Циркадин и Эслидин

• кратковременное лечение первичной бессонницы, характеризующейся плохим качеством сна у пациентов старше 55 лет (в качестве монотерапии).

Препарат применяется в гастроэнтерологии, дерматологии, неврологии, кардиологии.

• жировая дистрофия печени различной этиологии;
• острый и хронический гепатит (кроме вирусного);
• цирроз печени;
• токсическое поражение печени (алкогольное, наркотическое, лекарственное);
• нарушение функции гепатоцитов (как осложнение при других заболеваниях);
• пред- и послеоперационное лечение при операциях в области гепатобилиарной зоны;
• псориаз (в составе комплексной терапии);
• атеросклероз сосудов головного мозга (в составе комплексной терапии);
• атеросклероз коронарных артерий (в составе комплексной терапии);
• сахарный диабет (в составе комплексной терапии);
• истощение, дистрофия.

Внутрь, по 2 мг 1 раз/сут, после приема пищи, вечером, за 1-2 ч перед сном.

Таблетки следует проглатывать целиком для поддержки замедленного высвобождения. Не следует разламывать или жевать таблетку для облегчения процесса проглатывания.

Курс лечения может составлять до 13 недель.

Влияние почечной недостаточности (любой степени тяжести) на фармакокинетику мелатонина не изучалось. С осторожностью следует назначать препарат данной категории пациентов.

Препарат принимают внутрь, во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

При заболеваниях печени, атеросклерозе коронарных артерий и сосудов головного мозга, сахарном диабете, дистрофии и истощении назначают по 2 капсулы 3 раза/сут. Рекомендуемый курс лечения - 3 мес, минимальный курс - 1 мес.

При псориазе - по 2 капсулы 3 раза/сут. Рекомендуемый курс лечения - 2 недели.

Детям старше 7 лет при заболеваниях печени, сахарном диабете, жировой дистрофии печени - по 2 капсулы 3 раза/сут в течение 1-3 мес.

При псориазе детям старше 7 лет - по 2 капсулы 3 раза/сут в течение 2 недель.

Детям от 3 до 7 лет назначают по 1 капсуле 3 раза/сут в течение 1-3 мес.

• врожденная непереносимость галактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденный дефицит лактазы;
• аутоиммунные заболевания;
• печеночная недостаточность;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (активному веществу и вспомогательным веществам).

• тяжелая печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия;
• вирусный гепатит;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при беременности, у детей в возрасте от 3 до 7 лет, при почечной недостаточности (из-за опасности нарастания гиперазотемии).

В клинических исследованиях о побочных реакциях сообщалось у 48.8% пациентов, получавших Циркадин, по сравнению с 37.8% в группе, получавшей плацебо. Сравнивая соотношение пациентов с побочными реакциями на 100 недель-пациентов, скорость в группе плацебо была выше, чем в группе, получавшей Циркадин (5.743 - плацебо против 3.013 - Циркадин). Наиболее частыми побочными реакциями в обеих группах были головная боль, назофарингит, боли в спине, боль в суставах.

В таблицу включены только те побочные реакции из клинических исследований, которые наблюдались у пациентов с одинаковой или большей частотой, чем в группе плацебо.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), частота неизвестна (не может быть установлена по доступным данным).

Возможны аллергические реакции.

Снотворный препарат. Мелатонин является синтетическим аналогом гормона, вырабатываемого эпифизом, и по химической структуре близок к серотонину. В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 ч ночи и снижается в течение второй половины ночи. Считается, что мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь. Обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание.

Предполагается, что влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТЗ усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы (преимущественно МТ1 и МТ2) вовлечены в регуляцию циркадных ритмов и сна.

Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом, поэтому препарат может существенно улучшить качество сна при первичной бессоннице, особенно у пациентов старше 55 лет.

Циркадин в дозе 2 мг/сут в вечерние часы увеличивает продолжительность и улучшает качества сна, а также улучшает активность в период бодрствования, без ухудшения психомоторных реакций в течение дня.

Комбинированный препарат, оказывает гепатопротекторное действие, нормализует все виды обмена веществ (жировой, белковый, углеводный).

Метионин, один из активных компонентов препарата, - это незаменимая аминокислота, которая является источником подвижных метильных групп. Метионин необходим для синтеза холина. Увеличение содержания холина способствует увеличению синтеза эндогенных (внутренних) фосфолипидов и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Метионин также необходим для обезвреживания ксенобиотиков. При атеросклерозе снижает концентрацию холестерина и повышает концентрацию фосфолипидов крови.

Эссенциальные фосфолипиды - это незаменимые факторы для развития и функционирования клеток печени. Основная фракция эссенциальных фосфолипидов в препарате представлена фосфатидилхолином (73%), который является основным компонентом биологических мембран. Попадая в организм, фосфатидилхолин восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени.

Метионин и эссенциальные фосфолипиды усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных фосфолипидов соответственно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный эффект.

Метионин также участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В₁₂, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования.

Эслидин восстанавливает функцию печени, повышает ее дезинтоксикационную способность, а также нормализует жировой, углеводный и белковый обмен веществ в организме.

