Базирон АС и Реминил

• угревая сыпь.

• деменция альцгеймеровского типа легкой или умеренной степени, в т.ч. с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Только для наружного применения.

Способ применения: легким прикосновением равномерно наносить гель на пораженную поверхность 1 или 2 раза/сут (утром и вечером) на чистую сухую кожу. Пациентам с чувствительной кожей рекомендуется наносить гель 1 раз/сут в вечернее время.

Терапевтический эффект развивается после 4 недель лечения, стойкое улучшение после 3-месячного лечения.

Повторный курс возможен после консультации с врачом.

Начальная доза

Реминил в форме капсул пролонгированного действия следует принимать внутрь 1 раз/сут (утром), желательно во время приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг/сут.

Пациенты, уже принимающие Реминил в других формах с немедленным высвобождением активного вещества (таблетки), могут перейти на прием препарата Реминил в форме капсул пролонгированного действия путем приема последней дозы препарата Реминил в форме таблеток вечером и начала приема препарата Реминил в форме капсул 1 раз в день на следующее утро.

При переходе с препарата Реминил в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, принимаемых 2 раза в день, на Реминил в форме капсул пролонгированного действия, принимаемых 1 раз в день, общая суточная доза должна остаться неизменной.

Во время лечения необходимо принимать достаточное количество жидкости.

Поддерживающая доза

Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг/сут, пациенты должны принимать эту дозу не менее 4 недель.

Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг/сут следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости.

После резкой отмены Реминила (например, при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает. При перерыве в приеме препарата в течение нескольких дней следует принимать начальную дозу препарата Реминил и затем повышать дозу по приведенной выше схеме до прежней поддерживающей дозы.

Отсутствует значимый опыт применения препарата Реминил у детей.

У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печени концентрации галантамина в плазме могут быть выше, чем у пациентов без таких поражений. У пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза (исходя из фармакокинетических данных) должна составлять 8 мг 1 раз/сут через день, ее следует принимать утром в течение не менее одной недели. После этого пациенты могут принимать по 8 мг 1 раз/сут на протяжении не менее 4 недель. Суточная доза не должна превышать 16 мг.

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) Реминил не рекомендуется.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 9 мл/мин) Реминил не рекомендуется (в связи с отсутствием данных). У пациентов с КК более 9 мл/мин дозу Реминила корректировать не нужно.

Если пациент получает сильные ингибиторы коферментов CYP2D6 или CYP3A4, то может возникнуть необходимость снизить дозу Реминила.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• детский возраст до 12 лет.

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<9 мл/мин);
• тяжелые нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к галантамина гидробромиду или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав этого препарата.

С осторожностью следует применять препарат при общей анестезии, у пациентов с бронхиальной астмой, ХОБЛ, при брадикардии, AV-блокаде, СССУ, нестабильной стенокардии; при сопутствующей терапии препаратами, замедляющими ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обструкции ЖКТ, период после перенесенной операции на органах ЖКТ, эпилепсии, обструкции мочевыводящих путей, в периоде после перенесенной операции на мочевом пузыре.

Все нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, связаны с нарушениями со стороны кожи. При уменьшении частоты применения препарата или отмене лечения они носят обратимый характер.

Для определения частоты встречаемости нежелательных эффектов используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота встречаемости не поддается оценке на основании доступных данных).

В пострегистрационный период были также отмечены случаи отечности лица и аллергических реакций, включая гиперчувствительность в месте нанесения и анафилаксию с неустановленной частотой встречаемости.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

Тошнота и рвота - наиболее частые нежелательные явления при проведении клинических исследований - наблюдались при подборе дозы препарата, продолжались в большинстве случаев в течение менее 1 недели и в основном были эпизодическими. Назначение противорвотных препаратов и обеспечение достаточного потребления жидкости наиболее эффективно в таких случаях.

