Баета и Уромитексан

Монотерапия

• сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля.

Комбинированная терапия

• сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины, или метформина и тиазолдиндиона в случае недостижения адекватного гликемического контроля;
• сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к комбинации препаратов базального инсулина и метформина для улучшения гликемического контроля.

Локальная детоксикация уротокcических эффектов цитостатиков - производных оксазафосфоринов, в т.ч. в следующих случаях:

• при введении ифосфамида;
• при введении оксазафосфоринов в высоких дозах (более 10 мг/кг);
• у пациентов группы риска - проведенная ранее лучевая терапия на область малого таза, развитие цистита во время предыдущей терапии оксазафосфоринами, заболевания мочевыводящей системы в анамнезе.

Препарат Баета вводят п/к в область бедра, живота или плеча

Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.

Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата Баета можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут.

При совместном назначении препарата Баета с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов, исходная доза метформина и/или тиазолидиндиона может не меняться. В случае комбинации препарата Баета с производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

В случае комбинации препарата Баета с препаратом инсулина может потребоваться снижение дозы препарата инсулина с целью снижения риска гипогликемии.

Уромитексан обычно вводят в/в струйно (медленно). Разовая доза для взрослых составляет 20% от разовой дозы оксазафосфорина. Первое введение проводят одновременно с первым введением оксазафосфорина, вторая и третья инъекции - через 4 ч и 8 ч после введения оксазафосфорина.

У детей разовая доза Уромитексана составляет 60% от дозы цитостатика, введение препарата продолжают каждые 3 ч.

При непрерывной инфузии (24 ч) ифосфамида или циклофосфамида Уромитексан следует вводить в дозе 20% от дозы цитостатика в начале инфузии, затем - в дозе 100% от дозы цитостатика в виде 24-часовой инфузии и по окончании введения цитостатика введение Уромитексана продолжают еще 6-12 ч в той же дозе.

В случае применения оксазафосфоринов в очень высоких дозах, например, перед трансплантацией костного мозга, общая доза Уромитексана может быть увеличена до 120-160% от дозы оксазафосфорина. После введения 20% Уромитексана в начале введения цитостатика,оставшуюся рассчитанную дозу рекомендуется вводить в/в длительно, в течение 24 ч с помощью перфузора. В качестве альтернативы возможна дробная болюсная инъекция: для взрослых 3 × 40% (время 0, 4, 8 ч) или 4 × 40% (время 0, 3, 6, 9 ч). Вместо болюсных инъекций возможно проведение коротких инфузий продолжительностью по 15 мин.

• гиперчувствительность к эксенатиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза;
• тяжелая степень почечной недостаточности (КК<30 мл/мин);
• наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим парезом желудка;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена);
• острый панкреатит.

С осторожностью: панкреатит в анамнезе.

• лактация;
• беременность;
• повышенная чувствительность к месне, любому компоненту препарата или другим тиоловым соединениям.

Монотерапия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%).

Очень часто - кожная реакция в месте инъекции (зуд).

Часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита, головокружение.

Редко - кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение).

При применении препарата Баета в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5% по сравнению с 1% плацебо.

Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренно выраженными.

Комбинированная терапия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%).

Очень часто - тошнота, рвота, диарея, гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочевины), кожная реакция в месте инъекции (зуд).

Часто - диспепсия, дрожь, головокружение, головная боль, снижение аппетита, слабость, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Нечасто - боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм.

Редко - сонливость, кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение), дегидратация (в большинстве случаев связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей), ангионевротический отек, острый панкреатит, нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови).

Очень редко - анафилактическая реакция.

Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свертывания крови при одновременном применении варфарина и эксенатида, нечасто сопровождающегося кровотечениями.

Т.к. частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата Баета с производным сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приемом углеводов.

В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения. Чаще всего регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не мешая повседневной активности.

Спонтанные (постмаркетинговые) сообщения

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактическая реакция.

