Базаглар и Конвулекс

Сахарный диабет, требующий лечения инсулином.

• эпилепсия различной этиологии (идиопатическая, криптогенная и симптоматическая);
• генерализованные эпилептические припадки у взрослых и детей (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
• парциальные эпилептические припадки у взрослых и детей (с вторичной генерализацией или без нее);
• специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто);
• поведенческие расстройства, обусловленные эпилепсией;
• фебрильные судороги у детей;
• детский тик;
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств, устойчивых к лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами.

Вводят п/к 1 раз/сут в одно и то же время суток.

Режим дозирования зависит от показаний и используемой лекарственной формы.

Инсулин гларгин следует применять у детей только в лекарственной форме, предназначенной для соответствующей возрастной группы.

Целевые значения концентрации глюкозы в крови, а также дозы и время введения или приема гипогликемических препаратов должны определяться и корректироваться индивидуально.

Коррекция дозы также может потребоваться, например, при изменении массы тела пациента, его образа жизни, изменении времени введения дозы инсулина или при других состояниях, которые могут увеличить предрасположенность к развитию гипо- или гипергликемии. Любые изменения дозы инсулина должны проводиться с осторожностью и под медицинским наблюдением.

Инсулин гларгин не является инсулином выбора для лечения диабетического кетоацидоза. В этом случае предпочтение следует отдавать в/в введению инсулина короткого действия. При схемах лечения, включающих инъекции базального и прандиального инсулина, для удовлетворения потребности в базальном инсулине обычно вводится 40-60% от суточной дозы инсулина в виде инсулина гларгина.

У всех пациентов с сахарным диабетом рекомендуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Капсулы принимают внутрь, не разжевывая, 2-3 раза/сут, во время или сразу после еды, с небольшим количеством воды.

Взрослым назначают в начальной дозе 600 мг/сут с постепенным повышением дозы на 150-250 мг каждые 3 дня до достижения клинического эффекта (исчезновения припадков).

Начальная доза при монотерапии составляет 5-15 мг/кг/сут, затем дозу постепенно повышают на 5-10 мг/кг в неделю.

Рекомендованная суточная доза - около 1-2 г, т.е. 20-25 мг/кг. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной дозы 2.5 г/сут (30 мг/кг).

Максимальная доза составляет 30 мг/кг/сут (у пациентов с ускоренным метаболизмом вальпроевой кислоты максимальная доза может быть увеличена до 60 мг/кг/сут под контролем концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови).

При проведении комбинированной терапии доза составляет 10-30 мг/кг/сут с последующим повышением на 5-10 мг/кг в неделю.

Детям с массой тела более 25 кг назначают в начальной дозе 300 мг/сут (5-15 мг/кг/сут), с постепенным повышением на 5-10 мг/кг в неделю до достижения клинического эффекта (исчезновения припадков), при этом доза, как правило, составляет 1-1.5 г/сут (20-30 мг/кг/сут).

Максимальная доза составляет 30 мг/кг/сут (у пациентов с ускоренным метаболизмом вальпроевой кислоты максимальная доза может быть увеличена до 60 мг/кг/сут под контролем концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови).

Для детей с массой тела 7.5-25 кг при монотерапии средняя доза составляет 15-45 мг/кг/сут, максимальная - 50 мг/кг/сут. При комбинированной терапии - 30-100 мг/кг/сут.

Средние суточные дозы Конвулекса

Хотя фармакокинетика вальпроевой кислоты в пожилом возрасте может иметь свои особенности, это имеет ограниченное клиническое значение, и дозу следует определять по клиническому эффекту. Вследствие уменьшения связывания с сывороточным альбумином доля несвязанного препарата в плазме увеличивается. Это обусловливает целесообразность более тщательного подбора дозы препарата у пожилых, с возможным применением меньших доз препарата.

Больным с почечной недостаточностью может оказаться необходимым снизить дозу препарата. Дозу следует подбирать по мониторингу клинического состояния, поскольку показатели концентрации в плазме могут оказаться недостаточно информативными.

