Адепресс и Пиоглит

Депрессия различной этиологии, в т.ч. состояния, сопровождающиеся тревогой, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, в т.ч. с агорафобией, социофобии, генерализованное тревожное расстройство, посттравматические стрессорные расстройства.

Сахарный диабет типа 2:

• в качестве монотерапии;
• в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином в тех случаях, когда диета, физические упражнения и назначение монотерапии одним из указанных выше гипогликемических средств не позволяют достигнуть адекватного гликемического контроля.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, эффективности терапии и возраста пациента.

Препарат назначают внутрь, 1 раз/сут (независимо от приема пищи).

При монотерапии доза составляет 15-30 мг; максимальная суточная доза - 45 мг.

При комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или с метформином лечение пиоглитазоном начинают с приема 15 мг или 30 мг (при возникновении гипогликемии снижают дозу препаратов сульфонилмочевины или метформина).

При лечении в комбинации с инсулином начальная доза - 15-30 мг/сут. Дозу инсулина оставляют прежней или снижают на 10-25% (в случае, если пациент сообщает о гипогликемии, или концентрация глюкозы в плазме снижается до уровня менее 100 мг/дл).

Повышенная чувствительность к пароксетину; одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены; одновременное применение с тиоридазином и пимозидом; беременность; возраст до 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность, почечная недостаточность, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, мания, патология сердца, эпилепсия, судорожные состояния, применение электроимпульсной терапии; прием препаратов и наличие заболеваний, повышающих риск кровотечения; наличие факторов риска повышенной кровоточивости; пожилой возраст.

• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• тяжелая печеночная недостаточность (повышение активности ферментов печени в 2.5 раза выше ВГН);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при отечном синдроме, анемии, сердечной недостаточности I-II функционального класса, нарушениях функции печени.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - аномальное кровотечение, преимущественно кровоизлияние в кожу и слизистые оболочки; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, тремор, парестезии, бессонница, головокружение, необычные сновидения (в т.ч. кошмарные сновидения); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации, экстрапирамидные симптомы; редко - мании, тревога, деперсонализация, панические атаки, синдром "беспокойных ног", судороги, акатизия; очень редко - серотониновый синдром; частота неизвестна - суицидальные мысли, суицидальное поведение (во время терапии или в ранние сроки после прекращения лечения).

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз; очень редко - закрытоугольная глаукома.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - транзиторное повышение или снижение АД, синусовая тахикардия, ортостатическая гипотензия; очень редко - периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, снижение аппетита; часто - сухость во рту, рвота, запор, диарея; редко - повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение, гепатит (иногда с желтухой), печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Со стороны половой системы: очень часто - сексуальная дисфункция; редко - приапизм.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипопролактинемия/галакторея и гипонатриемия, которая обусловлена синдромом недостаточной секреции АДГ.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; реакции фоточувствительности; очень редко - ангионевротический отек, крапивница/

Прочие: очень часто - астения, холестеринемия, снижение аппетита, усиление потоотделения, зевота, увеличение массы тела; очень редко - периферические отеки.

Синдром "отмены" пароксетина: часто - головокружение, сенсорные нарушения, нарушения сна, тревога, головная боль; нечасто - ажитация, тошнота, тремор, спутанность сознания, усиление потоотделения, диарея.

Со стороны ЦНС и органов чувств: головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница.

Со стороны органа зрения: ухудшение зрения, которое отмечается преимущественно в начале терапии и связано с изменением уровня глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, синусит.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипогликемия, повышение активности КФК; при длительном применении более 1 года в 6-9% случаях наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Со стороны системы кроветворения: клинически незначимое снижение гематокрита и гемоглобина, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, повышение активности АЛТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Прочие: редко - сердечная недостаточность.

Антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Обладает бициклической структурой, отличной от структуры других известных антидепрессантов.

Оказывает антидепрессивное и анксиолитическое действие при достаточно выраженном стимулирующем (активизирующем) эффекте.

Антидепрессивное (тимоаналептическое) действие связано со способностью пароксетина избирательно блокировать обратный захват серотонина пресинаптической мембраной, чем обусловлено повышение свободного содержания этого нейромедиатора в синаптической щели и усиление его активности в ЦНС.

Влияние на м-холинорецепторы, α- и β-адренорецепторы незначительно, что определяет крайне слабую выраженность соответствующих побочных эффектов.

