Цитохром C и Эфкурия

В комплексной терапии в качестве средства, улучшающего тканевое дыхание, при состояниях, сопровождающихся нарушением окислительно-восстановительных процессов в организме:

• асфиксии новорожденных;
• тяжелых травмах;
• до и после оперативного вмешательства (с целью предупреждения шока);
• в период ремиссии бронхиальной астмы с наличием дыхательной недостаточности;
• у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и сердечной недостаточностью;
• при вирусном гепатите, осложненном печеночной комой;
• при отравлении снотворными препаратами и окисью углерода.

Препарат применяют в/в и в/м.

Перед применением препарата следует содержимое флакона растворить в 4 мл воды для инъекций и определить индивидуальную чувствительность к нему. С этой целью п/к вводят 0.1 мл раствора препарата (0.25 мг действующего вещества). Если при этом в течение 30 мин не наступает реакция (покраснение лица, кожный зуд, крапивница), то можно приступать к лечению препаратом. Перед назначением повторного курса обязательно повторяют биологическую пробу.

10–20 мг действующего вещества, непосредственно перед инъекцией, растворяют в 4–8 мл воды для инъекций и вводят в/в медленно или в/м 1–2 раза/сут. Курс лечения составляет 10–14 дней.

При сердечной недостаточности препарат разводят в 200 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы и вводят в/в капельно (30-40 кап./мин) в течение 6-8 ч. Суточная доза составляет 30-80 мг действующего вещества.

В послеоперационном периоде (операции по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца) препарат вводят в/в по 10 мг действующего вещества, растворив его непосредственно перед инъекцией в 4 мл воды для инъекций, 2 раза/сут.

В случае тяжелого состояния (травма, шок, печеночная кома, отравление снотворными препаратами и окисью углерода)препарат назначают в/в по 50-100 мг действующего вещества, растворив его непосредственно перед инъекцией в 20-40 мл воды для инъекций.

При асфиксии новорожденных препарат вводят в пупочную вену на протяжении первых 2 мин после рождения в дозе 10 мг действующего вещества, растворив его в 4 мл воды для инъекций.

При бронхиальной астме препарат назначают в/м по 5-10 мг действующего вещества, растворив его непосредственно перед инъекцией в 2-4 мл воды для инъекций, 2 раза/сут. Курс лечения составляет 14-25 дней и зависит от тяжести гипоксии.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и массы тела пациента. Назначают внутрь.

Лечение сапроптерином должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема препарата необходимо для обеспечения адекватного контроля содержания фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия является хроническим состоянием как при фенилкетонурии, так и при нарушении обмена тетрагидробиоптерина, при положительном ответе на лечение сапротерин назначают для длительного применения. Однако опыт его длительного применения ограничен.

Пациенты, получающие сапроптерин, должны соблюдать диету с ограничением фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование (включая контроль фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития).

• повышенная чувствительность к действующему и вспомогательному веществам препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Данные отсутствуют (специальных исследований не проводилось).

Период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к сапроптерину.

С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность; предрасположенность к судорогам; одновременный прием с леводопой, ингибиторами дигидрофолатредуктазы (в т.ч. метотрексат, триметоприм), вазодилататорами, в т.ч. при местном применении (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин, ингибиторы ФДЭ5, миноксидил); пожилой возраст (старше 65 лет); беременность; детский возраст до 4 лет.

При быстром введении возможны озноб с повышением температуры, аллергические реакции.

При длительном применении возможны изменение картины периферической крови, показателей свертывающей системы крови, функции печени.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - ринорея; часто - фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боль в животе.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипофенилаланинемия.

Прочие: в отдельных случаях отмечались реакции гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции), сыпь.

После прекращения приема сапроптерина может отмечаться синдром отмены, который проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови выше первоначальных значений.

Цитопротектор. Играет важнейшую роль в биохимических окислительно-восстановительных процессах практически у всех аэробных организмов.

Установлено, что в хрусталике, пораженном катарактой, концентрация цитохрома С снижена. Цитохром С не способен в достаточных количествах проникать в роговицу в виде целой молекулы. Это становится возможным только после расщепления пептидной цепи до гем-содержащего нанопептида, который свободно проникает в роговицу. Ингибирование окислительных процессов во всех тканях, находящихся спереди от хрусталика (в т.ч. роговицы и внутриглазной жидкости), имеет большое значение для подавления развития катаракты, поскольку ультрафиолетовое излучение вызывает в этих тканях цепные реакции с образованием свободных кислородных радикалов, которые, как доказано, могут привести к помутнению хрусталика. Гем-содержащий цитохром С обладает способностью к нейтрализации свободных кислородных радикалов в определенных окислительно-восстановительных процессах и таким образом предотвращать развитие катаракты.

Сапроптерин - искусственно синтезированный эквивалент природного 6R-BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование его применения у пациентов с фенилкетонурией, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности поврежденной фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, в предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также в увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения сапротерина у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение недостатка ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы, триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы и синтазы оксида азота.

После приема внутрь сапроптерин абсорбируется из ЖКТ, при этом C_max в плазме крови натощак достигается через 3-4 ч. Скорость и степень абсорбции сапроптерина зависят от типа принимаемой с ним пищи. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию сапроптерина, по сравнению с его приемом натощак, что через 4-5 ч после приема приводит к повышению его С_max в среднем, на 40-85%.

Сапроптерин преимущественно распределялся в почках, надпочечниках и печени.

Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется, главным образом, в печени до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом 6R-BH4, вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путем, что и природный 6R-BH4. Фолиевая кислота и витамин В₁₂ могут повышать уровень ВН4.

После приема внутрь большая часть дозы выводится через кишечник, меньшая часть - почками.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Подтвержденных данных клинических исследований применения сапроптерина при беременности нет. В экспериментальных исследованиях на животных прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона и плода, а также на родовую деятельность и постнатальное развитие не обнаружено.

Необходимо строго контролировать концентрацию фенилаланина в крови женщин, планирующих беременность, как до наступления беременности, так и на всем ее протяжении. В противном случае, недостаточно строгий контроль концентрации фенилаланина может привести к опасным последствиям, как для матери, так и для плода. Контролируемое врачом ограничение поступления фенилаланина с пищей до начала и во время беременности является средством первого выбора при лечении этих пациенток.

Вопрос о назначении сапроптерина беременной женщине должен рассматриваться только в том случае, если строгое соблюдение диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фенилаланина в крови. Сапроптерин следует назначать беременным женщинам с осторожностью.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых дозах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов цитохрома С по применению у детей.

С осторожностью следует назначать сапроптерин пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), т.к. его безопасность и эффективность у данной группы пациентов не установлена.

Следует учитывать, что интервал между применением цитохрома С и других офтальмологических лекарственных препаратов должен составлять не менее 10-15 мин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Продолжительное или периодически повторяющееся нарушение метаболической цепи фенилаланин - тирозин - дигидрокси-L-фенилаланин (DOPA) может выразиться в недостаточной выработке организмом белка и нейромедиаторов.

Длительное снижение концентрации фенилаланина и тирозина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития нервной системы.

Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема сапроптерина необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Перед назначением сапроптерина пациентам с сопутствующими заболеваниями требуется консультация врача, т.к. при некоторых заболеваниях концентрация фенилаланина в крови может повышаться.

Данные о длительном применении сапроптерина ограничены.

У пациентов, имеющих предрасположенность к судорогам, сапроптерин следует применять с осторожностью. У таких пациентов может отмечаться появление или обострение судорожной активности, особенно в начале терапии.

Использование в педиатрии

При применении сапроптерина у детей, особенно возраста до 1 года, следует проводить частый мониторинг крови для поддержания рекомендованного уровня фенилаланина в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований воздействия на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, в связи с возможным развитием нежелательных реакций со стороны ЦНС (головная боль), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат уменьшает токсичность сердечных гликозидов, усиливает их положительное инотропное действие.

Несмотря на то, что сопутствующее применение лекарственных препаратов из группы ингибиторов дигидрофолатредуктазы (например, метотрексата, триметоприма) не изучалось, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Следует с осторожностью назначать данные лекарственные средства при одновременном применении сапроптерина.

ВН4 является кофактором синтазы оксида азота (NO). Сапроптерин следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, оказывающими сосудорасширяющее действие, включая средства для местного применения, вследствие его влияния на метаболизм или механизм действия NO. К ним относятся классические донаторы NO (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы ФДЭ5 (такие как силденафил, варденафил, тадалафил) и миноксидил.

Сапроптерин необходимо с осторожностью применять у пациентов, получающих леводопу, т.к. комбинированная терапия леводопой и сапроптерином у пациентов с недостаточностью ВН4 может повышать возбудимость и раздражительность, а также вызывать появление и учащение судорог, особенно в начале терапии. В этом случае может потребоваться коррекция дозы леводопы.

Симптомы: возможны проявления повышенной чувствительности к компонентам препарата, которые требуют отмены препарата.

Лечение: проведение симптоматической терапии.