Базаглар и Рекомбинат

Сахарный диабет, требующий лечения инсулином.

• лечение и профилактика кровотечений у больных гемофилией А (врожденная недостаточность фактора VIII), в т.ч. при хирургических операциях у больных гемофилией А.

Вводят п/к 1 раз/сут в одно и то же время суток.

Режим дозирования зависит от показаний и используемой лекарственной формы.

Инсулин гларгин следует применять у детей только в лекарственной форме, предназначенной для соответствующей возрастной группы.

Целевые значения концентрации глюкозы в крови, а также дозы и время введения или приема гипогликемических препаратов должны определяться и корректироваться индивидуально.

Коррекция дозы также может потребоваться, например, при изменении массы тела пациента, его образа жизни, изменении времени введения дозы инсулина или при других состояниях, которые могут увеличить предрасположенность к развитию гипо- или гипергликемии. Любые изменения дозы инсулина должны проводиться с осторожностью и под медицинским наблюдением.

Инсулин гларгин не является инсулином выбора для лечения диабетического кетоацидоза. В этом случае предпочтение следует отдавать в/в введению инсулина короткого действия. При схемах лечения, включающих инъекции базального и прандиального инсулина, для удовлетворения потребности в базальном инсулине обычно вводится 40-60% от суточной дозы инсулина в виде инсулина гларгина.

У всех пациентов с сахарным диабетом рекомендуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Режим дозирования и длительность лечения зависит от степени тяжести расстройства гемостаза, а также клинического состояния больного. Лечение должно проводиться под наблюдением врача-специалиста и регулярным контролем концентрации антигемофильного фактора в плазме больного. Ожидаемый пик увеличения уровня Рекомбинанта выражается в МЕ/100 мл плазмы или % (процент) от нормальной величины, может быть определен умножением на 2 введенной дозы на кг веса тела (МЕ/кг).

Тщательный контроль проводимой терапии особенно необходим в случае проведения оперативных вмешательств или возникновения угрожающих жизни кровотечений. Рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня антигемофильного фактора в плазме больных для контроля достигаемых показателей АГФ. Если не удается достичь расчетного уровня АГФ в плазме или кровотечение не контролируется при введении адекватных доз препарата, то следует заподозрить наличие ингибиторных антител. При проведении лабораторных тестов, наличие ингибиторных антител может быть выявлено и количественно определено в нейтрализованных ME антигемофильного фактора в каждом мл плазмы (единицы Бетезда) или в общем объеме плазмы. Если ингибитор определяется в менее, чем 10 единиц Бетезда на мл, введение дополнительной дозы антигемофильного фактора может нейтрализовать действие ингибитора. Таким образом, введение дополнительной дозы препарата должно улучшать ожидаемый эффект. В такой ситуации необходим тщательный лабораторный контроль уровня антигемофильного фактора. Титр ингибитора более 10 единиц Бетезда на мл может привести к потере контроля над гемостазом при введении антигемофильного фактора или невозможным или трудно управляемым, т.к. требуются высокие дозы препарата.

Рекомендации по режиму дозирования у детей и взрослых приведены в Таблице 1. Дозировка и кратность введения препарата должны всегда соотноситься с клинической эффективностью в каждом конкретном случае. Рекомбинат может применяться в целях профилактики кровотечений (короткий или длительный курс терапии), если лечащий врач считает это необходимым. В таком случае стоит ориентироваться на пик активности антигемофильного фактора у больных с известным временем полужизни фактора VIII. Если необходимо, пик активности должен измеряться в течение 30 мин после введения препарата. Для больных с коротким временем полужизни фактора VIII, может быть необходимо увеличение дозы и/или частоты введения препарата. На каждом флаконе с рекомбинантным антигемофильным фактором (Рекомбинатом) активность антигемофильного фактора выражена в ME на флакон, что обусловлено требованиями и стандартами ВОЗ для концентрата фактора VIII. Исследования показали, что для достижения точных уровней активности, количественное определение должно проводиться с использованием пластиковых трубочек и пипеток, поскольку субстрат содержит нормальные уровни фактора Виллебранда.

Способ применения

Препарат должен вводиться в/в после приготовления. Рекомендуется проводить инфузию препарата не позже 3 ч с момента приготовления. После приготовления раствор не может храниться в холодильнике. Введение препарата следует осуществлять со скоростью до 10 мл/мин. Следует контролировать пульс больного до и во время введения Рекомбината. При возникновении значительной тахикардии, следует снизить скорость введения или временно прекратить введение препарата, что обычно приводит к быстрому купированию симптомов.

