Базаглар и Роаккутан

Сахарный диабет, требующий лечения инсулином.

• тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов);
• акне, не поддающиеся другим видам терапии.

Вводят п/к 1 раз/сут в одно и то же время суток.

Режим дозирования зависит от показаний и используемой лекарственной формы.

Инсулин гларгин следует применять у детей только в лекарственной форме, предназначенной для соответствующей возрастной группы.

Целевые значения концентрации глюкозы в крови, а также дозы и время введения или приема гипогликемических препаратов должны определяться и корректироваться индивидуально.

Коррекция дозы также может потребоваться, например, при изменении массы тела пациента, его образа жизни, изменении времени введения дозы инсулина или при других состояниях, которые могут увеличить предрасположенность к развитию гипо- или гипергликемии. Любые изменения дозы инсулина должны проводиться с осторожностью и под медицинским наблюдением.

Инсулин гларгин не является инсулином выбора для лечения диабетического кетоацидоза. В этом случае предпочтение следует отдавать в/в введению инсулина короткого действия. При схемах лечения, включающих инъекции базального и прандиального инсулина, для удовлетворения потребности в базальном инсулине обычно вводится 40-60% от суточной дозы инсулина в виде инсулина гларгина.

У всех пациентов с сахарным диабетом рекомендуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Внутрь, во время еды один или два раза в день.

Терапевтическая эффективность Роаккутана и его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения.

Лечение Роаккутаном следует начинать с дозы 0.5 мг/кг массы тела/сут. У большинства больных доза колеблется от 0.5 до 1.0 мг/кг массы тела в сутки. Больным с очень тяжелыми формами заболевания или с акне туловища могут потребоваться более высокие суточные дозы - до 2.0 мг/кг/сут. Доказано, что частота ремиссии и профилактика рецидивов оптимальны при использовании курсовой дозы 120 -150 мг/кг (на курс лечения), поэтому продолжительность терапии у конкретных больных меняется в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне часто удается добиться за 16-24 недели лечения. У больных, очень плохо переносящих рекомендованную дозу, лечение можно продолжить в меньшей дозе, однако проводить его дольше.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения Роаккутаном в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Дозирование в особых случаях

У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой.

Повышенная чувствительность к инсулину гларгину; детский возраст до 2 лет.

• печеночная недостаточность;
• гипервитаминоз А;
• выраженная гиперлипидемия;
• сопутствующая терапия тетрациклинами;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.

С осторожностью: депрессия в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.

Со стороны обмена веществ: возможна гипогликемия; редко - задержка натрия, отеки (особенно, если интенсифицированная инсулинотерапия приводит к улучшению ранее недостаточного метаболического контроля).

Со стороны органа зрения: значительное улучшение гликемического контроля может вызвать временное ухудшение зрения вследствие временного нарушения тургора и коэффициента преломления хрусталика глаза.

Со стороны кожи и подкожных тканей: возможна липодистрофия, способная замедлить местную абсорбцию инсулина.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции немедленного типа.

Применение инсулина может вызывать образование антител к нему.

Как и при применении других инсулинов, в редких случаях наличие таких антител к инсулину может потребовать изменения дозы инсулина с целью устранения тенденции к развитию гипогликемии или гипергликемии. В редких случаях инсулин может вызвать задержку натрия и возникновение отеков, в особенности при улучшении ранее недостаточного метаболического контроля при интенсификации инсулинотерапии.

Реакции в месте введения: покраснение кожи, боль, зуд, крапивницу, сыпь, отек и воспаление. У пациентов моложе 18 лет относительно чаще возникают реакции в месте введения и кожные реакции (сыпь, крапивница). Данные по безопасности у пациентов моложе 2 лет отсутствуют.

Большинство побочных действий Роаккутана зависят от дозы. Как правило, при назначении рекомендованных доз соотношение пользы и риска, учитывая тяжесть заболевания, приемлемо для больного. Обычно побочные действия носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.