Всасывание

Мелатонин после приема внутрь у взрослых быстро всасывается из ЖКТ, у пожилых скорость всасывания может быть снижена на 50%. При приеме мелатонина в диапазоне доз 2-8 мг кинетические параметры имеют линейный характер динамики. Биодоступность составляет 15%. Отмечается значительный эффект "первого прохождения" через печень с оценкой первичного метаболизма 85%. Т_max - 3 ч при приеме препарата после еды. Прием пищи влияет на абсорбцию мелатонина и его C_max в плазме крови при приеме Циркадина в дозе 2 мг внутрь. Сопутствующий прием пищи замедлял абсорбцию мелатонина, что приводило к более длительному Т_max (Т_max = 3 ч по сравнению с Т_max = 0.75 ч) и более низкой C_max (1020 пг/мл в сравнении с 1176 пг/мл).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы крови составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, альфа₁-кислым гликопротеином и ЛПВП.

При длительном лечении не отмечено кумуляции препарата. Эти данные сочетаются с коротким T_1/2 мелатонина у человека.

Метаболизм

Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин неактивен. Процесс пресистемного метаболизма происходит в печени. Экскреция метаболита завершается в течение 12 ч после приема внутрь.

Выведение

T_1/2 составляет 3.5-4 ч. Выведение осуществляется на 89% почками, в виде сульфата и конъюгатов глюкуронида 6-гидроксимелатонина, а 2% препарата выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У женщин наблюдается 3-4-кратное по сравнению с мужчинами значение С_max. Также отмечена пятикратная межиндивидуальная вариабельность С_max в пределах одного пола. Тем не менее, других отличий в показателях фармакодинамики у мужчин и женщин, кроме различий в концентрации препарата в плазме крови, не отмечено.

Процесс метаболизма, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения AUC и С_max получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм у пациентов этой группы. В то время как С_max у взрослых (18-45 лет) составляла 500 пг/мл, у пожилых (55-69 лет) - 1200 пг/мл; AUC у взрослых - 3000 пг × ч/мл и 5000 пг × ч/мл - у пожилых.

Пациенты с нарушением функции почек: через 1 и 3 недели курсового лечения Циркадином в дозе 2 мг проводили забор крови в 23:00 через 2 ч после приема препарата внутрь, концентрация составила 411.4±56.5 и 432±83.2 пг, соответственно, и сходна с таковой при однократном приеме 2 мг Циркадина здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени: печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. Концентрация мелатонина в плазме крови существенно увеличивалась в дневное время суток у пациентов с циррозом печени. Отмечено значительное снижение общей экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с контрольной группой.

Данные о фармакокинетике препарата Эслидин не предоставлены.

Отсутствуют клинические данные о воздействии мелатонина на течение беременности. В связи с отсутствием клинических данных, применение Циркадина при беременности и женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется.

В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. Не рекомендуется применять Циркадин в период грудного вскармливания.

Данные доклинических исследований не указывают на неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие плода, процесс родоразрешения или постнатальное развитие новорожденных. Данные, полученные для животных, включая грызунов, овец, крупный рогатый скот и приматов, указывают на то, что мелатонин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Исследований, подтверждающих безопасность Эслидина для плода и безопасность для ребенка во время грудного вскармливания, не проводилось.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только по назначению врача в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода и ребенка.

Противопоказан для детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Циркадин может вызывать сонливость. Поэтому препарат следует назначать с осторожностью, если вызываемая сонливость угрожает безопасности больного.

Клинические данные по применению Цикардина у больных с аутоиммунными заболеваниями отсутствуют, в связи с этим Циркадин не рекомендуется назначать больным с аутоиммунными заболеваниями.

Это препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Циркадин вызывает сонливость, в связи с этим в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармакокинетическое взаимодействие

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует CYP3A in vitro. Клиническое значение этого факта до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует ферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими активными веществами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1А, по-видимому, незначимо.

Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован ферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и С_max в крови в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450 - CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- или 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор CYP2D), который повышает уровень мелатонина в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма.

Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет стимуляции CYP1А2.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые способны повышать концентрацию мелатонина за счет ингибирования его метаболизма изоферментами CYP1А1 и CYP1А2.

Ингибиторы CYP1A2, такие как хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.

Индукторы CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать концентрацию мелатонина в плазме крови.

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и этанола на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику Циркадина не проводились.

Фармакодинамическое взаимодействие

Во время приема Циркадина не следует употреблять алкоголь, т.к. он снижает эффективность препарата.

Циркадин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между Циркадином и золпидемом в течение одного часа после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации по сравнению с монотерапией золпидемом.

В ходе исследований Циркадин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с Циркадином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий по сравнению с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Лекарственное взаимодействие препарата Эслидин не описано.

Не отмечено случаев передозировки препарата Циркадин. Препарат применялся в дозе 5 мг/сут в клинических исследованиях продолжительностью более 12 мес, при этом не наблюдалось изменения характера сообщенных побочных эффектов. Имеются литературные данные о применении Циркадина в суточной дозе до 300 мг без клинически значимых побочных эффектов.

При передозировке предполагается развитие сонливости. Предполагается, что активное вещество выводится из организма в течение 12 ч после приема внутрь. Специального лечения не требуется.

При случайном превышении суточной дозы в несколько раз возможно снижение АД, усиление ЧСС, дезориентация.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.