Адепресс и Ацеллбия

Депрессия различной этиологии, в т.ч. состояния, сопровождающиеся тревогой, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, в т.ч. с агорафобией, социофобии, генерализованное тревожное расстройство, посттравматические стрессорные расстройства.

Неходжкинская лимфома

• рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, СD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
• фолликулярная лимфома III-IVстадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов;
• фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
• СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Хронический лимфолейкоз

• хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;
• рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии и возраста пациента.

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Ацеллбия набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузии или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание ценообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Ацеллбия не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Приготовленный раствор препарата Ацеллбия вводят только внутривенно, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу препарата Ацеллбия не рекомендуется. Если препарат Ацеллбия вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотсрапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

Первоначальная терапия:

• монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель;
• в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м² в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

• 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид. винкристин, преднизолон);

• 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP(ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);

• 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;

• 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, прсднизолон+интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м² 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

• У ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м² 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить;

• При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м² 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ацеллбия следует прекратить.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м² в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия .

Хронический лимфолейкоз

Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м² в первый день первого цикла, затем 500 мг/м² в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия .

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25×10⁹/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузий ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионпых реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к пароксетину; одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены; одновременное применение с тиоридазином и пимозидом; беременность; возраст до 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность, почечная недостаточность, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, мания, патология сердца, эпилепсия, судорожные состояния, применение электроимпульсной терапии; прием препаратов и наличие заболеваний, повышающих риск кровотечения; наличие факторов риска повышенной кровоточивости; пожилой возраст.

• гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Ацеллбия или к белкам мыши;
• острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25×10⁹/л или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5×10⁹/л), тромбоцитопения (менее 75×10⁹/л); хронические инфекции.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - аномальное кровотечение, преимущественно кровоизлияние в кожу и слизистые оболочки; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, тремор, парестезии, бессонница, головокружение, необычные сновидения (в т.ч. кошмарные сновидения); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации, экстрапирамидные симптомы; редко - мании, тревога, деперсонализация, панические атаки, синдром "беспокойных ног", судороги, акатизия; очень редко - серотониновый синдром; частота неизвестна - суицидальные мысли, суицидальное поведение (во время терапии или в ранние сроки после прекращения лечения).

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз; очень редко - закрытоугольная глаукома.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - транзиторное повышение или снижение АД, синусовая тахикардия, ортостатическая гипотензия; очень редко - периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, снижение аппетита; часто - сухость во рту, рвота, запор, диарея; редко - повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение, гепатит (иногда с желтухой), печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Со стороны половой системы: очень часто - сексуальная дисфункция; редко - приапизм.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипопролактинемия/галакторея и гипонатриемия, которая обусловлена синдромом недостаточной секреции АДГ.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; реакции фоточувствительности; очень редко - ангионевротический отек, крапивница/

Прочие: очень часто - астения, холестеринемия, снижение аппетита, усиление потоотделения, зевота, увеличение массы тела; очень редко - периферические отеки.

Синдром "отмены" пароксетина: часто - головокружение, сенсорные нарушения, нарушения сна, тревога, головная боль; нечасто - ажитация, тошнота, тремор, спутанность сознания, усиление потоотделения, диарея.

Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто ≥ 10%, часто ≥ 1% - < 10%, нечасто ≥ 0.1%- < 1%.

Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после ионотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бропхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствителыюсти.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатаиия; нечасто - извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).

* - частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб.

* - частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустоичивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** - длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, СHОР или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по cледующим схемам: K-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лнмфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных.

Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрация иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (вес, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкннской лнмфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии ритуксимабом по схеме R-CVPне наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CНОР составила 45,5%. Частота грибковых инфекции 2-4 степени тяжести в группе R-CНOPбыла выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения - у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) - у 1,1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкннской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CНOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях пейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Moнoтерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Ритуксимаб и комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-СНОР при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CНOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболии отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).

Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивиругощего/химиоустойчивого хронического лимфолсйкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко - тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко - сывороточная болезнь.

Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC(PML), вирусом гепатита С.

При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Обладает бициклической структурой, отличной от структуры других известных антидепрессантов.