Таблица 1. Схемы введения

Приготовление раствора

1. Довести температуру лиофилизированного порошка и растворителя (вода для инъекций) до комнатной температуры (15-25°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов.
3. Произвести дезинфекцию поверхности пробок раствором антисептика.
4. Удалить защитный колпачок с одной стороны двусторонней иглы, поставляемой в наборе, и проткнуть пробку флакона с растворителем. Затем удалить второй защитный колпачок с иглы, перевернуть флакон с растворителем таким образом, чтобы он находился над флаконом с порошком. Проткнуть пробку флакона с порошком свободным концом иглы. Растворитель под действием вакуума перетечет во флакон с порошком.
5. Разъединить флаконы, удалив иглу сначала из флакона с растворителем, а затем из флакона с Рекомбинантом. Легкое помешивание ускорит процесс растворения. Необходимо убедиться в полном растворении порошка.
6. После приготовления раствора Рекомбината, препарат не подвергать хранению в холодильнике. Препарат следует использовать в течение 3-х ч, при температуре, не превышающей 15-25°С

Введение раствора

Рекомендуется введение раствора не позже 3-х ч с момента его приготовления. Полученный раствор нельзя хранить в холодильнике. До введения следует визуально оценить раствор на предмет нерастворенных частиц или изменения окраски. Раствор должен быть от бесцветного до слабожелтоватого цвета.

1. Присоедините иглу-фильтр к шприцу и наберите в него воздух.
2. Введите иглу во флакон с рекомбинантным антигемофильным фактором.
3. Введите воздух из шприца во флакон, затем наберите раствор в шприц.
4. Удалите иглу из флакона и отсоедините от шприца. Введите в/в. Скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. Следует контролировать пульс больного во время введения. При возникновении значительной тахикардии, следует снизить скорость введения или временно прекратить введение препарата, что обычно приводит к быстрому купированию симптомов.
5. Иглу-фильтр следует использовать только однократно.

Повышенная чувствительность к инсулину гларгину; детский возраст до 2 лет.

• аллергия на белки крупного рогатого скота, мышей или хомячков;
• повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

С осторожностью: при высоком риске возникновения тромбоза, тромбоэмболии, инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, при беременности и в период лактации.

Со стороны обмена веществ: возможна гипогликемия; редко - задержка натрия, отеки (особенно, если интенсифицированная инсулинотерапия приводит к улучшению ранее недостаточного метаболического контроля).

Со стороны органа зрения: значительное улучшение гликемического контроля может вызвать временное ухудшение зрения вследствие временного нарушения тургора и коэффициента преломления хрусталика глаза.

Со стороны кожи и подкожных тканей: возможна липодистрофия, способная замедлить местную абсорбцию инсулина.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции немедленного типа.

Применение инсулина может вызывать образование антител к нему.

Как и при применении других инсулинов, в редких случаях наличие таких антител к инсулину может потребовать изменения дозы инсулина с целью устранения тенденции к развитию гипогликемии или гипергликемии. В редких случаях инсулин может вызвать задержку натрия и возникновение отеков, в особенности при улучшении ранее недостаточного метаболического контроля при интенсификации инсулинотерапии.

Реакции в месте введения: покраснение кожи, боль, зуд, крапивницу, сыпь, отек и воспаление. У пациентов моложе 18 лет относительно чаще возникают реакции в месте введения и кожные реакции (сыпь, крапивница). Данные по безопасности у пациентов моложе 2 лет отсутствуют.

Как и при применении других содержащих белок препаратов, при применении Рекомбината могут возникать побочные эффекты.

Следующие побочные эффекты возможны при введении препарата: тошнота, чувство жара, легкая усталость, сыпь, гематома, потливость, зуд, тремор, лихорадка, боль в ногах, похолодание конечностей, сухость в горле, воспалительные заболевания уха и снижение слуха.

Редко отмечались побочные эффекты аллергического характера (крапивница, сыпь, диспноэ, кашель, боль в груди, снижение АД и анафилактическое состояние). Следует предупредить больного о возможных признаках аллергических реакций и при их возникновении прекратить применение препарата. Особую осторожность следует соблюдать у больных с известной аллергией на компоненты препарата.

Выработка нейтрализующих антител, ингибиторов фактора VIII, является распространенным осложнением при лечении больных гемофилией А. Эти антитела являются одной из фракций иммуноглобулинов G. Активность нейтрализующих антител выражается в единицах Бетезда на мл плазмы. Риск развития подобного осложнения коррелирует с введением антигемофильного фактора VIII. этот риск является наибольшим в течение первых 20 дней введения препарата. В исследованиях среди больных гемофилией А с высоким риском выработки ингибирующих антител (ранее не леченные больные) уровень антител к Рекомбинату полученного из плазмы антигемофильного фактора. Больные, получающие лечение рекомбинантным антигемофильным фактором, должны тщательно контролироваться на предмет образования ингибирующих антител при помощи специальных лабораторных тестов.

Инсулин гларгин является аналогом человеческого инсулина, полученным методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штаммы К12) и отличающимся низкой растворимостью в нейтральной среде.

Инсулин гларгин метаболизируется до двух активных метаболитов M1 и М2.

Связь с инсулиновыми рецепторами: кинетика связывания со специфическими рецепторами инсулина у инсулина гларгина и его метаболитов M1 и М2 очень близка таковой у человеческого инсулина, в связи с чем инсулин гларгин способен осуществлять биологическое действие, аналогичное таковому у эндогенного инсулина.

Наиболее важным действием инсулина и его аналогов, в т.ч. и инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы в крови, стимулируя поглощение глюкозы периферическими тканями (особенно скелетной мускулатурой и жировой тканью) и ингибируя образование глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах и ингибирует протеолиз, увеличивая одновременно синтез белка.

Связь с рецепторами инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1): аффинность инсулина гларгина к рецептору ИФР-1 приблизительно в 5-8 раз выше, чем у человеческого инсулина (но примерно в 70-80 раз ниже, чем у ИФР-1), в то же время, по сравнению с человеческим инсулином, у метаболитов инсулина гларгина M1 и М2 аффинность к рецептору ИФР-1 несколько меньше.

Общая терапевтическая концентрация инсулина (инсулина гларгина и его метаболитов), определяемая у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, была заметно ниже концентрации, необходимой для полумаксимального связывания с рецепторами ИФР-1 и последующей активации митогенно-пролиферативного пути, запускаемого через рецепторы ИФР-1. Физиологические концентрации эндогенного ИФР-1 могут активировать митогенно-пролиферативный путь; однако терапевтические концентрации инсулина, определяемые при инсулинотерапии, включая лечение инсулином гларгином, значительно ниже фармакологических концентраций, необходимых для активации митогенно-пролиферативного пути.

Продолжительность действия зависит от используемой лекарственной формы инсулина гларгина.

Продолжительность действия инсулина и его аналогов, таких как инсулин гларгин, может существенно различаться у разных пациентов или у одного и того же пациента.

Рекомбинат действует подобно эндогенному фактору VIII. Фактор VIII является важнейшим компонентом в процессе свертывания крови. Являясь кофактором для фактора XI, он ускоряет активацию фактора X. Активированный фактор X переводит протромбин в тромбин, который, в свою очередь, переводит фибриноген в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Активность фактора VIII значительно снижена у больных с гемофилией А, поэтому они нуждаются в соответствующей заместительной терапии.

В исследованиях по токсичности, проведенных на лабораторных животных, введение доз, превышающих в несколько раз рекомендуемые дозы для человека, не обнаружило токсического воздействия. При проведении исследований на мутагенную активность in vitro не выявлено каких-либо обратимых мутаций, хромосомных аберраций или увеличения числа микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга.

Фармакокинетические параметры характеризуются индивидуальной вариабильностью и могут различаться в зависимость от используемой лекарственной формы инсулина гларгина.

По сравнению с человеческим инсулином средней продолжительности действия инсулин гларгин характеризуется меньшей вариабельностью фармакокинетического профиля, как у одного и того же, так и у разных пациентов.

При введении инсулина гларгина в область живота, плеча или бедра не обнаружено достоверных различий в концентрациях инсулина в сыворотке крови.

