Байдексан и Эффезел

• лечение угревой сыпи с комедонами, папулами и пустулами.

Только для госпитального применения у взрослых.

Вводят в/в в виде инфузии.

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью в/в инфузии 0.7 мкг/кг/ч, эту дозу можно постепенно корригировать в пределах 0.2-1.4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов может быть целесообразным применение минимальной начальной скорости инфузии.

Обычно ударная доза насыщения не требуется. Пациентам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала проводить инфузию в нагрузочной дозе 0.5-1 мкг/кг массы тела в течение 20 мин, т.е. скорость начальной инфузии составляет 1.5–3 мкг/кг/ч в течение 20 мин.

Скорость начальной инфузии после инфузии в нагрузочной дозе составляет 0.4 мкг/кг/ч. В дальнейшем дозу можно корригировать.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы обычно не требуется.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения низкой поддерживающей дозы.

Длительность курса применения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения дексмедетомидина более 14 дней.

Наружно.

Наносить кончиками пальцев тонким слоем на всю пораженную поверхность 1 раз/сут вечером на чистую и сухую кожу, избегая попадания геля в глаза, на губы, слизистые оболочки и уголки носа.

Терапевтический эффект развивается через 1-4 недели лечения. Продолжительность лечения должна устанавливаться врачом на основании клинического состояния пациента.

В случае появлении признаков раздражения кожи рекомендуется применение некомедоногенных косметических средств с увлажняющим действием, в зависимости от степени раздражения кожи число нанесений может быть сокращено (например, через день), лечение может быть временно приостановлено до исчезновения признаков раздражения или полностью прекращено. Возобновление лечения возможно после консультации с врачом.

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Исследования фармакокинетики у пациентов с нарушениями, которые могли бы препятствовать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению препарата Эффезел , в частности, с заболеваниями печени и/или почек в анамнезе, не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Эффезел у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет не установлена.

• повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 9 лет (безопасность и эффективность препарата не установлена).

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипогликемия; нечасто - метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Со стороны психики: часто - ажитация; нечасто - галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия; часто - ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто - AV-блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, сухость во рту; нечасто - вздутие живота.

Общие реакции: часто - синдром отмены, гипертермия; нечасто - жажда.

При применении препарата Эффезел в месте его нанесения могут возникать следующие нежелательные реакции, представленные в таблице в соответствии с классификацией по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100-<1/10), нечасто (от ≥1/1000-<1/100), редко (от ≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

* Данные пострегистрационного наблюдения.

Анафилактические реакции включают генерализованную кожную сыпь или реакции на коже, ассоциированные с нарушениями со стороны дыхательной системы, главным образом с отечностью, ощущением сдавления в горле, затруднением дыхания, крапивницей.

После нанесения препарата Эффезел , как правило, в течение первой недели лечения возможно появление раздражения кожи легкой и умеренной степени выраженности, связанного с признаками и симптомами местной переносимости (покраснение, сухость, шелушение, жжение и болезненность кожи (ощущение покалывания)), которые проходят самопроизвольно и не требуют отмены препарата.

В большинстве случаев наблюдалось легкое жжение в месте нанесения препарата, лишь в нескольких случаях была присвоена вторая или тяжелая степень выраженности данной реакции.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

Седативное средство, высокоселективный агонист α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает сильным симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норэпинефрина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Воздействуя на этот участок, дексмедетомидин оказывает седативный эффект (подобный природному сну без быстрого движения глаз), при этом одновременно позволяет пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии.

Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие; обезболивающее действие было продемонстрировано у пациентов с хронической болью в нижней части спины.

Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводит к снижению ЧСС и АД. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и АД, в то время как брадикардия становится более выраженной.

Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

Эффезел содержит в своем составе два активных вещества с различными, однако взаимодополняющими, механизмами действия.

