Баклофен и Синдаксел

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение б месяцев после начала адъювантной терапии - терапия первой линии;
  метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином).
• саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами)

Внутрь взрослым в начале лечения - по 5 мг 3 раза/сут. На каждый 4-й день лечения дозу увеличивают на 5 мг 3 раза/сут до развития оптимального лечебного эффекта. Средняя суточная доза составляет 30-75 мг, при необходимости возможно ее увеличение до 100-120 мг. Окончательная суточная доза устанавливается индивидуально таким образом, чтобы наряду с ослаблением клонуса и мышечного спазма сохранялся тонус мышц, достаточный для осуществления активных движений.

Для пациентов с повышенной чувствительностью к лекарственным препаратам начальная суточная доза может составлять 5-10 мг с последующим более медленным увеличением. Для пациентов с почечной недостаточностью, а также при проведении гемодиализа суточная доза составляет 5 мг.

Для детей до 10 лет суточная доза составляет 0.75-2 мг/кг, старше 10 лет - 2.5 мг/кг. Лечение начинают с приема в дозе 2.5 мг 4 раза/сут. Суточную дозу, так же как и у взрослых, подбирают индивидуально, увеличивая ее каждые 3 дня, в соответствии с клиническим течением заболевания. Поддерживающая доза для детей в возрасте 1-2 лет составляет 10-20 мг/сут, для детей в возрасте 2-10 лет - 30-60 мг/сут.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения паклитаксела, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 мин до введения Синдаксела. При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специализированной литературы.

Синдаксел вводится в/в в виде 3-х часовой или 24-х часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м² с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза препарата Синдаксел для лечения Саркомы Капоши у больных со СПИДом составляет 100 мг/м² в виде 3-х часовой инфузии каждые 2 недели. Введение препарата Синдаксел не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мкл крови. Больным, у которых после введения Синдаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Синдаксела следует снизить на 20%. Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата паклитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Паклитаксел следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).

• беременность и период кормления грудью;
• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.

С осторожностью: тромбоцитопения (менее 100000/мкл), печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение (особенно в начале лечения); иногда - апатия, чувство усталости, расстройства сна, спутанность сознания; редко - эйфория, депрессия, парестезии, миалгия, мышечная слабость, атаксия, тремор, нистагм, нарушения аккомодации, галлюцинации; возможны учащение судорог и снижение порога их возникновения (особенно при эпилепсии).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота; иногда наблюдаются сухость во рту, запор, диарея; в отдельных случаях - нарушения функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипотензия, ухудшение деятельности сердечно-сосудистой системы.

Прочие: иногда - угнетение дыхания; редко - дизурия, энурез.

Побочные эффекты возникают, главным образом, в начале лечения, при быстром повышении дозы, при назначении в дозе более 60 мг/сут, а также у пациентов пожилого возраста.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает па 22 день.

Аллергические реакции: в первые часы после введения Синдаксела могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением артериального давления, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, реже повышение АД, брадикардия, возможны тахикардия, атриовентрикулярная блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: главным образом парестезии. Редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.

Со стороны костио-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор. Единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите.

Со стороны функции печени: увеличение активности "печеночных" трансаминаз (чаще ACT), щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, редко нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание.

Синдаксел (паклитаксел) является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. Но экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

После приема внутрь баклофен быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч после приема. Связывание с белками плазмы составляет около 30%. Баклофен проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени. Выводится с мочой, преимущественно в неизмененном виде.

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м² C_max составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузий увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, соответственно, при 24 часовом - на 87% и 26%, соответственно.

При повторных инфузиях не кумулирует.

Связь с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м², соответственно. 90% препарата выводится с желчью в виде метаболитов. В небольшом количестве (от 1.3 до 12.6%, в зависимости от уровня введенной дозы) выводится в неизмененном виде с мочой.

При беременности (особенно в I триместре) баклофен можно применять только по жизненным показаниям.

Баклофен выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Подбор индивидуальной суточной дозы рекомендуется проводить в условиях стационара.

Побочные явления часто имеют транзиторный характер, могут исчезать или уменьшаться при снижении дозы. Необходимость в прерывании терапии возникает редко. Побочные эффекты баклофена следует различать с симптомами заболевания, по поводу которого проводится лечение. Отмену баклофена следует проводить постепенно, снижая дозу в течение 1-2 нед. (за исключением случаев развития серьезных побочных явлений).

С осторожностью применяют при цереброваскулярных нарушениях, психотических состояниях, шизофрении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушениях дыхания, нарушениях функции печени и почек, а также у пожилых больных. При сопутствующей эпилепсии лечение следует проводить под строгим врачебным контролем и без прерывания адекватной терапии противосудорожными средствами. У пациентов с дизурией на фоне лечения баклофеном могут наблюдаться гипертонус сфинктера мочевого пузыря и задержка мочи. У пациентов с заболеваниями печени и сахарным диабетом следует периодически контролировать уровень печеночных трансаминаз, ЩФ и глюкозы крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Применение Синдаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Если Синдаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Синдаксел, а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно па протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (до начала и в процессе лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Синдаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Пациентам во время лечения Синдакселом и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Синдаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания па кожу или слизистые оболочки, которые в случае контакта с препаратом необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

При одновременном применении баклофен усиливает действие гипотензивных средств, этанола.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами возможно значительное снижение мышечного тонуса.

Описан случай развития токсических реакций, обусловленных действием баклофена (нарушение сознания, дезориентация, брадикардия, нарушение четкости зрения, артериальная гипотензия, гипотермия), при одновременном применении с ибупрофеном у пациента пожилого возраста с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с препаратами лития возможны тяжелые проявления гиперкинетических симптомов.

У пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, при одновременном применении баклофена с леводопой и карбидопой могут возникать галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение.

Цисплатин снижает общий клиренс Синдаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда Синдаксел вводят после цисплатина). Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание Синдаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм Синдаксела.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Синдаксел, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных ПВХ контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая пейропатия, мукозиты.

Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.