У человека в подкожно-жировой клетчатке инсулин гларгин частично расщепляется со стороны карбоксильного конца (С-конца) (β-цепи /бета-цепи/ с образованием двух активных метаболитов: M1 (21^A-Gly-инсулина) и M2 (21^A-Gly-des-30^B-Thr-инсулина). Преимущественно в плазме крови циркулирует метаболит M1. Системная экспозиция метаболита M1 увеличивается при увеличении дозы препарата. Сопоставление данных фармакокинетики и фармакодинамики показали, что действие препарата в основном осуществляется за счет системной экспозиции метаболита M1.

Фармакокинетические исследования показали, что у ранее леченных больных T_1/2 Рекомбината составляло 14.6±4.9 ч, что статистически не отличалось от такового плазменного антигемофильного фактора (человеческого), Гемофила М (пАГФ), которые составляли 14.7±5.1 ч. Однако, уровень Рекомбината после инфузий 50 МЕ/кг в плазме составил 123.9±47.7 МЕ/100 мл, что значительно выше, чем уровень Гемофила М 101.7±31.6 МЕ/100мл. Однако расчетный показатель уровня в плазме (т.е. 2% увеличение активности фактора VIII 1 ME антигемофильного фактора/кг веса тела) для Рекомбината (121.2%±48.9%) был сравним с таковым для Гемофила М (123.4%±16.4%).

Потребность в инсулине может снижаться в I триместре беременности и, в целом, увеличиваться в течение II и III триместров. Непосредственно после родов потребность в инсулине быстро уменьшается (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

Пациенткам в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция режима дозирования инсулина и диеты.

Исследования влияния Рекомбината на репродуктивность лабораторных животных не проводились. Неизвестно, может ли Рекомбинат оказывать какое-либо воздействие на плод. Поэтому применение препарата женщинам при беременности возможно только при невозможности какой-либо другой терапии.

Принимать с осторожностью в период лактации.

Инсулин гларгин не является препаратом выбора для лечения диабетического кетоацидоза. В таких случаях рекомендуется в/в введение инсулина короткого действия.

Пациенты должны обладать навыками самостоятельного контроля сахарного диабета, включая мониторинг концентрации глюкозы в крови, а также придерживаться правильной техники проведения п/к инъекций и уметь купировать гипогликемию и гипергликемию. Инсулинотерапия требует постоянной настороженности в отношении возможности развития гипергликемии или гипогликемии.

В случае недостаточного контроля концентрации глюкозы в крови, а также при наличии тенденции к развитию гипо- или гипергликемии, прежде чем приступать к коррекции режима дозирования следует проверить точность выполнения предписанной схемы лечения, соблюдение указаний в отношении мест введения препарата, правильность техники проведения п/к инъекций и обращения с препаратом, содержащим инсулин гларгин, а также учитывать возможность всех других факторов, способных вызывать такое состояние.

Время развития гипогликемии зависит от профиля действия используемых инсулинов и может, таким образом, изменяться при изменении схемы лечения.

Следует соблюдать особую осторожность и проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови при применении инсулина гларгина у пациентов, у которых эпизоды гипогликемии могут иметь особое клиническое значение, таких как пациенты с выраженным стенозом коронарных артерий или сосудов головного мозга (риск развития кардиальных и церебральных осложнений гипогликемии), а также пациентам с пролиферативной ретинопатией, особенно, если они не получают лечения фотокоагуляцией (риск преходящей потери зрения вслед за гипогликемией).

Как и при применении любых инсулинов, при некоторых состояниях симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться, становиться менее выраженными или отсутствовать. К ним относятся: заметное улучшение гликемического контроля; постепенное развитие гипогликемии; пожилой возраст; наличие вегетативной невропатии; длительный анамнез сахарного диабета; наличие психических расстройств; одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами.

Такие ситуации могут приводить к развитию тяжелой гипогликемии (с возможной потерей сознания) до того, как пациент осознает, что у него развивается гипогликемия.

Следует принимать во внимание то, что пролонгированное действие инсулина гларгина при его п/к введении может отсрочить выход пациента из состояния гипогликемии.

В случае если отмечаются нормальные или сниженные показатели гликозилированного гемоглобина, необходимо учитывать возможность развития повторяющихся нераспознанных эпизодов гипогликемии (особенно в ночное время).

Соблюдение пациентами схемы дозирования и режима питания, правильное введение инсулина и знание симптомов-предвестников гипогликемии способствуют существенному снижению риска развития гипогликемии.