Повышенная чувствительность к инсулину гларгину; детский возраст до 2 лет.

• печеночная недостаточность;
• острый и хронический гепатит;
• нарушения функции поджелудочной железы;
• порфирия;
• геморрагический диатез;
• выраженная тромбоцитопения;
• комбинация с мефлохином, зверобоем продырявленным, ламотриджином;
• нарушения обмена мочевины (в т.ч. в семейном анамнезе);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте и ее солям или компонентам препарата.

С осторожностью:

• у детей при лечении несколькими противоэпилептическими препаратами;
• у детей и подростков с множественными сопутствующими заболеваниями и при тяжелых формах припадков;
• при нарушениях функции почек;
• у больных с анамнестическими данными о заболеваниях печени и поджелудочной железы;
• при угнетении костномозгового кроветворения: лейкопении, анемии, тромбоцитопении;
• при врожденных энзимопатиях;
• при органических поражениях мозга;
• при гипопротеинемии;
• у детей в возрасте до 3 лет;
• при беременности (особенно в I триместре).

Со стороны обмена веществ: возможна гипогликемия; редко - задержка натрия, отеки (особенно, если интенсифицированная инсулинотерапия приводит к улучшению ранее недостаточного метаболического контроля).

Со стороны органа зрения: значительное улучшение гликемического контроля может вызвать временное ухудшение зрения вследствие временного нарушения тургора и коэффициента преломления хрусталика глаза.

Со стороны кожи и подкожных тканей: возможна липодистрофия, способная замедлить местную абсорбцию инсулина.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции немедленного типа.

Применение инсулина может вызывать образование антител к нему.

Как и при применении других инсулинов, в редких случаях наличие таких антител к инсулину может потребовать изменения дозы инсулина с целью устранения тенденции к развитию гипогликемии или гипергликемии. В редких случаях инсулин может вызвать задержку натрия и возникновение отеков, в особенности при улучшении ранее недостаточного метаболического контроля при интенсификации инсулинотерапии.

Реакции в месте введения: покраснение кожи, боль, зуд, крапивницу, сыпь, отек и воспаление. У пациентов моложе 18 лет относительно чаще возникают реакции в месте введения и кожные реакции (сыпь, крапивница). Данные по безопасности у пациентов моложе 2 лет отсутствуют.

В целом, препарат хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты возможны в основном при концентрации вапьпроевой кислоты в плазме выше 100 мг/л или при комбинированной терапии.

Со стороны нервной системы: атаксия, случаи когнитивных нарушений с прогрессированием вплоть до развития полной картины синдрома деменции (обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата), состояния спутанности сознания или конвульсий, ступор и летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия), обратимый паркинсонизм, головная боль, головокружение, легкий постуральный тремор и сонливость, изменения поведения, настроения, или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), дизартрия.

Со стороны органа зрения: диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами.

Со стороны органа слуха: обратимая или необратимая потеря слуха.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, снижение или повышение аппетита, запор, диарея (которые обычно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата), нарушение функции печени, гепатит, панкреатит вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 месяцев лечения, чаще на 2-12 неделе).

Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или панцитопиния), тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящее к развитию гипокоагуляции (сопровождающееся удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью).

Со стороны мочевыделительной системы: энурез, случаи обратимого синдрома Фанкони (неясного генеза).

Со стороны половых органов и молочной железы: нарушения менструального цикла, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, случаи токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы.

Со стороны лабораторных показателей: изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии (отмены препарата не требуется), возможна гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (требуется дальнейшее обследование), возможно повышение активности печеночных трансаминаз, снижение содержания фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроевая кислота обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов), гипонатриемия.

Прочие: тератогенный риск, периферические отеки, увеличение массы тела, нарушения со стороны иммунной системы, выпадение волос (как правило, восстанавливается после отмены препарата).

Инсулин гларгин является аналогом человеческого инсулина, полученным методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штаммы К12) и отличающимся низкой растворимостью в нейтральной среде.

Инсулин гларгин метаболизируется до двух активных метаболитов M1 и М2.