Со стороны ЦНС и психической сферы: нарушение поведения, депрессия, головная боль, повышение внутричерепного давления («псевдоопухоль головного мозга»: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судорожные припадки.

Со стороны органов чувств: отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), редко – нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определенных звуковых частотах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с фатальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить Роаккутан.

Со стороны системы кроветворения: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе).

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, другие изменения костей, тендиниты.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, фотоаллергия, легкая травмируемость кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель.

Эффекты, обусловленные гипервитаминозом А: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортаноглотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).

Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, редко – гипергликемия. В ходе приема Роаккутана были зарегистрированы случаи впервые выявленного сахарного диабета. У некоторых больных, особенно занимающихся интенсивной физической нагрузкой, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке.

Со стороны ммунной системы: местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus).

Прочее: лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит.

Постмаркетинговое наблюдение

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении Роаккутана описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема,синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. также раздел «Особые указания»).

Инсулин гларгин является аналогом человеческого инсулина, полученным методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штаммы К12) и отличающимся низкой растворимостью в нейтральной среде.

Инсулин гларгин метаболизируется до двух активных метаболитов M1 и М2.

Связь с инсулиновыми рецепторами: кинетика связывания со специфическими рецепторами инсулина у инсулина гларгина и его метаболитов M1 и М2 очень близка таковой у человеческого инсулина, в связи с чем инсулин гларгин способен осуществлять биологическое действие, аналогичное таковому у эндогенного инсулина.

Наиболее важным действием инсулина и его аналогов, в т.ч. и инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы в крови, стимулируя поглощение глюкозы периферическими тканями (особенно скелетной мускулатурой и жировой тканью) и ингибируя образование глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах и ингибирует протеолиз, увеличивая одновременно синтез белка.

Связь с рецепторами инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1): аффинность инсулина гларгина к рецептору ИФР-1 приблизительно в 5-8 раз выше, чем у человеческого инсулина (но примерно в 70-80 раз ниже, чем у ИФР-1), в то же время, по сравнению с человеческим инсулином, у метаболитов инсулина гларгина M1 и М2 аффинность к рецептору ИФР-1 несколько меньше.

Общая терапевтическая концентрация инсулина (инсулина гларгина и его метаболитов), определяемая у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, была заметно ниже концентрации, необходимой для полумаксимального связывания с рецепторами ИФР-1 и последующей активации митогенно-пролиферативного пути, запускаемого через рецепторы ИФР-1. Физиологические концентрации эндогенного ИФР-1 могут активировать митогенно-пролиферативный путь; однако терапевтические концентрации инсулина, определяемые при инсулинотерапии, включая лечение инсулином гларгином, значительно ниже фармакологических концентраций, необходимых для активации митогенно-пролиферативного пути.

Продолжительность действия зависит от используемой лекарственной формы инсулина гларгина.

Продолжительность действия инсулина и его аналогов, таких как инсулин гларгин, может существенно различаться у разных пациентов или у одного и того же пациента.

Ретиноид для системной терапии угревой болезни.

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина).

Точный механизм действия Роаккутана еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Роаккутан подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало – основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Фармакокинетические параметры характеризуются индивидуальной вариабильностью и могут различаться в зависимость от используемой лекарственной формы инсулина гларгина.

По сравнению с человеческим инсулином средней продолжительности действия инсулин гларгин характеризуется меньшей вариабельностью фармакокинетического профиля, как у одного и того же, так и у разных пациентов.

При введении инсулина гларгина в область живота, плеча или бедра не обнаружено достоверных различий в концентрациях инсулина в сыворотке крови.

У человека в подкожно-жировой клетчатке инсулин гларгин частично расщепляется со стороны карбоксильного конца (С-конца) (β-цепи /бета-цепи/ с образованием двух активных метаболитов: M1 (21^A-Gly-инсулина) и M2 (21^A-Gly-des-30^B-Thr-инсулина). Преимущественно в плазме крови циркулирует метаболит M1. Системная экспозиция метаболита M1 увеличивается при увеличении дозы препарата. Сопоставление данных фармакокинетики и фармакодинамики показали, что действие препарата в основном осуществляется за счет системной экспозиции метаболита M1.

Поскольку кинетика изотретиноина и его метаболитов носит линейный характер, его концентрации в плазме в ходе терапии можно предсказать на основании данных, полученных после разового приема. Это свойство препарата также говорит о том, что он не влияет на активность печеночных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.

Всасывание

Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта колеблется. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Однако, экстраполирование данных, полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую и вариабельную системную биодоступность. У больных с акне максимальные концентрации в плазме (C_max) в равновесном состоянии после приема 80 мг изотретиноина натощак составляли 310 нг/мл (диапазон 188-473 нг/мл) и достигались через 2-4 часа. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1.7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноин в высокой степени (99.9%) связывается с белками плазмы, главным образом, с альбуминами, поэтому в широком диапазоне терапевтических концентраций содержание свободной (фармакологически активной) фракции препарата составляет менее 0.1% его общего количества.

Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует.

Равновесные концентрации изотретиноина в крови (C _{ss min}) у больных с тяжелыми акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебались от 120 до 200 нг/мл.

Концентрации 4-оксо-изотретиноина у этих больных в 2.5 раза превышали таковые изотретиноина. Данных о проникновении изотретиноина в ткани у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке.

Метаболизм

После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин. Главным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие также глюкурониды, однако установлена структура не всех метаболитов.

Метаболиты изотретиноина обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких лабораторных тестах. Таким образом, клинические эффекты препарата у больных могут быть результатом фармакологической активности изотретиноина и его метаболитов.

Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20-30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция.

Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов CYP. По-видимому, ни одна из изоформ при этом не играет доминирующей роли. Роаккутан и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы CYP.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного препарата у больных с акне составляет, в среднем, 19 часов. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо-изотретиноина, по-видимому, больше и равняется, в среднем, 29 часам.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Роаккутана.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы больных ограничены.

Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Потребность в инсулине может снижаться в I триместре беременности и, в целом, увеличиваться в течение II и III триместров. Непосредственно после родов потребность в инсулине быстро уменьшается (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

Пациенткам в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция режима дозирования инсулина и диеты.

Беременность - абсолютное противопоказание для терапии Роаккутаном. Если беременность возникает, несмотря на предостережения, во время лечения или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большая опасность рождения ребенка с тяжелыми пороками развития.

Изотретиноин - препарат с сильным тератогенным действием. Если беременность возникает в тот период, когда женщина перорально принимает изотретиноин (в любой дозе и даже непродолжительное время), существует очень большая опасность рождения ребенка с пороками развития.

Роаккутан противопоказан женщинам детородного возраста, если только состояние женщины не удовлетворяет всем нижеперечисленным критериям:

• она должна страдать тяжелой формой акне, устойчивой к обычным методам лечения;
• она должна наверняка понимать и выполнять указания врача;
• она должна быть информирована врачом об опасности наступления беременности в ходе лечения Роаккутаном, в течение одного месяца после него и срочной консультации при подозрении на наступление беременности;
• она должна быть предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции;
• она должна подтвердить, что понимает суть мер предосторожности;
• она должна понимать необходимость и непрерывно использовать эффективные методы контрацепции в течение одного месяца до лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); желательно использовать одновременно 2 различных способа контрацепции, включая барьерный;
• у нее должен быть получен отрицательный результат достоверного теста на беременность в пределах 11 дней до начала приема препарата; тест на беременность настоятельно рекомендуется проводить ежемесячно во время лечения и через 5 недель после окончания терапии;
• она должна начинать лечение Роаккутаном только на 2-3 день следующего нормального менструального цикла;
• она должна понимать необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;
• при лечении по поводу рецидива заболевания она должна постоянно пользоваться теми же эффективными методами контрацепции в течение одного месяца до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его завершения, а так же проходить тот же достоверный тест на беременность;
• она должна полностью понимать необходимость мер предосторожности и подтвердить свое понимание и желание применять надежные методы контрацепции, которые ей объяснил врач.

