно. Экспозиция сакубитрилата - в 1.5 и 1.9 раза, валсартана - в 1.2 и 2.1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза/сут.

У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушениями функции печени умеренной степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 1 раз/сут. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано.

Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Препарат категории С (по классификации FDA– U.S. FoodandDrugAdministration).

Во время лечения ганцикловиром следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

В исследованиях на животных выявлена тератогенность препарата. Безопасность ганцикловира при беременности у человека не установлена. Назначения препарата беременным женщинам следует избегать, если только потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Пери- и постнатальное развитие после воздействия ганцикловира не изучалось, однако нельзя исключить, что ганцикловир может выводиться с молоком и вызывать серьезные нежелательные реакции у грудного ребенка. Кормящие матери должны быть проинструктированы о необходимости прекратить кормление грудью при приеме препарата Цимевен.

Пациентки и пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом, контрацепция (если применимо)

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности, а также о необходимости использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего приема.

Беременность

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не следует применять во время беременности. Действие препарата Юперио опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для плода нельзя исключить. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. При наступлении беременности во время лечения препаратом пациентке следует прекратить прием препарата и проинформировать своего лечащего врача.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли препарат Юперио в грудное молоко у человека. Поскольку в доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих крыс, не рекомендуется применять препарат Юперио в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене лечения препаратом Юперио и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Юперио на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях препарата Юперио у животных снижения фертильности отмечено не было.

Противопоказание: детский возраст до 12 лет.

Эффективность и безопасность ганцикловира у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, следует проявлять чрезвычайную осторожность. Преимущества лечения должны превосходить возможный риск.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием, может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или стойко угнетать сперматогенез (см. разделы «Беременность и период кормления грудью» и «Побочное действие»).

У больных, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не следует начинать лечение ганцикловиром, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток/мкл или гемоглобин меньше 8 г/дл (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Побочное действие»).

В ходе лечения рекомендуется мониторировать число форменных элементов крови, включая число тромбоцитов. У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прервать терапию препаратом (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от КК (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

У больных, принимающих ганцикловир, могут возникать судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания и/или кома.

У больных, принимающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в стандартных рекомендованных дозах (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При одновременном приеме ганцикловира могут увеличиваться плазменные концентрации диданозина, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет явлений токсичности диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременный прием ганцикловира и препаратов, обладающих миелосупрессивным или нефротоксичным эффектами, может привести к развитию аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

У больных, принимающих ганцикловир, могут возникать судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. Подобные симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания, в том числе способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При развитии этих симптомов пациентам следует отказаться от вождения транспортных средств и работы с машинами и механизмами.

Выраженное снижение АД

У пациентов, получавших препарат Юперио, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, артериальная гипотензия сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения артериальной гипотензии, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата Юперио следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

Нарушения функции почек

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0.65%), чем эналаприл (1.28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0.26% пациентов, а эналаприл — у 0.35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Взаимодействие при внутривенном введении ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет всего лишь 1-2%, поэтому взаимодействий, обусловленных вытеснением препаратов из мест связи с белками плазмы, ожидать не следует.

Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме стойко повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг массы тела/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это возрастание нельзя объяснить изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Данное увеличение AUC может быть вызвано либо повышенной биодоступностью, либо уменьшением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, больных следует тщательно наблюдать во избежание токсичности диданозина.

Имипенем/циластатин: у больных, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Этот препарат следует назначать в комбинации с препаратом Цимевен только в том случае, предполагаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск развития побочных эффектов.

Микофенолата мофетил (ММФ): одновременное назначение этих препаратов, потенциально конкурирующих при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и ММФ, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек (такими как: дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксикарбамид). Следовательно, эти препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, когда предполагаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск развития побочных эффектов (см. раздел «Особые указания»).

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Ингибиторы АПФ

Препарат Юперио противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата Юперио возможно не раньше чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 ч после последнего приема препарата Юперио.

Алискирен

Противопоказано одновременное применение препарата Юперио с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м² и не рекомендовано у других пациентов).

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Поскольку одним из действующих веществ препарата является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Комбинации лекарственных средств, которые необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, C_max в плазме крови аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а AUC - до 1.3 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом Юперио. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Юперио с симвастатином.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения C_ss), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих препарат Юперио, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ5 следует с осторожностью.

Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

НПВП, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержание лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений.

У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицином и циклоспорином) или MPR2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия

В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином в/в или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимого взаимодействия выявлено не было. Взаимодействия с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом Юперио не ожидается.

Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома P450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, невелика, т.к. комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

При передозировке в некоторых случаях никаких нежелательных явлений не возникало. У большинства пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений.

Гематологическая токсичность: панцитопения, миелосупрессия, аплазия костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Нефротоксичность: нарастание гематурии у пациента с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина.

Гастроинтестинальная токсичность: боли в животе, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Кроме того, одному взрослому пациенту интравитреально был введен избыточный объем раствора ганцикловира для внутривенного введения, после чего у него развилась временная потеря зрения и окклюзия центральной артерии сетчатки вследствие повышения внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.

Для снижения концентрации ганцикловира в плазме при передозировке препарата Цимевен можно применять гемодиализ и гидратацию (см. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами (см. раздел «Особые указания»).

Данных о передозировке препаратом Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Симптомы: наиболее вероятным симптомом передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.

Лечение: рекомендовано проведение симптоматической терапии. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.