Связь с инсулиновыми рецепторами: кинетика связывания со специфическими рецепторами инсулина у инсулина гларгина и его метаболитов M1 и М2 очень близка таковой у человеческого инсулина, в связи с чем инсулин гларгин способен осуществлять биологическое действие, аналогичное таковому у эндогенного инсулина.

Наиболее важным действием инсулина и его аналогов, в т.ч. и инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы в крови, стимулируя поглощение глюкозы периферическими тканями (особенно скелетной мускулатурой и жировой тканью) и ингибируя образование глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах и ингибирует протеолиз, увеличивая одновременно синтез белка.

Связь с рецепторами инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1): аффинность инсулина гларгина к рецептору ИФР-1 приблизительно в 5-8 раз выше, чем у человеческого инсулина (но примерно в 70-80 раз ниже, чем у ИФР-1), в то же время, по сравнению с человеческим инсулином, у метаболитов инсулина гларгина M1 и М2 аффинность к рецептору ИФР-1 несколько меньше.

Общая терапевтическая концентрация инсулина (инсулина гларгина и его метаболитов), определяемая у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, была заметно ниже концентрации, необходимой для полумаксимального связывания с рецепторами ИФР-1 и последующей активации митогенно-пролиферативного пути, запускаемого через рецепторы ИФР-1. Физиологические концентрации эндогенного ИФР-1 могут активировать митогенно-пролиферативный путь; однако терапевтические концентрации инсулина, определяемые при инсулинотерапии, включая лечение инсулином гларгином, значительно ниже фармакологических концентраций, необходимых для активации митогенно-пролиферативного пути.

Продолжительность действия зависит от используемой лекарственной формы инсулина гларгина.

Продолжительность действия инсулина и его аналогов, таких как инсулин гларгин, может существенно различаться у разных пациентов или у одного и того же пациента.

Противоэпилептический препарат. Оказывает также центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Механизм действия обусловлен преимущественно повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты (GABA) в ЦНС вследствие ингибирования фермента GABA-трансферазы. GABA снижает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга. Кроме того, в механизме действия препарата существенная роль принадлежит воздействию вальпроевой кислоты на рецепторы GABA_А (активации GABA-эргической передачи), а также влиянию на потенциал-зависимые натриевые каналы. По другой гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект GABA. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями проводимости для ионов калия.

Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью.

Фармакокинетические параметры характеризуются индивидуальной вариабильностью и могут различаться в зависимость от используемой лекарственной формы инсулина гларгина.

По сравнению с человеческим инсулином средней продолжительности действия инсулин гларгин характеризуется меньшей вариабельностью фармакокинетического профиля, как у одного и того же, так и у разных пациентов.

При введении инсулина гларгина в область живота, плеча или бедра не обнаружено достоверных различий в концентрациях инсулина в сыворотке крови.

У человека в подкожно-жировой клетчатке инсулин гларгин частично расщепляется со стороны карбоксильного конца (С-конца) (β-цепи /бета-цепи/ с образованием двух активных метаболитов: M1 (21^A-Gly-инсулина) и M2 (21^A-Gly-des-30^B-Thr-инсулина). Преимущественно в плазме крови циркулирует метаболит M1. Системная экспозиция метаболита M1 увеличивается при увеличении дозы препарата. Сопоставление данных фармакокинетики и фармакодинамики показали, что действие препарата в основном осуществляется за счет системной экспозиции метаболита M1.

Всасывание

Вальпроевая кислота практически полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет 100%. Прием пищи не снижает скорость абсорбции. C_max в плазме крови достигается через 4 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-150 мг/л.

Пролонгированная форма характеризуется медленной абсорбцией, более низкой (на 25%), но более стабильной концентрацией в плазме между 4 и 14 ч.

Распределение

C_ss достигается на 2-4 день лечения, в зависимости от интервалов между приемами доз.

При концентрации в плазме крови до 50 мг/л связывание вальпроевой кислоты с белками плазмы составляет 90-95%, при концентрации 50-100 мг/л - 80-85%.

Проникает через ГЭБ. Значения концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной не связанной с белками фракции активного вещества. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери.

