Цитовир-3 и Эксджива

• профилактика и комплексная терапия гриппа и ОРВИ у взрослых и детей старше 6 лет.

Профилактика костных осложнений у пациентов с множественной миеломой и у пациентов с солидными опухолями с метастазами в кости.

Лечение нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений.

Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях у взрослых пациентов, резистентных к лечению бисфосфонатами в/в.

Внутрь, за 30 мин до еды.

Для лечения

Детям в возрасте от 1 года до 3 лет - по 2 мл 3 раза/сут; детям в возрасте от 3 до 6 лет - по 4 мл 3 раза/сут; детям в возрасте от 6 до 10 лет - по 8 мл 3 раза/сут; детям в возрасте старше 10 лет - по 12 мл 3 раза/сут.

Курс применения - 4 дня. Если через 3 дня лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом.

Для профилактики

При непосредственном контакте с больным гриппом и другими ОРВИ: для детей в возрасте от 1 до 3 лет - по 2 мл раствора 3 раза/сут; для детей в возрасте от 3 до 6 лет - по 4 мл 3 раза/сут; для детей в возрасте от 6 до 10 лет - по 8 мл 3 раза/сут; для детей в возрасте старше 10 лет - по 12 мл 3 раза/сут.

Курс применения - 4 дня. Профилактические курсы, при необходимости, повторяют через 3 недели (до нормализации эпидемической обстановки).

Правила приготовления раствора для приема внутрь

Во флакон с порошком добавить 40 мл воды (кипяченой, охлажденной до комнатной температуры), хорошо взболтать. Содержимое должно полностью раствориться. Объем раствора после добавления воды - 50 мл.

Препарат следует принимать только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости следует проконсультироваться с врачом перед приемом препарата.

Препарат следует применять только согласно показаниям, указанным в инструкции.

Вводят п/к.

Доза составляет 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.

Схему лечения устанавливают индивидуально.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• детский возраст до 1 года.

В случае необходимости пациент должен проконсультироваться с врачом перед приемом препарата.

С осторожностью: при артериальной гипотензии, сахарном диабете и непереносимости некоторых сахаров перед приемом препарата пациент должен проконсультироваться с врачом.

Повышенная чувствительность к деносумабу, тяжелая нелеченая гипокальциемия, недолеченные повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно - кратковременное снижение АД.

Аллергические реакции: возможно - крапивница (в таких случаях применение препарата прекращают и назначают симптоматическое лечение, антигистаминные средства).

При появлении указанных выше или каких-либо других побочных эффектов следует проконсультироваться с врачом.

Если указанные побочные эффекты усугубляются, следует сообщить об этом врачу.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - вновь возникшие злокачественные опухоли.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия; часто - гипофосфатемия; нечасто - гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - выпадение зуба.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; нечасто - лихеноидная лекарственная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - скелетно-мышечная боль; часто - остеонекроз челюсти; нечасто - атипичный перелом бедра; редко - множественные переломы позвонков, наблюдавшиеся после окончания лечения деносумабом; частота не установлена - остеонекроз наружного слухового прохода.

Препарат является средством этиотропной и иммуностимулирующей терапии, обладает опосредованным противовирусным действием в отношении вирусов гриппа А и В, а также других вирусов, вызывающих острые респираторные заболевания.

В исследованиях in vitro препарат специфически подавляет (ингибирует) размножение (репликацию) вируса SARS-CoV-2, который является возбудителем новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Степень ингибирования возбудителя возрастает с увеличением концентрации препарата (показана линейность зависимости доза-эффект).

Снижает выраженность основных клинических симптомов гриппа и ОРВИ, а также сокращает продолжительность заболевания и способствует его неосложненному течению.

Увеличивает содержание секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в слизистой оболочке носоглотки - входных воротах инфекции, повышая местную иммунорезистентность организма к респираторным инфекциям вирусной и бактериальной природы.

При профилактическом действии препарат повышает потенциальную метаболическую активность клеток врожденного иммунитета (нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов), что, в случае развития инфекции, увеличивает их способность к поглощению и разрушению бактериальных и вирусных агентов за счет усиления ферментативной (окислительной) активности, синтеза катионных белков и увеличения числа фагоцитирующих клеток. При этом исходное состояние метаболической активности клеток врожденного иммунитета, в отсутствии инфекционных агентов, не изменяется, находясь в пределах нормальных значений.

Бендазол индуцирует в организме выработку эндогенного интерферона, обладает иммуномодулирующим действием (нормализует иммунный ответ организма на различные инфекционные агенты). Ферменты, выработка которых индуцируется интерфероном в клетках различных органов, ингибируют репликацию вирусов.