Нарушения питания и обмена веществ: дегидратация, обычно ассоциированная с тошнотой, рвотой и/или диареей, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: отрыжка, запор, метеоризм; редко (в т.ч., в очень редких случаях - некротизирующий или геморрагический) - острый панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: изменение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, усугубление хронической почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: макулезные кожные высыпания, папулезные кожные высыпания, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях: повышение МНО (при комбинировании с варфарином), в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений. в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1%, < 10%); иногда (> 0.1%, < 1%); редко (> 0.01%, < 0.1%); очень редко (< 0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боль в области живота, метеоризм, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения. Также наблюдались гранулоцитопения, лейкопения, анемия. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, сонливость, головная боль, раздражительность, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к лицу.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, зуд, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, конъюнктивит, снижение АД, тахикардия, тахипноэ, анафилактоидные реакции, повышение АД, подъем сегмента ST, миалгия, а также повышение активности ряда функциональных печеночных проб).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Местные реакции: редко - флебит в месте введения, боль и покраснение.

Прочее: часто – артралгия, боль в спине, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром, фарингит; очень редко - боль в конечностях, повышенная утомляемость, слабость. Также часто наблюдалась пневмония, алопеция. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Эксенатид (эксендин-4) представляет собой агонист рецепторов глюкагоноподобного полипептида и является 39- аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию β-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника.

Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из β-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.

По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет следующих механизмов.

Глюкозозависимая секреция инсулина: при гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

Первая фаза инсулинового ответа: секреция инсулина в течение первых 10 мин, известная как "первая фаза инсулинового ответа", специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции β-клеток при сахарном диабете 2 типа.

Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Секреция глюкагона: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Потребление пищи: введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.

Опорожнение желудка: было показано, что введение эксенатида подавляет моторику желудка, что приводит к замедлению его опорожнения. У больных сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в сочетании с метформином, тиазолидиндионом и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA_1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

Месна является антидотом акролеина, метаболита противоопухолевых средств из группы оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря. Защитные свойства месны обусловлены взаимодействием с двойной связью молекулы акролеина, что приводит к образованию стабильного нетоксичного тиоэфира. Уменьшая уротоксические эффекты оксазафосфоринов, месна не ослабляет их противоопухолевого действия.

Всасывание

После п/к введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних С_max через 2.1 ч. Средняя С_max составляет 211 пг/мл, AUC_o-inf составляет 1036 пг×ч/мл после п/к введения дозы 10 мкг эксенатида. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание С_max. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или плеча.

Распределение

V_d эксенатида после п/к введения составляет 28.3 л.

Метаболизм и выведение

Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч. Конечный Т_1/2 составляет 2.4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы.

Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0.9 л/ч (по сравнению с 9.1 л/ч у здоровых пациентов).

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови.

Пожилые

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.

Дети

Фармакокинетика эксенатида у детей не изучалась.

Подростки (от 12 до 16 лет)

В фармакокинетическом исследовании, проводившемся с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрастной категории от 12 до 16 лет, назначение эксенатида в дозе 5 мкг сопровождалось фармакокинетическими показателями, сходными с таковыми, наблюдавшимися во взрослой популяции.

Пол

Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.

Раса

Раса не оказывает заметного влияния на фармакокинетику эксенатида. Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется.

Пациенты с ожирением

Не наблюдается заметной корреляции между ИМТ и фармакокинетикой эксенатида.

Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.

При в/в введении активное вещество быстро окисляется до дисульфида (димесны). В эпителии почечных канальцев димесна восстанавливается до свободного тиолового соединения, которое необратимо связывается с метаболитами оксазафосфоринов, образуя нетоксичные стабильные тиоэфиры.

Связывание с белками плазмы крови составляет 69-75%. Системный клиренс -1.23 л/ч/кг.

После в/в применения в дозе 800 мг T_1/2 месны и димесны в крови составляют 0.36 ч и 1.17 ч, соответственно. Около 32% и 33% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч соответственно в виде месны и димесны. Большая часть восстановленной дозы выводилась с мочой в течение 4 ч.

Противопоказано применению препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Препарат Баета не следует вводить препарат после приема пищи. Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.

Препарат Баета не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы или если раствор мутный или имеет окрашивание.

Ввиду потенциальной иммуногенности лекарственных средств, содержащих белки и пептиды, на фоне терапии препаратом Баета возможна выработка антител к эксенатиду. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель. Наличие антител не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов.

Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом Баета может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.

В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При применении у крыс дозы, в 128 раз превышающую дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.

Сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включающих повышение содержания сывороточного креатинина, развитие почечной недостаточности, усугубление течения хронической и острой почечной недостаточности; при этом иногда требовалось проведение гемодиализа. Некоторые из указанных явлений наблюдались у пациентов, получавших один или более фармакологических препаратов, оказывающих влияние на почечную функцию/водный обмен и/или на фоне других нежелательных явлений, способствующих нарушению гидратации, таких как тошнота, рвота и/или диарея. Сопутствующие препараты включали ингибиторы АПФ, НПВС, мочегонные препараты. При назначении симптоматической терапии и отмене препарата, предположительно являвшегося причиной патологических изменений, нарушенная функция почек восстанавливалась. При проведении доклинических и клинических исследований эксенатида данных, свидетельствующих о его прямой нефротоксичности, не обнаружено.

Сообщалось о редких случаях острого панкреатита на фоне приема препарата Баета . Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающиеся сильные боли в животе. При назначении симптоматической терапии наблюдалось разрешение острого панкреатита.

Пациенты перед началом лечения препаратом Баета должны ознакомиться с прилагаемым к препарату "Руководством по использованию шприц-ручки".

Месна оказывает защитное действие только на мочевыводящую систему и не устраняет другие побочные действия цитостатиков, поэтому при лечении препаратами группы оксазафосфоринов необходимо применение полного комплекса поддерживающей и симптоматической терапии.

Уромитексан не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов. Поэтому необходимо ежедневно проводить анализ утренней порции мочи на наличие гематурии. В случае появления гематурии на фоне применения Уромитексана с оксазафосфоринами согласно рекомендуемому режиму дозирования, может потребоваться снижение доз или прекращение терапии оксазафосфоринами.

Из-за возможности анафилактических реакций необходимо гарантировать доступность подходящих лекарственных препаратов для неотложной помощи.

У пациентов с аутоимунными заболеваниями, которых лечили циклофосфамидом и Уромитексаном, реакции повышенной чувствительности выявляются с более высокой частотой. У таких пациентов защита мочевого тракта с помощью Уромитексана должна проводиться только после тщательного анализа риск/польза и под тщательным медицинским наблюдением.

В период лечения отмечаются ложноположительные реакции на наличие кетоновых тел в моче (при проведении цветной реакции на кетоны возможно красновато-фиолетовое окрашивание мочи, которое нестабильно и сразу исчезает при добавлении в мочу ледяной уксусной кислоты).

Препарат Баета необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, т.к. Баета может вызывать задержку опорожнения желудка.

Пациентам следует рекомендовать принимать пероральные препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда Баета не вводится.

Дигоксин

При одновременном назначении дигоксина (0.25 мг 1 раз/сут) с препаратом Баета снижается С_max дигоксина на 17%, а Т_max увеличивается на 2.5 ч. Однако AUC в равновесном состоянии не изменяется.

Ловастатин

На фоне введения препарата Баета AUC и С_max ловастатина уменьшались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Т_max увеличивалось приблизительно на 4 ч. Совместное назначение препарата Баета с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и ТГ).

Лизиноприл

У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5-20 мг/сут), препарат Баета не изменял AUC и С_max лизиноприла при равновесном состоянии. Т_max лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического АД.

Варфарин

Отмечено, что при введении варфарина через 35 мин после препарата Баета Т_max увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения С_max или AUC не наблюдалось.

Другие гипогликемические препараты

Применение препарата Баета в сочетании с производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

Месна совместима с циклофосфамидом и ифосфамидом, поэтому может вводиться с ними в одном и том же растворе, при этом противоопухолевая активность последних не изменяется.

Препарат не совместим с цисплатином (связывание и инактивация последнего), в связи с чем месну не следует смешивать в одном растворе с цисплатином.

Месна не оказывает влияния на терапевтическую эффективность доксорубицина. кармустина, цисплатина, метотрексата, винкристина, а также на активность сердечных гликозидов.

При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое снижение концентрации глюкозы в крови (гипогликемия).

Лечение: симптоматическое, включая в/в введение р-ра декстрозы в случае выраженной гипогликемии.

Специфический антидот для Уромитексана неизвестен.

Симптомы: тошнота, метеоризм, диарея, головная боль, усталость, боли в конечностях и суставах, недомогание, слабость, депрессия, раздражительность, высыпание, снижение АД, тахикардия.

Лечение: симптоматическое.