Метаболизм

Вальпроевая кислота подвергается глюкуронированию и окислению в печени.

Выведение

Вальпроевая кислота (1-3% от дозы) и ее метаболиты выводятся почками, небольшие количества - с калом и выдыхаемым воздухом. T_1/2 вальпроевой кислоты при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При уремии, гипопротеинемии и циррозе связывание вальпроевой кислоты с белками плазмы уменьшается.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

У пациентов с нарушениями функции печени, пациентов пожилого возраста и детей в возрасте до 18 мес возможно значительное увеличение T_1/2.

Потребность в инсулине может снижаться в I триместре беременности и, в целом, увеличиваться в течение II и III триместров. Непосредственно после родов потребность в инсулине быстро уменьшается (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

Пациенткам в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция режима дозирования инсулина и диеты.

Во время печения следует предохраняться от беременности. В экспериментах на животных выявлено тератогенное действие вапьпроевой кислоты. По имеющимся данным у человека вальпроевая кислота преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особенно их укорочение), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы. Риск пороков развития выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия. Учитывая вышеизложенное, применение препарата при беременности возможно только тогда, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В I триместре беременности не следует начинать лечение препаратом Конвулекс . Если уже проводимое лечение вапьпроевой кислотой у беременной эффективно, прерывать лечение не следует. В таких случаях рекомендуется монотерапия, а минимальную эффективную суточную дозу следует разделять на два приема. В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут) для минимизации риска возникновения пороков развития нервной трубки.

Вальпроевая кислота может вызвать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.

У новорожденных обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови.

Поскольку вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком в концентрациях от 1% до 10%, рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет и у детей с массой тела менее 20 кг.

С осторожностью следует назначать препарат детям с умственной отсталостью.

Инсулин гларгин не является препаратом выбора для лечения диабетического кетоацидоза. В таких случаях рекомендуется в/в введение инсулина короткого действия.

Пациенты должны обладать навыками самостоятельного контроля сахарного диабета, включая мониторинг концентрации глюкозы в крови, а также придерживаться правильной техники проведения п/к инъекций и уметь купировать гипогликемию и гипергликемию. Инсулинотерапия требует постоянной настороженности в отношении возможности развития гипергликемии или гипогликемии.

В случае недостаточного контроля концентрации глюкозы в крови, а также при наличии тенденции к развитию гипо- или гипергликемии, прежде чем приступать к коррекции режима дозирования следует проверить точность выполнения предписанной схемы лечения, соблюдение указаний в отношении мест введения препарата, правильность техники проведения п/к инъекций и обращения с препаратом, содержащим инсулин гларгин, а также учитывать возможность всех других факторов, способных вызывать такое состояние.

Время развития гипогликемии зависит от профиля действия используемых инсулинов и может, таким образом, изменяться при изменении схемы лечения.

Следует соблюдать особую осторожность и проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови при применении инсулина гларгина у пациентов, у которых эпизоды гипогликемии могут иметь особое клиническое значение, таких как пациенты с выраженным стенозом коронарных артерий или сосудов головного мозга (риск развития кардиальных и церебральных осложнений гипогликемии), а также пациентам с пролиферативной ретинопатией, особенно, если они не получают лечения фотокоагуляцией (риск преходящей потери зрения вслед за гипогликемией).

Как и при применении любых инсулинов, при некоторых состояниях симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться, становиться менее выраженными или отсутствовать. К ним относятся: заметное улучшение гликемического контроля; постепенное развитие гипогликемии; пожилой возраст; наличие вегетативной невропатии; длительный анамнез сахарного диабета; наличие психических расстройств; одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами.

Такие ситуации могут приводить к развитию тяжелой гипогликемии (с возможной потерей сознания) до того, как пациент осознает, что у него развивается гипогликемия.

Следует принимать во внимание то, что пролонгированное действие инсулина гларгина при его п/к введении может отсрочить выход пациента из состояния гипогликемии.