Оказывает антидепрессивное и анксиолитическое действие при достаточно выраженном стимулирующем (активизирующем) эффекте.

Антидепрессивное (тимоаналептическое) действие связано со способностью пароксетина избирательно блокировать обратный захват серотонина пресинаптической мембраной, чем обусловлено повышение свободного содержания этого нейромедиатора в синаптической щели и усиление его активности в ЦНС.

Влияние на м-холинорецепторы, α- и β-адренорецепторы незначительно, что определяет крайне слабую выраженность соответствующих побочных эффектов.

После приема внутрь пароксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию. C_ss устанавливается к 7-14 дню с момента начала терапии.

Метаболизируется в основном в печени. Основными метаболитами пароксетина являются полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования. Ввиду низкой фармакологической активности метаболитов их влияние на терапевтическую эффективность маловероятно.

T_1/2 в среднем составляет 16-24 ч. Менее чем 2% выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов либо с мочой (64%), либо с желчью.

Выведение пароксетина носит двухфазный характер.

При длительном непрерывном приеме фармакокинетические параметры не меняются.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Во время лечения пароксетином необходимо уделять особое внимание пациентам, имеющим в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациентам в возрасте до 25 лет, а также пациентам, имеющим суицидальные мысли до начала лечения. В процессе лечения этой категории пациентов необходимо тщательное наблюдение.

Следует иметь в виду, что такие симптомы как ажитация, акатизия или мания могут быть связаны с основным заболеванием или являться последствием применяемой терапии. Вероятность возникновения акатизии наиболее высока в первые несколько недель лечения.

При возникновении симптомов клинического ухудшения (включая новые симптомы) и/или суицидальных мыслей/поведения, особенно при внезапном их появлении, при нарастании тяжести проявлений, или в том случае, если они не являлись частью предшествующего симптомокомплекса у данного пациента, необходимо пересмотреть режим терапии вплоть до отмены пароксетина.

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства.

При лечении пациентов с заболеваниями сердца следует соблюдать меры предосторожности, необходим контроль функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Пароксетин следует отменять с осторожностью, во избежание синдрома отмены. Рекомендуется постепенно снижать дозу пароксетина (на протяжении нескольких недель или месяцев перед его полной отменой в зависимости от состояния пациента).

В период лечения пароксетином противопоказано употребление алкоголя.

После отмены ингибиторов МАО применение пароксетина можно начать не ранее чем через 14 дней. Дозу следует увеличивать постепенно. Ингибиторы МАО не следует назначать в течение 2 недель после полной отмены пароксетина.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими метаболизм ферментов печени, пароксетин следует применять в наименьших рекомендуемых дозах. При одновременном применении с препаратами, индуцирующими метаболизм ферментов, не требуется изменения начальных доз пароксетина.

С осторожностью следует применять пароксетин одновременно с препаратами лития (рекомендуется контролировать концентрации лития в плазме крови), пероральными антикоагулянтами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пароксетина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с пароксетином возможно повышение концентрации в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 (антидепрессантов, антипсихотических средств производных фенотиазина, антиаритмических препаратов IC класса).

При одновременном применении средств, индуцирующих или ингибирующих белковый метаболизм, возможны изменения метаболизма и фармакокинетических параметров пароксетина.

При одновременном применении усиливается действие алпразолама вследствие уменьшения его метаболизма в связи с ингибированием изоферментов CYP3A системы цитохрома P450 под влиянием пароксетина.

При одновременном применении с варфарином, пероральными антикоагулянтами возможно увеличение времени кровотечения при неизмененном протромбиновом времени.

При одновременном применении с декстрометорфаном, дигидроэрготамином описаны случаи серотонинового синдрома.

При одновременном применении с интерфероном возможно изменение антидепрессивного действия пароксетина.

Одновременное применение триптофана может вызвать развитие серотонинового синдрома, проявляющегося ажитацией, беспокойством, расстройствами со стороны ЖКТ, включая диарею.

При одновременном применении с перфеназином пароксетин усиливает побочные эффекты со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма перфеназина под влиянием пароксетина.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови трициклических антидепрессантов, возникает риск развития серотонинового синдрома.

Одновременный прием циметидина повышает концентрацию пароксетина в плазме крови.