Побочные эффекты препарата Реминил в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10 случаев), частые (>1/100, <1/10 случаев), нечастые (>1/1000 и <1/100 случаев), редкие (>1/10000 и <1/1000 случаев) и очень редкие (<1/10000 случаев).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма и питания: часто - уменьшение аппетита, анорексия; нечасто - обезвоживание (включая, в редких случаях, серьезное, приводящее к почечной недостаточности).

Со стороны психического статуса: часто - депрессия (очень редко с суицидом), галлюцинации; нечасто - зрительные и слуховые галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, тремор, обморок, заторможенность, сонливость; нечасто - извращение вкуса; гиперсомния; парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - затуманенное зрение.

Со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия; нечасто - AV-блокада первой степени, учащенное сердцебиение, суправентрикулярная экстрасистолия, приливы, снижение АД.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, боли в области живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - усиленное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы; нечасто - мышечная слабость.

Общие нарушения: часто - утомление, слабость.

Нарушения измерений и лабораторных показателей: часто - уменьшение массы тела; очень редко - увеличение активности печеночных ферментов.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Реминил очень редко наблюдались следующие нежелательные явления: гематурия, инфекции мочевыводящих путей, ринит, анемия, повышение АД.

Частота возникновения данных явлений в группе плацебо сравнима с частотой возникновения в группе принимающих препарат Реминил и, таким образом, связь данных явлений с применением препарата Реминил не доказана.

Бензоила пероксид проявляет противомикробную активность в отношении Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) и Staphylococcus epidermidis. Было показано, что бензоила пероксид обладает мощной антимикробной активностью широкого спектра действия, в частности, в отношении Cutibacterium acnes (С. acnes), которые в чрезмерных количествах присутствуют в волосяных фолликулах, пораженных акне.

Бензоила пероксид уничтожает 94% бактерий С. acnes спустя одну неделю применения.

Оказывает эксфолиативное (отшелушивающее), комедонолитическое и кератолитическое действие, улучшает оксигенацию тканей, подавляет продукцию кожного сала в сальных железах.

Галантамин, будучи третичным алкалоидом, является селективным конкурентным и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Помимо этого галантамин усиливает присущее ацетилхолину действие на никотиновые рецепторы, по-видимому, вследствие связывания с аллостерическим участком рецептора.

Благодаря повышению активности холинергической системы может улучшаться когнитивная функция у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Проникновение бензоила пероксида через кожу низкое.

Основная часть бензоила пероксида превращается в бензойную кислоту, которая после абсорбции попадает в системный кровоток и быстро выводится почками. Отсутствует кумуляция в тканях.

Накожное применение препарата Базирон АС в терапевтических дозах не приводит к побочным эффектам системного действия.

Для галантамина характерен медленный клиренс (клиренс из плазмы составляет около 300 мл/мин) и умеренный V_d(средний V_d в стационарном состоянии равен 175 л). Элиминация галантамина носит биэкспоненциальный характер, а конечный T_1/2 равен примерно 7-8 ч.

После однократного перорального приема 8 мг галантамина он быстро всасывается из ЖКТ; его C_max была достигнута через 1.2 ч и составила 43±13 нг/мл, а AUC_0-∞ составляет 427±102 нг ч/мл. Абсолютная биодоступность галантамина при пероральном приеме составляет 88.5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (C_max снижается на 25%), но не влияет на количество абсорбировавшегося препарата (AUC).

После многократного приема галантамина в дозе 12 мг два раза в сутки средние концентрации в конце дозового периода и C_max в плазме варьировались от 30 до 90 нг/мл. Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в дозовом диапазоне 4-16 мг два раза в сутки.

В течение 7 дней после однократного перорального приема 4 мг ³Н-галантамина 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2.2-6.3% - с калом. После перорального приема 18-22% дозы экскретировалось в виде неизмененного галантамина с мочой в течение 24 ч, почечный клиренс был около 65 мл/мин, что составляет 20-25% общего клиренса из плазмы.

Основными путями метаболизма являются N-окисление, N-деметилирование, O-деметилирование, глюкуронизация и эпимеризация. У людей с активным метаболизмом субстратов CYP2D6 самым важным путем метаболизма является O-деметилирование. Количество радиоактивных веществ, выводимых с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются 2D6 и 3А4.

В плазме людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. В плазме людей с быстрым метаболизмом также обнаруживается глюкуронид О-дезметилгалантамина. После однократного приема галантамина в плазме «быстрых и медленных метаболизаторов» ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметил-галантамин и О-деметил-норгалантамин) не присутствовал в неконъюгированной форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме пациентов после многократного приема галантамина, но его количество составляло не более 10% от уровней галантамина.

Результаты клинических испытаний продемонстрировали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрации галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц.

Фармакокинетические параметры галантамина у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) были сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) AUC иT_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Распределение галантамина было изучено у молодых пациентов с разной степенью нарушения функций почек. Выведение галантамина ослаблялось по мере снижения КК. У пациентов с нарушением функций почек средней тяжести (КК 52-104 мл/мин) концентрация галантамина в плазме крови была повышена на 38%, а у пациентов с тяжелым нарушением (КК 9-51 мл/мин) - повышена на 67% по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и веса (КК >121 мл/мин). Популяционное фармакокинетическое исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек дозу галантамина корректировать не нужно, если клиренс креатинина у них не менее 9 мл/мин, т.к. клиренс галантамина у пациентов с болезнью Альцгеймера снижен.

Связывание с белками плазмы: степень связывания галантамина с белками плазмы невелика и составляет 17.7 ± 0.8%. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52.7%) и в плазме (39.0%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы составляет всего лишь 8.4%. Соотношение концентраций галантамина кровь/плазма равно 1.17.

В сравнительном исследовании биодоступности препарата Реминил в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества, принимаемого в дозе 24 мг 1 раз в день, и в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, принимаемых в дозе 12 мг 2 раза в день, показана биоэквивалентность этих дозировок по показателям AUC_{0-24 ч} и C_min в равновесном состоянии. C_max, достигаемая через 4.4 часа после приема капсул в дозе 12 мг 1 раз в день, была примерно на 24% меньше, чем после приема таблеток в дозе 12 мг 2 раза в день. Прием пищи не влиял на биодоступность препарата Реминил в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества в равновесном состоянии. В исследовании дозовой зависимости фармакокинетики препарата Реминил в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества у здоровых пожилых и молодых людей равновесная концентрация в плазме крови людей обеих возрастных групп достигалась в течение 6 дней при всех дозах (8, 16 или 24 мг). В обеих возрастных группах фармакокинетика в равновесном состоянии прямо зависела от дозы в исследованном диапазоне доз (8-24 мг).

Клинический опыт наружного применения бензоила пероксида при беременности отсутствует или носит ограниченный характер. Данные о его воздействии на репродуктивную функцию, фертильность, или пери- и постнатальное развитие, а также свойства тератогенности и эмбриотоксичности препарата при применении у животных также отсутствуют. При широкомасштабном клиническом применении для лечения угревой сыпи в массовых концентрациях до 10% на протяжении нескольких десятилетий, бензоила пероксид не вызывал воздействия на эти показатели в организме человека. Бензоила пероксид следует применять у беременных женщин только при наличии четких показаний после консультации с врачом.

Неизвестно, выделяется ли бензоила пероксид или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для новорожденных/детей грудного возраста не может быть исключен. Во избежание контакта грудного ребенка с препаратом в период грудного вскармливания следует избегать нанесения геля Базирон АС на область груди.

Исследований безопасности применения препарата Реминил при беременности не проводилось. Реминил можно назначать при беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превосходит возможный риск для плода.

Неизвестно, выводится ли галантамин с грудным молоком у человека. Женщины, получающие препарат Реминил , должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Противопоказано: детский возраст до 12 лет.