Альфа-глутамил-триптофан (тимоген) является синергистом иммуномодулирующего действия бендазола, нормализуя Т-клеточное звено иммунитета.

Аскорбиновая кислота активирует гуморальное звено иммунитета, нормализует проницаемость капилляров, уменьшая тем самым воспаление; проявляет антиоксидантные свойства, нейтрализуя кислородные радикалы, сопровождающие воспалительный процесс; повышает устойчивость организма к инфекции.

Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в виде мембранно-связанной или растворимой формы. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов – единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое нацелено и связывается с высокой аффинностью и специфичностью с RANKL, предотвращая взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции, уменьшая в результате костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями.

Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает их. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью.

Деносумаб уменьшает или предотвращает риск развития осложнений со стороны костной ткани и множественных костных осложнений (первого и последующих) у пациентов с метастазами в кости при солидных опухолях и у пациентов с множественной миеломой. Увеличивает частоту объективного ответа опухоли, снижает риск прогрессирования и устраняет необходимость в хирургическом вмешательстве у взрослых пациентов и подростков со сформировавшимся скелетом, страдающих гигантоклеточной опухолью кости.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь препарат полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность бендазола - около 80%, альфа-глутамил-триптофана - не более 15%, аскорбиновой кислоты - до 70%. Аскорбиновая кислота абсорбируется из ЖКТ (преимущественно в тощей кишке). Связывание с белками плазмы - 25%. Т_max после приема внутрь - 4 ч. Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем во все ткани, проникает через плацентарный барьер. Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения моторики кишечника, глистная инвазия, лямблиоз), употребление овощных и фруктовых соков, щелочного питья уменьшают связывание аскорбиновой кислоты в кишечнике.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется аскорбиновая кислота преимущественно в печени с образованием дезоксиаскорбиновой, далее - щавелевоуксусной и дикетогулоновой кислот. Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Продуктами биотрансформации бендазола в крови являются два конъюгата, образующиеся вследствие метилирования и карбоэтоксилирования иминогруппы имидазольного кольца бендазола: 1-метил-2-бензилбензимидазол и 1-карбоэтокси-2-бензилбензимидазол. Метаболиты бендазола выводятся с мочой.

Альфа-глутамил-триптофан под воздействием пептидаз расщепляется на L-глутаминовую кислоту и L-триптофан, которые используются организмом в синтезе белка.

После п/к введения биодоступность составляла 62%. Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому маловероятно его выведение через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и отдельных аминокислот. У пациентов с распространенным злокачественным новообразованием, которые получали многократные дозы 120 мг каждые 4 недели, наблюдалось приблизительно двукратное увеличение сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с независимой от времени фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточного уровня варьировала менее чем на 8 % между 6 и 12 месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделями, медиана минимальной концентрации изменялась не более чем на 9%. У пациентов, прекративших прием 120 мг каждые 4 недели, среднее значение T_1/2 составляло около 28 дней (диапазон: 14-55 дней).

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз, и приблизительно дозозависимым увеличением экспозиции для дозы 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата.

Препарат противопоказан к применению при беременности в связи с недостаточными клиническими данными.

В период грудного вскармливания применение возможно, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. В случае необходимости приема препарата в период грудного вскармливания следует проконсультироваться с врачом.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказание: детский возраст до 18 лет (за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости).

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Препарат содержит фруктозу, прием более 2 недель может вызвать поражение зубов.

После повторного курса рекомендован контроль концентрации глюкозы в крови.

Информация для больных сахарным диабетом: в 1 мл раствора препарата содержится 20 мг лактозы и 366.6 мг фруктозы (в препарате без ароматизатора или 366.2 мг фруктозы в препарате с ароматизатором), что соответствует 0.032 хлебной единице (ХЕ).

Содержание сахаров в разовой и суточной дозах препарата, в ХЕ

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами, работать с движущимися механизмами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дополнительный прием кальция и витамина D требуется всем пациентам, кроме случаев, когда наблюдается гиперкальциемия.

Существующая гипокальциемия должна быть скорректирована перед началом терапии деносумабом. Гипокальциемия может возникнуть в любое время при лечении деносумабом. Контроль содержания кальция необходимо проводить до введения начальной дозы деносумаба, в течение 2 недель после введения начальной дозы, при наличии симптомов, указывающих на возможную гипокальциемию. У пациентов с факторами риска гипокальциемии, или при наличии других клинических показаний, обусловленных состоянием пациентов, следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня кальция.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, характерных для гипокальциемии. Если на фоне терапии деносумабом развивается гипокальциемия, может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция и дополнительный контроль.

В рамках пострегистрационного периода наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев развивалось в первые недели от начала терапии, но могли наблюдаться в любое время в период терапии деносумабом.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК< 30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения концентрации паратиреоидного гормона тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. Регулярный контроль уровня кальция особенно важен для этой группы пациентов.

Начало лечения/нового курса лечения должно быть отложено у пациентов с открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом рекомендуется профилактический осмотр у стоматолога, а также индивидуальная оценка пользы и риска лечения.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти следует учитывать следующие факторы риска для пациента: терапевтический потенциал лекарственного препарата, который ингибирует костную резорбцию (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ применения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза костнорезорбтивной терапии; диабет, рак, коморбидные состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение; сопутствующая терапия, в т.ч. кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи; неудовлетворительная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подходящие протезы, ранее существовавшие стоматологические заболевания, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Всем пациентам необходимо рекомендовать поддержание надлежащей гигиены полости рта, проведение регулярных стоматологических осмотров и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или припухлость, длительно незаживающие язвы или выделения во время лечения деносумабом. Во время проведения терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки клинической ситуации и избегать проведения подобных процедур в непосредственной близости к дате введения деносумаба.

Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы заболевания уха, в т.ч. хронические инфекции уха, следует учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода.

Атипичные переломы бедра – подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости – могут возникать при минимальной травме или без травмы. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, ГКС, ингибиторы протонового насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. На фоне терапии бисфосфонатами такие переломы часто являются двусторонними; поэтому у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости, получающих деносумаб, необходимо обследовать контралатеральное бедро. Вопрос о прекращении терапии деносумабом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, следует рассматривать с учетом индивидуальной оценки риска. Во время лечения деносумабом следует проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости.

После прекращения лечения необходимо наблюдать пациентов на предмет развития гиперкальциемии, проводить периодическую оценку содержания кальция в сыворотке крови и пересматривать потребность пациента в приеме препаратов кальция и витамина D.

Деносумаб не рекомендован пациентам с продолжающимся ростом костей скелета. В этой группе пациентов также были отмечены случаи клинически значимой гиперкальциемии в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Пациенты, получающие деносумаб, не должны одновременно получать другие препараты, содержащие деносумаб (с показаниями для лечения остеопороза).

Пациенты, получающие деносумаб, не должны одновременно получать бисфосфонаты.

Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости или ее прогрессирование в метастатическую фазу является нечастым событием и являются известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Пациенты должны наблюдаться на предмет рентгенологических проявлений злокачественного процесса (новые рентгенопрозрачные участки или остеолиз). Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышении риска злокачественной трансформации гигантоклеточной опухоли кости у пациентов, получавших деносумаб.

Взаимодействие альфа-глутамил-триптофана с лекарственными средствами не выявлено.

Бендазол препятствует увеличению ОПСС, обусловленному применением неселективных бета-адреноблокаторов. Усиливает гипотензивное действие (снижение АД) антигипертензивных и диуретических средств. Фентоламин усиливает гипотензивное действие бендазола.

Аскорбиновая кислота повышает концентрацию в крови антибактериальных препаратов тетрациклинового ряда и бензилпенициллина. Улучшает всасывание в кишечнике препаратов железа. Снижает эффективность гепарина и непрямых антикоагулянтов. Ацетилсалициловая кислота (АСК), пероральные контрацептивы, свежие соки и щелочное питье снижают ее всасывание и усвоение. При одновременном применении с АСК повышается выделение с мочой аскорбиновой кислоты и снижается выделение АСК. АСК снижает абсорбцию аскорбиновой кислоты примерно на 30%. Аскорбиновая кислота увеличивает риск развития кристаллурии при применении препаратов, содержащих АСК, и сульфаниламидов короткого действия, замедляет выведение почками кислот, увеличивает выведение лекарственных средств, имеющих щелочную реакцию (в т.ч. алкалоидов), снижает концентрацию в крови пероральных контрацептивов. При одновременном применении уменьшает хронотропное действие изопреналина. Уменьшает терапевтическое действие антипсихотических средств (нейролептиков) - производных фенотиазина, канальцевую реабсорбцию амфетамина и трициклических антидепрессантов. Барбитураты и примидон повышают выведение аскорбиновой кислоты с мочой.

Возможно одновременное применение с противовирусными препаратами и средствами симптоматической терапии гриппа и ОРВИ.

Если пациент принимает указанные выше препараты или другие препараты, он должен проконсультироваться с врачом.

Исследования по оценке лекарственного взаимодействия не проводились.

Симптомы: кратковременное снижение АД у пациентов с вегетососудистой дистонией, пожилого возраста.

Лечение: контроль функции почек, АД и концентрации глюкозы в крови.

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата.