Баклофен и Пикрэй

В комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (РIК3СА+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.

Внутрь взрослым в начале лечения - по 5 мг 3 раза/сут. На каждый 4-й день лечения дозу увеличивают на 5 мг 3 раза/сут до развития оптимального лечебного эффекта. Средняя суточная доза составляет 30-75 мг, при необходимости возможно ее увеличение до 100-120 мг. Окончательная суточная доза устанавливается индивидуально таким образом, чтобы наряду с ослаблением клонуса и мышечного спазма сохранялся тонус мышц, достаточный для осуществления активных движений.

Для пациентов с повышенной чувствительностью к лекарственным препаратам начальная суточная доза может составлять 5-10 мг с последующим более медленным увеличением. Для пациентов с почечной недостаточностью, а также при проведении гемодиализа суточная доза составляет 5 мг.

Для детей до 10 лет суточная доза составляет 0.75-2 мг/кг, старше 10 лет - 2.5 мг/кг. Лечение начинают с приема в дозе 2.5 мг 4 раза/сут. Суточную дозу, так же как и у взрослых, подбирают индивидуально, увеличивая ее каждые 3 дня, в соответствии с клиническим течением заболевания. Поддерживающая доза для детей в возрасте 1-2 лет составляет 10-20 мг/сут, для детей в возрасте 2-10 лет - 30-60 мг/сут.

Повышенная чувствительность к алпелисибу; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение (особенно в начале лечения); иногда - апатия, чувство усталости, расстройства сна, спутанность сознания; редко - эйфория, депрессия, парестезии, миалгия, мышечная слабость, атаксия, тремор, нистагм, нарушения аккомодации, галлюцинации; возможны учащение судорог и снижение порога их возникновения (особенно при эпилепсии).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота; иногда наблюдаются сухость во рту, запор, диарея; в отдельных случаях - нарушения функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипотензия, ухудшение деятельности сердечно-сосудистой системы.

Прочие: иногда - угнетение дыхания; редко - дизурия, энурез.

Побочные эффекты возникают, главным образом, в начале лечения, при быстром повышении дозы, при назначении в дозе более 60 мг/сут, а также у пациентов пожилого возраста.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, тошнота, стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны кожи подкожно-жировой клетчатки: сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи.

Прочие: снижение массы тела, повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, лихорадка, сухость слизистых оболочек.

Со стороны результатов лабораторных исследований: лимфопения, снижение гемоглобина, удлинение АЧТВ, тромбоцитопения, гипергликемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности ГГТ, АЛТ, липазы, гипокальциемия, гипогликемия, гипокалиемия, снижение уровня альбумина, гипомагниемия.

К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у пациенток, получавших алпелисиб в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия, сыпь, диарея, острое поражение почек, боль в животе и анемия.

У 4.2% пациенток, получавших алпелисиб и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти. Все пациентки, у которых возник острый некроз челюсти, в качестве предшествующих или сопутствующих препаратов получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В).

Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими окончательной отмены терапии алпелисибом, являлись гипергликемия, сыпь, диарея и повышенная утомляемость.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, требовавшими уменьшения дозы алпелисиба, являлись гипергликемия, сыпь, диарея, стоматит и воспаление слизистых оболочек.

Ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий РI3Кα. В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в т.ч. Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в т.ч. с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

После приема внутрь баклофен быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч после приема. Связывание с белками плазмы составляет около 30%. Баклофен проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени. Выводится с мочой, преимущественно в неизмененном виде.

При применении алпелисиба во время еды C_max в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0.1-1.5 от одобренной рекомендованной дозы). Медиана T_max составляет от 2 до 4 ч, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии. Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1.3-1.5, C_ss в плазме крови достигается в течение 3 дней при ежедневном применении. Кажущийся V_d алпелисиба в равновесном состоянии по расчетам составляет 114 л. Степень связывания с белками плазмы крови - 89% и не зависит от концентрации.

Основным путем метаболизма препарата является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.

Т_1/2 алпелисиба составляет 8-9 ч. Среднее прогнозируемое значение клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9.2 л/ч (21%). После однократного приема внутрь натощак радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в неизмененном виде, 32% в виде метаболита BZG791), 14% - в моче (2% в неизмененном виде, 7.1% - в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12% и 15% от дозы соответственно.

При беременности (особенно в I триместре) баклофен можно применять только по жизненным показаниям.

Баклофен выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Подбор индивидуальной суточной дозы рекомендуется проводить в условиях стационара.

Побочные явления часто имеют транзиторный характер, могут исчезать или уменьшаться при снижении дозы. Необходимость в прерывании терапии возникает редко. Побочные эффекты баклофена следует различать с симптомами заболевания, по поводу которого проводится лечение. Отмену баклофена следует проводить постепенно, снижая дозу в течение 1-2 нед. (за исключением случаев развития серьезных побочных явлений).

С осторожностью применяют при цереброваскулярных нарушениях, психотических состояниях, шизофрении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушениях дыхания, нарушениях функции печени и почек, а также у пожилых больных. При сопутствующей эпилепсии лечение следует проводить под строгим врачебным контролем и без прерывания адекватной терапии противосудорожными средствами. У пациентов с дизурией на фоне лечения баклофеном могут наблюдаться гипертонус сфинктера мочевого пузыря и задержка мочи. У пациентов с заболеваниями печени и сахарным диабетом следует периодически контролировать уровень печеночных трансаминаз, ЩФ и глюкозы крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются одышкой, ощущением прилива крови к лицу, сыпью, лихорадкой или тахикардией. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности следует прекратить терапию алпелисибом и немедленно начать соответствующую терапию.

У пациентов, получавших алпелисиб в клинических исследованиях, описаны тяжелые кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема. При возникновении признаков тяжелых кожных реакций терапию алпелисибом следует прервать до выявления причины их развития, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или многоформной экссудативной эритемы терапию алпелисибом следует окончательно прекратить. У пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе не следует возобновлять терапию алпелисибом.

У пациентов, получающих алпелисиб, возможно развитие тяжелой гипергликемии, включая кетоацидоз. До начала применения алпелисиба следует определить концентрацию глюкозы в плазме натощак и уровень HbA1c, а также оптимизировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови. Пациентам с сахарным диабетом 2 типа может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия. Необходимо тщательно контролировать состояния пациентов с сахарным диабетом. В зависимости от выраженности гипергликемии может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

У пациентов, получавших алпелисиб, было описано развитие пневмонита, в т.ч. случаи тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности, гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию алпелисибом.

У пациентов, получавших алпелисиб, отмечались случаи тяжелой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. В зависимости от выраженности диареи может потребоваться временная отмена алпелисиба, уменьшение его дозы или его окончательная отмена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Т.к. алпилисиб способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль, при необходимости управления транспортными средствами и механизмами пациенту необходимо соблюдать осторожность.

При одновременном применении баклофен усиливает действие гипотензивных средств, этанола.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами возможно значительное снижение мышечного тонуса.

Описан случай развития токсических реакций, обусловленных действием баклофена (нарушение сознания, дезориентация, брадикардия, нарушение четкости зрения, артериальная гипотензия, гипотермия), при одновременном применении с ибупрофеном у пациента пожилого возраста с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с препаратами лития возможны тяжелые проявления гиперкинетических симптомов.

У пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, при одновременном применении баклофена с леводопой и карбидопой могут возникать галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение.

Применение алпелисиба одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации алпелисиба в плазме крови и уменьшению его эффективности, поэтому следует избегать применения данной комбинации.

При одновременном применении с ингибитором BCRP возможно увеличение концентрации алпелисиба в плазме крови и повышение риска его токсического действия. Следует избегать применения ингибиторов BCRP у пациентов, получающих терапию алпелисибом. При невозможности использовать альтернативные средства на фоне применения алпелисиба в комбинации с ингибиторами BCRP следует тщательно контролировать усиление нежелательных реакций.

Применение алпелисиба одновременно с субстратами изофермента CYP2C9 (например, варфарином) может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9, т.к. концентрации последних в плазме крови могут снижаться, приводя к уменьшению их эффективности.

При одновременном применении блокатора гистаминовых H₂-рецепторов ранитидина в комбинации с однократным приемом алпелисиба внутрь в дозе 300 мг отмечалось некоторое снижение биодоступности и системного воздействия алпелисиба. При приеме низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUC_inf снижалась в среднем на 21%, а C_max - на 36% при применении ранитидина. При приеме натощак эффект был более выраженным: отмечалось снижение AUC_inf на 30%, C_max - на 51% при применении ранитидина. Прием алпелисиба сразу после еды можно сочетать с препаратами, снижающими кислотность.