Адапален является химически стабильным производным нафтойной кислоты с ретиноидоподобным действием. Адапален действует патогенетически при acne vulgaris: является сильным модулятором процессов клеточной дифференцировки и кератинизации, а также обладает противовоспалительным действием. Механизм действия препарата основан на связывании адапалена со специфическими ядерными рецепторами ретиноевой кислоты. Современные данные позволяют предположить, что при местном применении адапален нормализует процесс дифференцировки эпителиальных клеток фолликулов, снижая таким образом образование микрокомедонов. In vitro адапален угнетает хемотаксический (направленный) и хемокинетический (произвольный) ответы полиморфноядерных лейкоцитов человека, а также угнетает метаболизм арахидоновой кислоты и образование медиаторов воспаления. По данным исследований in vitro адапален угнетает AP-1 факторы, а также экспрессию toll-подобных рецепторов-2. Таким образом, можно сказать, что под влиянием адапалена снижается клеточно-опосредованный воспалительный компонент угревой сыпи.

Бензоил пероксид оказывает противомикробное действие, в частности, в отношении Propionibacterium acnes, присутствующих в сально-волосяном фолликуле при угревой сыпи. Оказывает отшелушивающее и кератолитическое действие. Обладает себостатическим действием, предупреждая чрезмерную выработку кожного сала, сопровождающую угревую сыпь.

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после быстрого в/в применения у здоровых добровольцев и длительной в/в инфузии пациентам в ОИТ.

Фармакокинетика дексмедетомидина описывается 2-компартментной моделью.

У здоровых добровольцев в фазе быстрого распределения периодом полураспределения составлял около 6 мин. Терминальный T_1/2 составляет около 2.1±0.43 ч, V_ss - около 91±25.5 л.

Плазменный клиренс - около 39(±9.9) л/ч. Средняя масса тела, по которой оценивались показатели V_ss и плазменный клиренс, составляла 69 кг. У пациентов ОИТ после инфузии дексмедетомилина >24 ч фармакокинетика в плазме имела такой же характер. Фармакокинетические параметры: T_1/2 - около 1.5 ч, V_ss - около 93 л и плазменный клиренс - около 43 л/ч. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в пределах доз 0.2-1.4 мкг/кг/ч. Дексмедетомидин не кумулирует во время терапии длительностью до 14 дней.

Связывание дексмедетомидина в пределах концентрации 0.85–85 нг/мл с белками плазмы крови составляет 94%. Дексмедетомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме крови

Метаболизируется в печени. Первичные метаболиты образуются путем 3 типов начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронизация, прямое N-метилирование и окисление, которые происходят при участии изоферментов цитохрома P450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, являются два изомерных N-глюкуронида, один из которых образуется путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом последовательных реакций N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и O-глюкуронизации. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что образование окисленных метаболитов является CYP-опосредованными (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты проявляют незначительную фармакологическую активность.

После в/в введения радиомаркированного дексмедетомидина через 9 дней в среднем 95% радиомаркированного вещества определялось в моче и 4% - в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют около 34% дозы, и N-метилированный O-глюкуронид, который составляет 14.51% дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси- и O-глюкуронидные метаболиты, отдельно составляют 1.11-7.66% дозы. Менее 1% неизмененного вещества определяется в моче. Около 28% метаболитов, выявленных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанный дексмедетомидин в плазме крови составлял в среднем от 8.5% у здоровых добровольцев до 17.9% у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Пациенты с разной степенью нарушения функции печени (класс A, B или C по шкале Чайлд-Пью) имели сниженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный T_1/2 из плазмы крови. Средние величины клиренса для лиц с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляли 74%, 64% и 53% от таковых у здоровых добровольцев соответственно. Средний T_1/2 для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3.9, 5.4 и 7.4 ч соответственно.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не меняется, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Абсорбция адапалена через кожу очень низка (около 4% применяемой дозы). Экскреция из организма происходит, главным образом, через желчь.

Проникновение бензоила пероксида через кожу низкое. Он полностью превращается в бензойную кислоту, которая быстро выводится из организма.

Дексмедетомидин не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Потенциальный риск для человека неизвестен.

На период применения грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

Исследования на животных, в которых адапален принимался внутрь в высоких дозах, показали токсическое действие на репродуктивную систему. Клинический опыт наружного применения комбинации адапалена и бензоила пероксида при беременности носит ограниченный характер, однако небольшое количество имеющихся данных, собранных у пациенток, получавших препарат на ранних сроках беременности, не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии.

В связи с ограниченным характером имеющихся данных, а также вследствие возможного незначительного проникновения адапалена через кожу, Эффезел не следует применять во время беременности. В случае наступления беременности лечение следует прекратить.

Период грудного вскармливания

Исследований проникновения препарата в молоко животных или человека после накожного нанесения геля Эффезел не проводилось. Поскольку системная экспозиция комбинации адапалена и бензоила пероксида у кормящих женщин незначительна, никакого влияния на находящихся на грудном вскармливании младенцев не ожидается.

Эффезел можно применять в период грудного вскармливания. Следует избегать контакта новорожденного с препаратом, нанесения препарата на грудь.

Противопоказание: детский возраст до 9 лет (безопасность и эффективность препарата не установлена).

Безопасность и эффективность применения препарата у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет не установлена.

Дексмедетомидин предназначен только для применения в ОИТ.

Во время инфузии следует постоянно контролировать функции сердечно-сосудистой системы.

У пациентов, которым не проведена интубация, следует контролировать дыхательную функцию.

С осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами, оказывающими седативное действие или влияющими на сердечно-сосудистую систему, из-за риска развития аддитивных эффектов.

Учитывая фармакодинамические эффекты, дексмедетомидин следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелой брадикардией, прогрессирующей блокадой сердца (AV-блокада II-III степени, за исключением случаев, когда используется водитель ритма), артериальной гипотензией или у пациентов с тяжелой дисфункцией желудочков. Дексмедетомидин снижает активность симпатической нервной системы, поэтому у пациентов с гиповолемией, хронической артериальной гипертензией и у пациентов пожилого возраста можно ожидать развитие более выраженной артериальной гипотензии/брадикардии.

Пациенты с хорошей физической подготовкой и низкой ЧСС в состоянии покоя могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам агонистов α₂-адренорецепторов; имеются сообщения о временной остановке активности синусового узла.

Артериальная гипотензия и брадикардия обычно не требуют лечения, но если это необходимо, артериальную гипотензию следует лечить с помощью сосудосуживающих средств и/или введения жидкости, а брадикардию — антихолинергическими средствами.

С осторожностью применять у пациентов с ИБС, т.к. имеется риск значительной артериальной гипо- или гипертензии, поскольку существует теоретическая возможность уменьшения коронарного кровотока из-за сужения периферических сосудов, опосредованного стимуляцией α₂-адренорецепторов. При появлении на ЭКГ признаков ишемии миокарда следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены препарата.

У пациентов с нарушением активности вегетативной нервной системы (например, из-за поражения спинного мозга) возможны более выраженные гемодинамические изменения после начала применения дексмедетомидина, поэтому следует с осторожностью применять дексмедетомидин у таких пациентов.

Временная артериальная гипертензия наблюдалась преимущественно во время введения нагрузочной дозы, что ассоциировалось с периферическим сосудосуживающим эффектом дексмедетомидина. Лечение артериальной гипертензии обычно не требовалось, но рекомендуется снижение нагрузочной дозы или скорости инфузии.

По сравнению с пропофолом и мидазоламом, пациенты, у который седативный эффект развился вследствие применения дексмедетомидина, обычно легче пробуждаются, лучше взаимодействуют с врачом и способны к лучшей коммуникации, оставаясь в целом в состоянии покоя и расслабленности. Однако спектр клинического действия означает, что дексмедетомидин нельзя применять в качестве самостоятельного средства при необходимости достижения глубокого седативного эффекта или полной обездвиженности пациента. При необходимости расслабления мышц (в т.ч. при проведении эндотрахеальной интубации) следует дополнительно применять альтернативное седативное средство в терапевтических дозах, чтобы во время процедуры пациент не пришел в сознание.

Введение болюсных доз дексмедетомидина для резкого повышения интенсивности седативного эффекта не оценивалось, поэтому такое применение не рекомендуется. В случае недостаточного седативного эффекта, особенно в течение первых часов после перехода на дексмедетомидин, можно применять болюсные дозы альтернативного седативного средства.

Дексмедетомидин, вероятно, не угнетает судорожную активность, и поэтому не применяется в качестве единственного средства лечения эпилептического статуса. Опыт применения дексмедетомидина при тяжелых неврологических нарушениях, таких как травма головы, является ограниченным, поэтому в таких случаях его следует применять с осторожностью, особенно если необходима глубокая седация.

Как и другие седативные средства, дексмедетомидин способен уменьшать мозговое кровообращение.

Нельзя исключить развитие реакций отмены при внезапном прекращении применения дексмедетомидина.

Не рекомендуется применять дексмедетомидин у пациентов, чувствительных к злокачественной гипертермии. В случае длительной необъяснимой лихорадки применение дексмедетомидина следует прекратить.

Нет опыта применения дексмедетомидина более 14 дней.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены.

Не следует наносить гель Эффезел на экзематозно измененную или поврежденную в результате травм (порезы или ссадины) кожу и кожу с солнечными ожогами.

Следует избегать контакта с глазами, ротовой полостью, ноздрями и другими слизистыми оболочками. При попадании препарата в глаза немедленно промыть их теплой водой.

Препарат содержит пропиленгликоль (E1520), который может вызвать раздражение кожи. При подозрении на повышенную чувствительность к какому-либо из ингредиентов препарата применение геля Эффезел следует прекратить.

Как и при применении других наружных ретиноидов, использование депиляции не рекомендуется на участках кожи, на которые наносится препарат Эффезел .

Следует избегать чрезмерного воздействия солнечного света или УФ-излучения.

Следует избегать контакта с какими-либо окрашенными материалами (включая волосы и окрашенные ткани), поскольку это может привести к изменению их цвета или обесцвечиванию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Гель Эффезел не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

При одновременном применении дексмедетомидина с анестетиками, седативными средствами, снотворными препаратами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов.

Специальные исследования подтвердили потенцирование эффектов при одновременном применении с севофлураном, изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетического взаимодействия между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако из-за возможного фармакодинамического взаимодействия при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного средства, снотворного препарата или опиоидного анальгетика.

Следует учитывать возможность усиления артериальной гипотензии и брадикардии у пациентов, получающих другие лекарственные средства, которые вызывают такие эффекты.

Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

На основании имеющегося опыта применения адапалена и бензоила пероксида взаимодействие с другими лекарственными средствами не выявлены. Тем не менее, не следует одновременно с препаратом Эффезел применять другие ретиноиды или бензоила пероксид, либо препараты с подобным механизмом действия.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими средствами для наружного применения, которые могут вызывать раздражение (медицинское или абразивное мыло и очищающие средства, мыло и косметические средства с сильным подсушивающим эффектом, вяжущие средства, а также препараты с высоким содержанием спирта, специй или лайма), из-за возможного дополнительного раздражающего эффекта.

Всасывание адапалена через кожу незначительное, поэтому его взаимодействие с системными лекарственными средствами маловероятно.

Проникновение бензоила пероксида через кожу незначительно, он полностью метаболизируется до бензойной кислоты, которая быстро выводится из организма. В связи с этим взаимодействие бензойной кислоты с системными препаратами маловероятно.

Острая передозировка препарата при наружном применении маловероятна.

Эффезел следует наносить только 1 раз/сут. Избыточное нанесение препарата на кожу не приведет к более быстрому достижению результата или получению более выраженного эффекта. Однако при этом может развиться покраснение, шелушение или ощущение дискомфорта.

Случайный прием внутрь геля адапалена 0.1% может привести к тем же нежелательным эффектам, что и при чрезмерном приеме внутрь витамина А, в т.ч. тератогенез у женщин детородного возраста. Поэтому у женщин детородного возраста, случайно проглотивших препарат, следует провести тест на беременность.

Лечение: при случайном проглатывании препарата следует провести соответствующую симптоматическую терапию. Для выведения неабсорбированного препарата применяют активированный уголь; рекомендуются общие поддерживающие меры.