Гипогликемический препарат для приема внутрь, производное тиазолидиндионового ряда. Селективно стимулирует γ-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). PPARγ-рецепторы обнаруживаются в тканях, играющих важную роль в механизме действия инсулина (жировой, скелетной мышечной ткани и в печени). Активация ядерных PPARγ-рецепторов модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и в метаболизме липидов. Снижая инсулинорезистентность, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени. Снижает уровень ТГ, увеличивает концентрацию ЛПВП и холестерина.

В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина.

После приема внутрь пароксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию. C_ss устанавливается к 7-14 дню с момента начала терапии.

Метаболизируется в основном в печени. Основными метаболитами пароксетина являются полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования. Ввиду низкой фармакологической активности метаболитов их влияние на терапевтическую эффективность маловероятно.

T_1/2 в среднем составляет 16-24 ч. Менее чем 2% выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов либо с мочой (64%), либо с желчью.

Выведение пароксетина носит двухфазный характер.

При длительном непрерывном приеме фармакокинетические параметры не меняются.

Всасывание

После приема внутрь абсорбция высокая. Пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. C_max в плазме крови достигается через 2 ч, после приема пищи - через 3-4 ч.

Распределение и метаболизм

V_d составляет 0.22-1.04 л/кг. Связывание с белками плазмы - 99%.

Концентрация в плазме общего пиоглитазона (пиоглитазон с активными метаболитами) достигается через 24 ч при ежедневном однократном применении. C_ss в плазме и пиоглитазона и общего пиоглитазона достигается через 7 дней.

Интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования и окисления. Метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты М-II и M-IV (производные пиоглитазона гидроксида) и M-III (кетопроизводные пиоглитазона) проявляют фармакологическую активность. Основные изоферменты цитохрома Р450. участвующие в печеночном метаболизме - CYP2C8 и CYP3A4. Метаболизм осуществляется и с участием множества других изоферментов, включая в основном внепеченочный изофермент CYP1A1.

Выведение

Выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде или в виде метаболитов и удаляется с калом: почками - 15-30% в виде метаболитов и их конъюгатов.

T_1/2 пиоглитазона и общего пиоглитазона составляет 3-7 ч и 16-24 ч соответственно.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат противопоказан к применению у детей до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились).

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Во время лечения пароксетином необходимо уделять особое внимание пациентам, имеющим в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациентам в возрасте до 25 лет, а также пациентам, имеющим суицидальные мысли до начала лечения. В процессе лечения этой категории пациентов необходимо тщательное наблюдение.

Следует иметь в виду, что такие симптомы как ажитация, акатизия или мания могут быть связаны с основным заболеванием или являться последствием применяемой терапии. Вероятность возникновения акатизии наиболее высока в первые несколько недель лечения.

При возникновении симптомов клинического ухудшения (включая новые симптомы) и/или суицидальных мыслей/поведения, особенно при внезапном их появлении, при нарастании тяжести проявлений, или в том случае, если они не являлись частью предшествующего симптомокомплекса у данного пациента, необходимо пересмотреть режим терапии вплоть до отмены пароксетина.

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства.

При лечении пациентов с заболеваниями сердца следует соблюдать меры предосторожности, необходим контроль функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Пароксетин следует отменять с осторожностью, во избежание синдрома отмены. Рекомендуется постепенно снижать дозу пароксетина (на протяжении нескольких недель или месяцев перед его полной отменой в зависимости от состояния пациента).

В период лечения пароксетином противопоказано употребление алкоголя.

После отмены ингибиторов МАО применение пароксетина можно начать не ранее чем через 14 дней. Дозу следует увеличивать постепенно. Ингибиторы МАО не следует назначать в течение 2 недель после полной отмены пароксетина.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими метаболизм ферментов печени, пароксетин следует применять в наименьших рекомендуемых дозах. При одновременном применении с препаратами, индуцирующими метаболизм ферментов, не требуется изменения начальных доз пароксетина.

С осторожностью следует применять пароксетин одновременно с препаратами лития (рекомендуется контролировать концентрации лития в плазме крови), пероральными антикоагулянтами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пароксетина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациенты, получающие пиоглитазон в комбинации с инсулином или пероральными гипогликемическими средствами, имеют риск развития гипогликемических состояний.

В этом случае может быть необходимо снижение дозы совместно применяемых гипогликемических препаратов.

У пациенток с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение тиазолидиндионами, включая пиоглитазон, может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции. При наступлении или планировании беременности следует прекратить терапию пиоглитазоном.

Применение пиоглитазона может вызвать снижение показателей гемоглобина и гематокрита. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы и не связаны с другими значительными гематологическими клиническими эффектами.

В доклинических исследованиях тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, вызывали увеличение объема плазмы и развитие гипертрофии сердечной мышцы (вследствие преднагрузки). В клинических исследованиях, из которых были исключены пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса (по классификации NYHA), не было выявлено увеличения частоты серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, потенциально связанных с увеличением объема плазмы (например, хроническая сердечная недостаточность).

Рекомендуется во время терапии пиоглитазоном проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов в крови. Содержание АЛТ необходимо определять у всех пациентов до начала терапии пиоглитазоном, каждые 2 месяца в течение первого года лечения и периодически в течение последующих лет приема препарата. Также следует проводить определение функции печени у пациентов при возникновении симптомов, подозрительных на симптомы печеночной недостаточности (тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, темная моча). Решение о возможности дальнейшего применения пиоглитазона должно основываться на показателях лабораторных тестов. При развитии желтухи следует прекратить применение препарата.

Терапию пиоглитазоном не следует начинать у пациентов с активными заболеваниями печени, или при повышении показателей АЛТ более чем в 2.5 раза выше нормы. У пациентов с исходным незначительным повышением АЛТ (в 1-2.5 раз больше нормы) или в любое время при проведении терапии пиоглитазоном следует провести обследование с целью выявления причин повышения активности печеночных ферментов. Начало или продолжение терапии пиоглитазоном у пациентов с незначительным повышением активности печеночных ферментов может проводиться с осторожностью, при этом необходимо более часто проверять активность печеночных трансаминаз. Если произошло повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ > 2.5 раз выше нормы), следует проводить определение активности печеночных ферментов более часто до тех пор, пока показатели не снизятся до нормальных и исходных до терапии. Если уровень АЛТ более чем в 3 раза выше нормальных показателей, следует выполнить определение лабораторных тестов как можно скорее. Если показатели АЛТ остаются более чем в 3 раза выше нормальных или если у пациента возникла желтуха, следует прекратить применение пиоглитазона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии пиоглитазона на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами.

При одновременном применении с пароксетином возможно повышение концентрации в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 (антидепрессантов, антипсихотических средств производных фенотиазина, антиаритмических препаратов IC класса).

При одновременном применении средств, индуцирующих или ингибирующих белковый метаболизм, возможны изменения метаболизма и фармакокинетических параметров пароксетина.

При одновременном применении усиливается действие алпразолама вследствие уменьшения его метаболизма в связи с ингибированием изоферментов CYP3A системы цитохрома P450 под влиянием пароксетина.

При одновременном применении с варфарином, пероральными антикоагулянтами возможно увеличение времени кровотечения при неизмененном протромбиновом времени.

При одновременном применении с декстрометорфаном, дигидроэрготамином описаны случаи серотонинового синдрома.

При одновременном применении с интерфероном возможно изменение антидепрессивного действия пароксетина.

Одновременное применение триптофана может вызвать развитие серотонинового синдрома, проявляющегося ажитацией, беспокойством, расстройствами со стороны ЖКТ, включая диарею.

При одновременном применении с перфеназином пароксетин усиливает побочные эффекты со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма перфеназина под влиянием пароксетина.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови трициклических антидепрессантов, возникает риск развития серотонинового синдрома.

Одновременный прием циметидина повышает концентрацию пароксетина в плазме крови.

Фармакокинетических исследований по совместному применению пиоглитазона и пероральных контрацептивов не проводилось.

Применение других тиазолидиндионов совместно с пероральнымим контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, сопровождалось снижением на 30% концентрации обоих гормонов в плазме, что может приводить к значительному снижению контрацептивного эффекта.

Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении пиоглитазона и пероральных контрацептивов.

Не отмечается изменений фармакокинетики при одновременном приеме с глипизидом, дигоксином, варфарином, метформином.

В исследованиях in vitro обнаружено, что кетоконазол значительно подавляет метаболизм пиоглитазона. Следует проводить более тщательный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, получающих одновременно пиоглитазон и кетоконазол.

В случае передозировки следует проводить соответствующие мероприятия, основываясь на клинической картине и показателях лабораторных тестов.