Факторы, повышающие склонность к гипогликемии, при наличии которых требуется особенно тщательное наблюдение и коррекция дозы инсулина: смена места введения инсулина; повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов); непривычная, повышенная или длительная физическая активность; интеркуррентные заболевания, сопровождающиеся рвотой, диареей; недостаточный прием пищи; потребление алкоголя; некоторые некомпенсированные эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз, недостаточность передней доли гипофиза или недостаточность коры надпочечников); одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами.

У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться за счет замедления метаболизма инсулина.

У пациентов пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может привести к устойчивому снижению потребности в инсулине.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потребность в инсулине может быть уменьшена из-за снижения способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина.

Гипогликемия, в целом, может быть устранена немедленным приемом быстроусваиваемых углеводов. Поскольку начальные действия по коррекции гипогликемии должны проводиться немедленно, пациентам следует всегда иметь с собой, как минимум, 20 г быстроусваиваемых углеводов.

При интеркуррентных заболеваниях требуется более интенсивный контроль концентрации глюкозы в крови. Во многих случаях показано проведение анализа на наличие кетоновых тел в моче, также часто требуется коррекция режима дозирования инсулина. При возникновении интеркуррентного заболевания потребность в инсулине часто повышается. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа должны продолжать получать углеводы на регулярной основе, даже если они способны употреблять пищу лишь небольшими порциями или вообще не принимают пищу, или в случае развития рвоты; пациенты с сахарным диабетом 1 типа никогда не должны полностью пропускать введение инсулина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций могут быть нарушены, например, в результате развития гипогликемии или гипергликемии, а также в результате нарушения зрения. Это может представлять риск в ситуациях, когда указанные способности особенно важны (например, управление автомобилем или работа с другими механизмами).

Пациентам рекомендуется соблюдать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех из них, у кого слабо выражены или отсутствуют симптомы, являющиеся предвестниками развивающейся гипогликемии, или для пациентов с часто возникающими эпизодами гипогликемии. Эти особенности пациента следует учитывать при решении вопроса о возможности управления им транспортными средствами.

В некоторых случаях при введении рекомбинантного антигемофильного фактора возникали выраженные аллергические реакции. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата больными, обладающими гиперчувствительностью к белкам крупнорогатого скота, мышей и хомяков.

Аллергические реакции тяжелой степени являются противопоказанием к введению Рекомбината. При возникновении анафилактической реакции, следует немедленно прекратить введение препарата и начать проводить общепринятые противошоковые мероприятия. Если после введения необходимых доз препарата, уровни антигемофильного фактора не достигают рассчитанных значений, следует исследовать образцы крови на присутствие ингибиторов антигемофильного фактора.

Рекомбинат можно применять у детей любого возраста, включая новорожденных (соответствующие исследования по безопасности и эффективности проведены как у ранее леченных так и ранее нелеченных детей).

Поскольку препарат содержит только рекомбинантный VIII фактор он не предназначен для лечения больных болезнью Виллебранда.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данного препарата не влияет на способность управлять автомобилем или какими-либо другими механизмами.

Пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные противомикробные средства могут усилить гипогликемическое действие инсулина и повысить предрасположенность к развитию гипогликемии. При данных комбинациях может потребоваться коррекция дозы инсулина гларгина.

ГКС, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены, гестагены (например, в гормональных контрацептивах), производные фенотиазина, соматотропин, симпатомиметики (например, эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, ингибиторы протеаз, некоторые нейролептики (например, оланзапин или клозапин) могут уменьшить гипогликемическое действие инсулина. При данных комбинациях может потребоваться коррекция дозы инсулина гларгина.

При одновременном применении инсулина гларгина с бета-адреноблокаторами, клонидином, солями лития, этанолом возможно как усиление, так и ослабление гипогликемического действия инсулина.

Пентамидин при сочетании с инсулином может вызывать гипогликемию, которая иногда сменяется гипергликемией.

При одновременном применении с препаратами, обладающими симпатолитическим действием, такими как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин и резерпин возможно уменьшение или отсутствие признаков адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы) при развитии гипогликемии.

При применении пиоглитазона в комбинации инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При применении такой комбинации пациенты должны наблюдаться на предмет появления признаков и симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, появление отеков. При появлении или утяжелении кардиальных симптомов применение пиоглитазона следует прекратить.

Каких-либо реакций лекарственного взаимодействия не выявлено.

Рекомбинат не следует смешивать с другими медицинскими препаратами.