Использование противозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половую жизнь.

Врач должен быть уверен, что:

• пациентка страдает тяжелой формой акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов); акне, не поддающиеся другим видам терапии;
• получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время терапии и через 5 недель после окончания терапии; даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать;
• пациентка использует не менее 1, предпочтительно 2 эффективных метода контрацепции, включая барьерный метод, в течение одного месяца до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после его окончания;
• пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предохранению от беременности;
• пациентка соответствует всем вышеперечисленным условиям.

Тест на беременность

В соответствие с существующей практикой, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 mME/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла:

До начала терапии

Для исключения возможной беременности до начала применения контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. У пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 недели после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции.

Тест на беременность проводят в день назначения Роаккутана или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту следует регистрировать результаты тестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию не менее 1 мес до начала терапии Роаккутаном.

Во время терапии

Пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствие с местной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла. При наличии показаний, тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы.

Окончание терапии

Через 5 недель после окончания терапии проводится тест для исключения беременности.

Рецепт на Роаккутан женщине способной к деторождению может быть выписан только на 30 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом. Рекомендуется тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата проводить в один день.

Выдачу Роаккутана в аптеке следует осуществлять только в течение 7 дней с момента выписки рецепта.

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и больным избежать риска воздействия Роаккутана на плод, компания-производитель создала «Программу предохранения от беременности», направленную на предупреждение о тератогенности препарата и подчеркивание абсолютно обязательного использования надежных мер контрацепции женщинами детородного возраста. Программа содержит следующие материалы:

для врачей:

• руководство для врача по назначению Роаккутана женщинам;
• форму информированного согласия для пациентки;
• форма учета назначения препарата женщинам.

для пациента:

• информационную брошюру для пациента;
• что нужно знать о контрацепции.

для фармацевта:

• руководство для фармцевта по отпуску Роаккутана.

Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предотвращению беременности необходимо предоставлять как мужчинам, так и женщинам.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих Роаккутан, не достаточна для появления тератогенных эффектов Роаккутана.

Мужчинам следует исключать возможность приема препарата другими лицами, особенно, женщинами.

Если, несмотря на принятые меры предосторожности, во время лечения Роаккутаном или в течение месяца после его окончания, беременность все же наступила, существует высокий риск очень тяжелых пороков развития плода (в частности, со стороны центральной нервной системы, сердца и крупных кровеносных сосудов). Кроме того, увеличивается риск самопроизвольных выкидышей.

При возникновении беременности терапию Роаккутаном прекращают. Следует обсудить целесообразность ее сохранения с врачом, специализирющимся на тератологии.

Документально подтверждены тяжелые врожденные пороки развития плода у человека, связанные с назначением Роаккутана, в том числе гидроцефалия, микроцефалия, пороки развития мозжечка, аномалии наружного уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмия, сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), пороки развития лица (волчья пасть), вилочковой железы, патология паращитовидных желез.

Поскольку изотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадает в грудное молоко. Из-за возможных побочных действий Роаккутан нельзя назначать кормящим матерям.

Инсулин гларгин не является препаратом выбора для лечения диабетического кетоацидоза. В таких случаях рекомендуется в/в введение инсулина короткого действия.

Пациенты должны обладать навыками самостоятельного контроля сахарного диабета, включая мониторинг концентрации глюкозы в крови, а также придерживаться правильной техники проведения п/к инъекций и уметь купировать гипогликемию и гипергликемию. Инсулинотерапия требует постоянной настороженности в отношении возможности развития гипергликемии или гипогликемии.

В случае недостаточного контроля концентрации глюкозы в крови, а также при наличии тенденции к развитию гипо- или гипергликемии, прежде чем приступать к коррекции режима дозирования следует проверить точность выполнения предписанной схемы лечения, соблюдение указаний в отношении мест введения препарата, правильность техники проведения п/к инъекций и обращения с препаратом, содержащим инсулин гларгин, а также учитывать возможность всех других факторов, способных вызывать такое состояние.

Время развития гипогликемии зависит от профиля действия используемых инсулинов и может, таким образом, изменяться при изменении схемы лечения.

Следует соблюдать особую осторожность и проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови при применении инсулина гларгина у пациентов, у которых эпизоды гипогликемии могут иметь особое клиническое значение, таких как пациенты с выраженным стенозом коронарных артерий или сосудов головного мозга (риск развития кардиальных и церебральных осложнений гипогликемии), а также пациентам с пролиферативной ретинопатией, особенно, если они не получают лечения фотокоагуляцией (риск преходящей потери зрения вслед за гипогликемией).

Как и при применении любых инсулинов, при некоторых состояниях симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться, становиться менее выраженными или отсутствовать. К ним относятся: заметное улучшение гликемического контроля; постепенное развитие гипогликемии; пожилой возраст; наличие вегетативной невропатии; длительный анамнез сахарного диабета; наличие психических расстройств; одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами.

Такие ситуации могут приводить к развитию тяжелой гипогликемии (с возможной потерей сознания) до того, как пациент осознает, что у него развивается гипогликемия.

Следует принимать во внимание то, что пролонгированное действие инсулина гларгина при его п/к введении может отсрочить выход пациента из состояния гипогликемии.

В случае если отмечаются нормальные или сниженные показатели гликозилированного гемоглобина, необходимо учитывать возможность развития повторяющихся нераспознанных эпизодов гипогликемии (особенно в ночное время).

Соблюдение пациентами схемы дозирования и режима питания, правильное введение инсулина и знание симптомов-предвестников гипогликемии способствуют существенному снижению риска развития гипогликемии.

Факторы, повышающие склонность к гипогликемии, при наличии которых требуется особенно тщательное наблюдение и коррекция дозы инсулина: смена места введения инсулина; повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов); непривычная, повышенная или длительная физическая активность; интеркуррентные заболевания, сопровождающиеся рвотой, диареей; недостаточный прием пищи; потребление алкоголя; некоторые некомпенсированные эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз, недостаточность передней доли гипофиза или недостаточность коры надпочечников); одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами.

У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться за счет замедления метаболизма инсулина.

У пациентов пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может привести к устойчивому снижению потребности в инсулине.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потребность в инсулине может быть уменьшена из-за снижения способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина.

Гипогликемия, в целом, может быть устранена немедленным приемом быстроусваиваемых углеводов. Поскольку начальные действия по коррекции гипогликемии должны проводиться немедленно, пациентам следует всегда иметь с собой, как минимум, 20 г быстроусваиваемых углеводов.

При интеркуррентных заболеваниях требуется более интенсивный контроль концентрации глюкозы в крови. Во многих случаях показано проведение анализа на наличие кетоновых тел в моче, также часто требуется коррекция режима дозирования инсулина. При возникновении интеркуррентного заболевания потребность в инсулине часто повышается. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа должны продолжать получать углеводы на регулярной основе, даже если они способны употреблять пищу лишь небольшими порциями или вообще не принимают пищу, или в случае развития рвоты; пациенты с сахарным диабетом 1 типа никогда не должны полностью пропускать введение инсулина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций могут быть нарушены, например, в результате развития гипогликемии или гипергликемии, а также в результате нарушения зрения. Это может представлять риск в ситуациях, когда указанные способности особенно важны (например, управление автомобилем или работа с другими механизмами).

Пациентам рекомендуется соблюдать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех из них, у кого слабо выражены или отсутствуют симптомы, являющиеся предвестниками развивающейся гипогликемии, или для пациентов с часто возникающими эпизодами гипогликемии. Эти особенности пациента следует учитывать при решении вопроса о возможности управления им транспортными средствами.

Роаккутан должны назначать только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов и знающие о риске тератогенности препарата. Пациентам как женского, так и мужского пола необходимо выдавать копию брошюры с информацией для пациента.

Во избежание случайного воздействия препарата на организм других людей, у больных, которые получают или незадолго до этого (1 месяц) получали Роаккутан, нельзя брать донорскую кровь.

Рекомендуется контролировать функцию печени и печеночные ферменты до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом. При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Роаккутан следует отменить.

В редких случаях у больных, получавших Роаккутан, описаны депрессия, психотическая симптоматика и очень редко - суицидальные попытки. Хотя их причинная связь с применением препарата не установлена, необходимо соблюдать особую осторожность у больных с депрессией в анамнезе и наблюдать всех пациентов на предмет возникновения депрессии в ходе лечения препаратом, при необходимости направляя их к соответствующему специалисту. Однако, отмена Роаккутана может не приводить к исчезновению симптомов и может потребоваться дальнейшее наблюдение и лечение у специалиста.

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7-10 дней без коррекции дозы препарата.

Через несколько лет после применения Роаккутана для лечения дискератозов при общей курсовой дозе и продолжительности терапии, выше рекомендованных для терапии акне, развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Поэтому при назначении препарата любому больному, следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.

Пациентам, получающим Роаккутан, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых в начале терапии.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении препарата Роаккутан описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления могут носить серьезный характер и привести к потерe трудоспособности, угрожающим жизни состояниям, госпитализации или фатальному исходу. Пациенты, получающие Роаккутан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления тяжелых кожных реакций и при необходимости решения вопроса об отмене препарата.

На фоне приема Роаккутана возможны боли в мышцах и суставах, увеличение креатининфосфокиназы сыворотки крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Следует избегать проведения глубокой химической дермабразии и лечения лазером у больных, получающих Роаккутан, а также в течение 5-6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации. В ходе лечения Роаккутаном и в течение 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Поскольку у некоторых больных может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, больных следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать.

Сухость конъюнктивы глаз, помутнения роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата исскуственной слезы. Необходимо наблюдать больных с сухостью конъюнктивы на предмет возможного развития кератита. Больных, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Роаккутана. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

Следует ограничивать воздействие солнечных и УФ-лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF.

Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»), в т.ч. при сочетанном применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить Роаккутан.

При терапии Роаккутаном возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Роаккутан.

Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Роаккутаном может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов.

При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение гликемии.

Пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные противомикробные средства могут усилить гипогликемическое действие инсулина и повысить предрасположенность к развитию гипогликемии. При данных комбинациях может потребоваться коррекция дозы инсулина гларгина.

ГКС, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены, гестагены (например, в гормональных контрацептивах), производные фенотиазина, соматотропин, симпатомиметики (например, эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, ингибиторы протеаз, некоторые нейролептики (например, оланзапин или клозапин) могут уменьшить гипогликемическое действие инсулина. При данных комбинациях может потребоваться коррекция дозы инсулина гларгина.

При одновременном применении инсулина гларгина с бета-адреноблокаторами, клонидином, солями лития, этанолом возможно как усиление, так и ослабление гипогликемического действия инсулина.

Пентамидин при сочетании с инсулином может вызывать гипогликемию, которая иногда сменяется гипергликемией.

При одновременном применении с препаратами, обладающими симпатолитическим действием, такими как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин и резерпин возможно уменьшение или отсутствие признаков адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы) при развитии гипогликемии.

При применении пиоглитазона в комбинации инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При применении такой комбинации пациенты должны наблюдаться на предмет появления признаков и симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, появление отеков. При появлении или утяжелении кардиальных симптомов применение пиоглитазона следует прекратить.

Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного назначения Роаккутана и витамина А.

Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Роаккутаном противопоказано.

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Сочетанное применение с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне противопоказано из-за возможного усиления местного раздражения.

В случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза А. В первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.