При первом применении препарата может возникнуть ощущение легкого жжения, а в течение нескольких дней - покраснение и шелушение кожи. У большинства пациентов в первые недели лечения появляется заметное шелушение кожи. Это не опасно и, как правило, проходит в течение одного или двух дней при временном прекращении лечения. При возникновении тяжелого раздражения кожи следует уменьшить частоту нанесения препарата, временно или полностью прекратить применение препарата.

При применении бензоила пероксида могут возникать такие симптомы, как отеки и образование волдырей на коже. В этом случае необходимо прекратить лечение препаратом.

При нанесении геля следует избегать его попадания на слизистые оболочки глаз, рта и носа. При случайном попадании препарата на слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их теплой водой. Следует соблюдать осторожность при нанесении препарата на область шеи и другие чувствительные области.

Следует избегать чрезмерного воздействия солнечного света и УФ-излучения, которые являются дополнительной причиной раздражения кожи.

В связи с риском развития сенсибилизации гель бензоила пероксида не следует наносить на поврежденную кожу.

Контакт с окрашенными материалами, включая волосы и окрашенные ткани, может привести к изменению их цвета или обесцвечиванию.

Влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гель Базирон АС не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Применение Реминила при других типах деменции или при других нарушениях памяти

Положительные эффекты применения Реминила у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не продемонстрированы.
Пациенты с болезнью Альцгеймера худеют. Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела таких пациентов, и поэтому во время лечения необходимо следить за изменениями массы тела.

Как и другие холиномиметики, Реминил следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях:

Сердечно-сосудистые заболевания: вследствие своего фармакологического действия холиномиметики могут вызывать ваготонические эффекты со стороны сердца (например, брадикардию). Последствия таких эффектов могут быть наиболее серьезными у пациентов с СССУ и с другими суправентрикулярными нарушениями проводимости, а также у пациентов, которые одновременно получают препараты, снижающие ЧСС, такие как дигоксин или бета-адреноблокаторы. Лечение Реминилом сопровождалось обмороком и редко - выраженной брадикардией. Следует применять с осторожностью при нестабильной стенокардии.

Желудочно-кишечные заболевания: у пациентов с повышенным риском развития язвенной болезни, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе или предрасположенных к ней, необходимо проводить мониторинг соответствующих симптомов. Следует отметить, однако, что клинические испытания не выявили у пациентов, получавших Реминил , увеличения, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, частоты пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Реминил не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ, а также у пациентов, которым недавно была сделана операция на органах пищеварения.

Неврологические заболевания: считается, что холиномиметики обладают определенной способностью вызывать генерализованные судороги. Следует помнить, однако, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В клинических испытаниях не наблюдалось повышения частоты судорог у пациентов, принимавших Реминил , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Легочные заболевания: из-за холиномиметической активности Реминил следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих тяжелой бронхиальной астмой или обструктивной болезнью легких.

Мочеполовые заболевания: Реминил не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевых путей, а также у пациентов, которые недавно перенесли операцию на мочевом пузыре.

Безопасность у пациентов со слабым когнитивным нарушением

Реминил не предназначен для пациентов со слабым когнитивным нарушением, т.е. для пациентов с изолированным нарушением памяти, превышающим ожидаемый уровень для их возраста и образования, но не удовлетворяющим критериям болезни Альцгеймера.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Болезнь Альцгеймера может ухудшать способность к вождению автомобиля и работе с механизмами. Кроме того, на фоне применения препарата Реминил , как и других холиномиметиков, способно вызывать сонливость и головокружение, которые негативно отражаются на вождении автомобиля и работе с механизмами, особенно в первые недели после начала лечения этим препаратом.

Информация о взаимодействии бензоила пероксида с другими лекарственными средствами, которые могут применяться наружно и одновременно с бензоила пероксидом отсутствует. Однако не рекомендуется одновременное использование средств с отшелушивающим, подсушивающим или раздражающим эффектом (например, средства, содержащие спирт).

Вследствие свойственного ему механизма действия галантамин нельзя применять одновременно с другими холиномиметиками. Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. Как и другие холиномиметики, галантамин может вступать в фармакодинамические взаимодействия с препаратами, которые снижают ЧСС (например, дигоксин и бета-адреноблокаторы). Будучи холиномиметиком, галантамин может усиливать блокаду нервно-мышечной проводимости деполяризационного типа во время наркоза (например, при использовании в качестве периферического миорелаксанта суксаметония бромида).

Фармакокинетические взаимодействия

В элиминации галантамина участвуют различные метаболические пути и почечная экскреция. Исследования in vitro показали, что главную роль в метаболизме галантамина играют коферменты CYP2D6 и CYP3A4.

Угнетение секреции желудочного сока не нарушает абсорбцию галантамина.

Препараты, являющиеся сильными ингибиторами коферментов CYP2D6 и CYP3A4, могут увеличивать AUC галантамина. Фармакокинетические исследования с многократным приемом препаратов показали, что AUC галантамина увеличивается на 30 и 40% при одновременном применении его соответственно с кетоконазолом и пароксетином.

При одновременном использовании с эритромицином, который также является ингибитором фермента CYP3A4, AUC галантамина возрастает только примерно на 10%.

Фармакокинетические исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера показали, что клиренс галантамина снижался примерно на 25-33% при одновременном применении этого препарата с такими известными ингибиторами фермента CYP2D6, как амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или хинидин.

Таким образом, в начале лечения сильными ингибиторами ферментов CYP2D6 и CYP3A4 может повышаться частота холинергических нежелательных явлений, главным образом тошноты и рвоты. В этих ситуациях, в зависимости от переносимости терапии конкретным пациентом, может понадобиться снизить поддерживающую дозу галантамина.

Антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (НМДА) мемантин в дозе 10 мг/сут в течение 2 дней, затем 10 мг 2 раза/сут в течение 12 дней не влиял на фармакокинетику галантамина в равновесном состоянии после приема дозы 16 мг/сут.

Влияние галантамина на метаболизм других препаратов

Терапевтические дозы галантамина (12 мг 2 раза/сут) не влияли на кинетику дигоксина и варфарина. Галантамин не влиял на увеличение протромбинового времени, вызванное варфарином.

Исследования in vitro показали, что галантамин обладает очень слабой способностью ингибировать главные формы цитохрома Р450 человека.

Бензоила пероксид гель является препаратом, которые предназначен только для наружного применения. Избыточное нанесение препарата не приведет к более быстрому достижению результата или получению более выраженного эффекта, однако при этом может развиться сильное раздражение. В таком случае лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Симптомы. Предполагается, что объективные и субъективные симптомы выраженной передозировки галантамина будут сходны с аналогичными симптомами при передозировке других холиномиметиков. Наблюдаются в основном токсические эффекты со стороны ЦНС, парасимпатической нервной системы и нервно-мышечных синапсов. Помимо мышечной слабости или фасцикуляции могут наблюдаться некоторые или все симптомы холинергического кризиса: сильная тошнота, рвота, спастические боли в животе, усиленное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, сильная потливость, брадикардия, снижение АД, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальной блокаде дыхательных путей.

В сообщениях, полученных при постмаркетинговом контроле, описано развитие двунаправленно-веретенообразной желудочковой тахикардии, удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при случайном приеме 32 мг Реминила в сутки.

Лечение. Как и при передозировке любого другого препарата, необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия. В тяжелых случаях в качестве общего антидота можно использовать такие антихолинергические препараты, как атропин. Вначале рекомендуется ввести 0.5-1 мг в/в, частота и величина последующих доз зависят от динамики клинического состояния пациента.

Стратегии лечения передозировок постоянно совершенствуются, и поэтому следует обращаться в ближайший центр по лечению отравлений для получения новейших рекомендаций, касающихся лечения передозировки галантамина.