Цитостадин и Эксеместан

Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии); профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение в виде монотерапии; в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами); неходжкинские лимфомы; бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная терапия цитарабином: рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы; рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом; рецидивы острых лейкозов; вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии; манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов; острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии); бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне антиэстрогенной терапии.

Гормональная терапия при распространенном раке молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе, у которых выявлено прогрессирование заболевания на фоне терапии либо нестероидными ингибиторами ароматазы, либо прогестинами.

Применяют в/в (болюсно или капельно), п/к, в/м и интратекально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

При приеме внутрь рекомендуемая доза для взрослых и пациенток пожилого возраста - по 25 мг 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно после приема пищи. Лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания, после этого рекомендуется скорректировать врачебную тактику.

При печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к цитарабину; анемия, лейкопения, тромбоцитопения не онкологической этиологии (в т.ч. аплазия костного мозга), за исключением случаев, когда применение необходимо по жизненным показаниям; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью (в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии), с лекарственно-индуцированным угнетением кроветворения, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз). При лечении цитарабином, как и применении других средств, подавляющих иммунитет, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Инфекционные заболевания: очень часто - сепсис, пневмония, вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс печени.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, ретикулоцитопения; часто - тромбоцитопения, анемия, мегалобластная анемия, лейкопения; возможно - изменения морфологии клеток в мазках из пунктата костного мозга и периферической крови. При высокодозной терапии возможна выраженная панцитопения, которая может продолжаться 15-25 дней с более выраженной аплазией костного мозга, чем при применении обычных доз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, гиперурикемия вследствие лизиса опухолевых клеток.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль. При проведении высокодозной терапии отмечались изменение личности, снижение концентрации внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, судороги.

Со стороны органа зрения: часто - обратимый геморрагический конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, усиление слезотечения, нарушения зрения), кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - перикардит; очень редко - нарушения ритма сердца; частота неизвестна - синусовая брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - боль в горле, одышка. При проведении высокодозной терапии наблюдались отек легких/острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта и/или стенок анального канала; нечасто - эзофагит, язвы пищевода, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, перитонит; очень редко - панкреатит. При проведении высокодозной терапии отмечались случаи перфорации кишечника, некроза участка кишки с развитием кишечной непроходимости и перитонита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - нарушения функции печени; частота неизвестна - желтуха. После проведения высокодозной химиотерапии цитарабином наблюдались абсцессы печени, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - обратимые эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, алопеция; нечасто - лентиго, изъязвление кожи, зуд кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней; очень редко - нейтрофильный экзокринный гидраденит; частота неизвестна - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, задержка мочи.

Прочие: часто - тромбофлебит в месте введения, лихорадка; цитарабиновый синдром, включающий боли в костях или мышцах, боли в грудной клетке, повышенную температуру, общую слабость, лихорадку, кожную сыпь (возникает через 6-12 ч после введения). При интратекальном введении возможны угнетение костного мозга, тошнота, рвота. Иногда возможно развитие тяжелой токсичности спинного мозга, которое может привести к квадриплегии и параличу мышц, некротизирующей энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Со стороны ЦНС: часто - утомляемость, головокружение; иногда - головная боль, бессонница, депрессия, астения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; иногда - боли в области живота, анорексия, запор, диспепсия; редко - увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке, повышение уровня ЩФ.

Со стороны эндокринной системы: часто - приступообразные ощущения жара (приливы).

Дерматологические реакции: возможны - кожная сыпь, алопеция.

Со стороны системы кроветворения: часто - снижение уровня лимфоцитов; редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: возможны - периферические отеки (отеки стоп, голеней).

Прочие: часто - усиление потоотделения.

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-аналогов пиримидина. Цитарабин ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Антилейкемическую активность цитарабин приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу.
Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы.
Поддержание высокой внутриклеточной концентрации Ара-ЦТФ является решающим для развития цитотоксического эффекта.

Противоопухолевое средство, ингибитор ароматазы, по структуре сходен с естественным стероидным гормоном андростендионом.

У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Механизм действия эксеместана обусловлен необратимым связыванием с активным фрагментом ароматазы, что приводит к инактивации фермента.

Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. При применении в высоких дозах проявляется лишь незначительная андрогенная активность. Не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках.

Незначительное увеличение уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке отмечается даже при низких дозах эксеместана. Этот эффект, однако, является нехарактерным для препаратов данной фармакологической группы. Вероятно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.

После в/в введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. T_1/2 начальной фазы составляет 1.4-7.5 мин, конечной - примерно 10-200 мин, в среднем 120 мин. Вследствие низкой активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, T_1/2 составляет 2-11 ч.

При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к или в/м введении C_max цитарабина в плазме достигаются через 20-60 мин, при этом они существенно ниже, чем при в/в введении. C_max цитарабина в плазме крови при одинаковой дозе сильно варьирует у разных пациентов. Затем происходит двухфазное снижение концентрации.

V_d составляет 0.7 л/кг. Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40% от концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы - 2-20 % .

При попадании в организм цитарабин в результате фосфорилирования под действием нуклеотидаз быстро превращается в активный метаболит Ара-ЦТФ в лейкозных и нормальных клетках костного мозга. Образование неактивного метаболита Ара-У под действием цитидиндезаминазы происходит главным образом в печени и, в меньшей степени, в других тканях и крови.

Выведение цитарабина из плазмы носит двухфазный характер. В течение 24 ч в моче обнаруживается около 80% дозы цитарабина, из которых 71-96% представлено в виде неактивного метаболита и 4-10% - неизмененный цитарабин.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. При однократном приеме в дозе 25 мг после приема пищи C_max составляет 18 нг/мл и достигается в течение 2 ч. Пища улучшает абсорбцию: достигаемый при этом уровень эксеместана в плазме крови на 40% выше, чем после приема натощак.

После достижения C_max уровень активного вещества в плазме снижается; при этом конечный T_1/2 составляет приблизительно 24 ч. Эксеместан широко распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 90%, степень связывания не зависит от общей концентрации.

После повторных приемов в дозе 25 мг/сут концентрация в плазме неизмененного вещества была сходна с таковой после однократного приема.

Эксеместан характеризуется высоким клиренсом, преимущественно за счет метаболизма. Метаболизируется путем окисления метиленовой группы в положении 6 при участии изофермента CYP3A4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы при участии альдокеторедуктаз. В результате образуются многочисленные вторичные метаболиты, однако количество каждого из них очень невелико по сравнению с введенной дозой. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем неизмененное вещество.

Выводится с мочой и с калом. Выведение эксеместана и его метаболитов из организма в основном завершается в течение 1 недели. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цитарабина.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Применение цитарабина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, и только в условиях стационара. Цитарабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему

С осторожностью применяют цитарабин у пациентов с угнетением системы кроветворения, нарушениями функции почек и/или печени, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, а также у больных, получавших ранее цитотоксические лекарственные средства или лучевую терапию.

Во время терапии цитарабином следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, уровень мочевой кислоты в плазме крови, функцию костного мозга, ЦНС, легких.

Предрасполагающими факторами развития нейротоксичности при лечении цитарабином являются нарушения функции почек и/или печени абсцессы печени, поражение ЦНС при предыдущем лечении (например, после лучевой терапии), при злоупотреблении этанолом, а также при сочетании с другими токсичными для ЦНС видами лечения. Нарушения ЦНС в большинстве случаев обратимы. Описаны отдельные случаи тяжелого токсического влияния на спинной мозг, которое приводило к развитию квадриплегии и параличу, некротической энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Через 24 ч после введения число лейкоцитов снижается, на 7-9-й день достигает минимальных значений, затем кратковременно повышается до 12-го дня, после чего вновь снижается более значительно с минимумом на 15-24-й день. В последующие 10 дней число лейкоцитов быстро возрастает до исходного уровня. Число тромбоцитов значительно снижается на 5-й день после введения цитарабина, самый низкий уровень достигается на 12-15-й день, в течение последующих 10 дней достигая исходного уровня.

Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома.

В период лечения, особенно при наличии большого количества бластных клеток или при большой массе опухоли (лимфомы), необходимо проводить обязательную медикаментозную профилактику гиперурикемии и обеспечить прием аллопуринола и достаточного количества жидкости.

В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное действие цитарабина.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цитарабином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Не следует применять у женщин с пременопаузным эндокринным статусом, поскольку оценка эффективности и безопасности препарата у этой категории пациентов не проводилась. В тех случаях, когда необходимость применения клинически обоснована, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

У пациенток с исходной лимфопенией повышен риск снижения количества лимфоцитов. Увеличение показателей функциональных печеночных тестов в сыворотке и повышение уровня ЩФ отмечалось преимущественно у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени.

Не рекомендуется применять у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При выполнении работы, связанной с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций, пациентам следует иметь в виду, что при применении эксеметана возможно появление сонливости и головокружения.

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. У пациентов, получающих химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон и циклофосфамид с цитарабином или прокарбазин, обратимо снижается равновесная концентрация дигоксина в плазме крови (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшается почечная экскреция гликозида.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении с цитарабином.

При одновременном применении иммунодепрессантов (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышается риск развития инфекционных осложнений.

При одновременном применении убитых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.

При одновременном применении живых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.

Препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с эксеместаном полностью нивелируют его фармакологическое действие.

До настоящего времени не проводилось исследований взаимодействия эксеместана с другими лекарственными средствами. Результаты исследований in vitro показали, что эксеместан подвергается метаболизму под влиянием изофермента CYP3A4 и альдокеторедуктаз и не ингибирует ни один из главных изоферментов CYP. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование изофермента CYP3A4 кетоконазолом не вызывает достоверных изменений фармакокинетических параметров эксеместана. Однако нельзя исключить возможное снижение концентрации эксеместана в плазме под влиянием препаратов, которые являются индукторами изофермента CYP3A4.