В случае если отмечаются нормальные или сниженные показатели гликозилированного гемоглобина, необходимо учитывать возможность развития повторяющихся нераспознанных эпизодов гипогликемии (особенно в ночное время).

Соблюдение пациентами схемы дозирования и режима питания, правильное введение инсулина и знание симптомов-предвестников гипогликемии способствуют существенному снижению риска развития гипогликемии.

Факторы, повышающие склонность к гипогликемии, при наличии которых требуется особенно тщательное наблюдение и коррекция дозы инсулина: смена места введения инсулина; повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов); непривычная, повышенная или длительная физическая активность; интеркуррентные заболевания, сопровождающиеся рвотой, диареей; недостаточный прием пищи; потребление алкоголя; некоторые некомпенсированные эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз, недостаточность передней доли гипофиза или недостаточность коры надпочечников); одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами.

У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться за счет замедления метаболизма инсулина.

У пациентов пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может привести к устойчивому снижению потребности в инсулине.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потребность в инсулине может быть уменьшена из-за снижения способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина.

Гипогликемия, в целом, может быть устранена немедленным приемом быстроусваиваемых углеводов. Поскольку начальные действия по коррекции гипогликемии должны проводиться немедленно, пациентам следует всегда иметь с собой, как минимум, 20 г быстроусваиваемых углеводов.

При интеркуррентных заболеваниях требуется более интенсивный контроль концентрации глюкозы в крови. Во многих случаях показано проведение анализа на наличие кетоновых тел в моче, также часто требуется коррекция режима дозирования инсулина. При возникновении интеркуррентного заболевания потребность в инсулине часто повышается. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа должны продолжать получать углеводы на регулярной основе, даже если они способны употреблять пищу лишь небольшими порциями или вообще не принимают пищу, или в случае развития рвоты; пациенты с сахарным диабетом 1 типа никогда не должны полностью пропускать введение инсулина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций могут быть нарушены, например, в результате развития гипогликемии или гипергликемии, а также в результате нарушения зрения. Это может представлять риск в ситуациях, когда указанные способности особенно важны (например, управление автомобилем или работа с другими механизмами).

Пациентам рекомендуется соблюдать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех из них, у кого слабо выражены или отсутствуют симптомы, являющиеся предвестниками развивающейся гипогликемии, или для пациентов с часто возникающими эпизодами гипогликемии. Эти особенности пациента следует учитывать при решении вопроса о возможности управления им транспортными средствами.

Имеются данные о возможном появлении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получающих противоэпилептические средства. Мета-анализ клинических исследований противоэпилептических средств выявил несколько повышенный риск суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления до конца не выяснен, не исключена возможность повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении препаратов вальпроевой кислоты. Пациенты, их семьи, а также медицинские работники, оказывающие помощь таким пациентам, должны быть информированы о риске суицидальных мыслей и поведения.

В связи с имеющимися сообщениями о тяжелых и летальных случаях печеночной недостаточности и панкреатита при применении препаратов вальпроевой кислоты необходимо иметь в виду следующее:

• группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, часто связанной с повреждением головного мозга и врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями;
• в большинстве случаев нарушения функции печени развивались в первые 6 месяцев (обычно между 2 и 12 неделями) лечения, чаще при комбинированном противоэпилептическом лечении;
• случаи панкреатита наблюдались независимо от возраста больного и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с возрастом пациента;
• недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода;
• ранняя диагностика (до иктерической стадии) базируется в основном на клиническом наблюдении - выявлении ранних симптомов, таких как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающихся рвотой и болями в животе; при этом может отмечаться рецидив эпилептических припадков на фоне неизменной противоэпилептической терапии.

В таких случаях следует немедленно обратиться к врачу для клинического обследования и анализа функции печени.

Во время лечения, в особенности в первые 6 месяцев, необходимо периодически проверять функцию печени - активность печеночных трансаминаз, содержание протромбина, фибриногена, факторов свертывания крови, концентрацию билирубина, а также активность амилазы (каждые 3 месяца, особенно при комбинации с другими противоэпилептическими средствами) и картину периферической крови, в частности, тромбоциты крови. Описано развитие выраженной тромбоцитопении (ниже 75×10⁹/л) при лечении высокими дозами вальпроевой кислоты (с уровнями в плазме выше 110 мг/л у женщин и 135 мг/л у мужчин). Число тромбоцитов нормализовалось при отмене лечения, у части пациентов оно нормализовалось и без отмены лечения.

При лечении вальпроевой кислотой может наблюдаться гипотермия, как в сочетании с гипераммониемией, так и без нее. Гипотермия может сопровождаться летаргией, спутанным сознанием, комой, нарушениями сердечно-сосудистой деятельности и дыхания.

При применении вальпроевой кислоты, даже при нормальных показателях функции печени, может наблюдаться гипераммониемия. Следует определять уровень аммония в крови при появлении у пациентов сонливости, рвоты, изменений психического состояния, а также при гипотермии. При обнаружении выраженной гипераммониемии лечение вальпроевой кислотой следует прекратить. Гипераммониемическая энцефалопатия (в отдельных случаях, фатальная) при применении вальпроевой кислоты может развиваться у пациентов с нарушениями обмена мочевины, в частности с дефицитом орнитин-транскарбамилазы. До начала лечения вальпроевой кислотой следует исследовать состояние обмена мочевины у пациентов с наличием в анамнезе энцефалопатии или комы неясного происхождения, с периодической рвотой и летаргическими состояниями, эпизодами раздражительности, атаксии, наличием нарушений обмена мочевины в семейном анамнезе. Пациенты с гипераммониемической энцефалопатией, развившейся на фоне терапии вальпроевой кислотой, должны срочно получить соответствующее лечение, включая отмену вальпроевой кислоты.

Пациентам, которые получают другие противоэпилептические средства, перевод на прием вальпроевой кислоты следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели, после чего возможна постепенная отмена других противоэпилептических средств. У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Перед хирургическим вмешательством необходим общий анализ крови (в т.ч. числа тромбоцитов), определение времени кровотечения, показателей коагулограммы.

При возникновении на фоне лечения симптомокомплекса "острый живот" до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

Во время лечения следует учитывать возможное искажение результатов анализов мочи при сахарном диабете (вследствие повышения содержания кетоновых тел), показателей функции щитовидной железы.

При развитии любых острых серьезных побочных эффектов необходимо немедленно обсудить с врачом целесообразность продолжения или прекращения лечения.

При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется учитывать повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и снизить дозу.

При необходимости назначения препарата пациентам с системной красной волчанкой и другими заболеваниями иммунной системы следует оценить ожидаемый лечебный эффект и возможный риск терапии, поскольку при применении препарата в исключительно редких случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных описаны несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

Пациентов необходимо предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.

Для снижения риска развития диспептических расстройств возможен прием спазмолитиков и обволакивающих средств.

Резкое прекращение приема препарата может привести к учащению эпилептических припадков.

Во время лечения не допускается прием напитков, содержащих этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные противомикробные средства могут усилить гипогликемическое действие инсулина и повысить предрасположенность к развитию гипогликемии. При данных комбинациях может потребоваться коррекция дозы инсулина гларгина.

ГКС, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены, гестагены (например, в гормональных контрацептивах), производные фенотиазина, соматотропин, симпатомиметики (например, эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, ингибиторы протеаз, некоторые нейролептики (например, оланзапин или клозапин) могут уменьшить гипогликемическое действие инсулина. При данных комбинациях может потребоваться коррекция дозы инсулина гларгина.

При одновременном применении инсулина гларгина с бета-адреноблокаторами, клонидином, солями лития, этанолом возможно как усиление, так и ослабление гипогликемического действия инсулина.

Пентамидин при сочетании с инсулином может вызывать гипогликемию, которая иногда сменяется гипергликемией.

При одновременном применении с препаратами, обладающими симпатолитическим действием, такими как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин и резерпин возможно уменьшение или отсутствие признаков адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы) при развитии гипогликемии.

При применении пиоглитазона в комбинации инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При применении такой комбинации пациенты должны наблюдаться на предмет появления признаков и симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, появление отеков. При появлении или утяжелении кардиальных симптомов применение пиоглитазона следует прекратить.

Противопоказанные сочетания

Мефлохин: риск эпилептических припадков вследствие усиления метаболизма вапьпроевой кислоты и снижения ее концентрации в плазме и, с другой стороны, вследствие судорожного эффекта мефлохина.

Зверобой продырявленный: риск снижения концентрации вапьпроевой кислоты в плазме крови.

Нерекомендуемые сочетания

Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Вальпроевая кислота ингибирует микросомальные ферменты печени, обеспечивающие метаболизм ламотриджина, что замедляет его Т_1/2 до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч у детей и повышает концентрацию в плазме крови. Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Сочетания, требующие особых предосторожностей

Карбамазепин: вальпроевая кислота повышает концентрацию активного метаболита карбамазепина в плазме до признаков передозировки. Кроме того, карбамазепин усиливает печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижает ее концентрацию. Эти обстоятельства требуют внимания врача и определения концентраций препаратов в плазме и возможного пересмотра их доз.

Фенобарбитал, примидон: вальпроевая кислота повышает концентрацию фенобарбитала и примидона в плазме до признаков передозировки, чаще у детей. В свою очередь, фенобарбитал и примидон усиливают печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижают ее концентрацию. Рекомендуется клиническое наблюдение в течение первых 2 недель комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала и примидона при появлении признаков седации, определение концентрации противоэпилептических средств в крови.

Фенитоин: возможны изменения концентрации фенитоина в плазме, фенитоин усиливает печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и снижает ее концентрацию. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации противоэпилептических средств в крови, изменение доз при необходимости.

Клоназепам: добавление вальпроевой кислоты к клоназепаму в единичных случаях может приводить к усилению выраженности абсансного статуса.

Этосуксимид: вальпроевая кислота может как повышать, так и снижать концентрацию этосуксимида в сыворотке крови вследствие изменения его метаболизма. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации противоэпилептических средств в крови, изменение доз при необходимости.

Топирамат: повышается риск развития гипераммониемии или энцефалопатии. Рекомендуется клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов гипераммониемии.

Фелбамат: повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме на 35-50%, с опасностью передозировки. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации вальпроевой кислоты в крови, изменение доз вальпроевой кислоты при сочетании с фелбаматом и после его отмены.

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины: нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, снижающие порог судорожной готовности, уменьшают эффективность препарата. В свою очередь, вальпроевая кислота потенцирует действие данных психотропных препаратов, а также бензодиазепинов; рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, корректировка дозы препарата.

Циметидин, эритромицин подавляют печеночный метаболизм вальпроевой кислоты и повышают ее концентрацию в плазме.

Зидовудин: вальпроевая кислота увеличивает концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению его токсичности.

Карбапенемы, монобактам: меропенем, панипенем, а также азтреонам и имипенем снижают концентрацию вальпроевой кислоты в плазме, что может привести к снижению противосудорожного эффекта. Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентрации препаратов в плазме крови; может потребоваться коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным средством и после его отмены.

Сочетания, которые следует принимать во внимание

Ацетилсалициловая кислота: усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие вытеснения ее из связи с белками плазмы. Вальпроевая кислота усиливает эффект ацетилсалициловой кислоты.

Непрямые антикоагулянты: вальпроевая кислота усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, необходим тщательный контроль протромбинового индекса при совместном назначении с витамин К-зависимыми антикоагулянтами.

Нимодипин: усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие повышения его концентрации в плазме из-за подавления его метаболизма вальпроевой кислотой.

Миелотоксичные лекарственные средства: повышение риска угнетения костномозгового кроветворения.

Этанол и гепатотоксичные лекарственные средства увеличивают вероятность развития поражений печени.

Прочие сочетания

Пероральные контрацептивы: вальпроевая кислота не вызывает индукции микросомальных ферментов печени и не снижает эффективности гормональных пероральных противозачаточных средств.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, гемодиализ, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций.