Бактериофаг брюшнотифозный и Мемантин

Лечение и профилактика заболеваний, вызванных бактериями Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Klebsiella rhinoscleromatis в составе комплексной терапии:

• озена, склерома;
• заболевания ЖКТ (гастроэнтероколит, холецистит, панкреатит, дисбактериоз кишечника);
• воспалительные заболевания новорожденных и детей раннего возраста (гастроэнтероколит, дисбактериоз кишечника, омфалит, пемфигус, пиодермия, септицемия и септикопиемия различной локализации);
• хирургические инфекции (нагноения ран, гнойные поражения кожи, ожоги, перитонит, плеврит, мастит, остеомиелит, абсцесс);
• урогегатальные инфекции (цистит, пиелонефрит, уретрит, эндометрит, вульвит, бартолинит, кольпит, сальпингоофорит);
• гнойно-воспалительные заболевания уха, горла, носа, пазух носа, ротовой полости, глотки, гортани, бронхов, легких и плевры (отит, ангина, фарингит, ларингит, стоматит, пародонтит, гайморит, фронтит, бронхит, пневмония, плеврит);
• посттравматический конъюнктивит, кератоконъюнктивит, гнойная язва роговицы и иридоциклит;
• профилактика внутрибольничных инфекций, вызванных клебсиеллами.

Важным условием эффективной фаготерапии является предварительное определение фагочувствительности возбудителя.

• деменция альцгеймеровского типа средней и тяжелой степени выраженности.

Препарат используют для приема внутрь (через рот), в виде клизм, аппликаций, орошений, введения в полости ран, вагины, матки, носа, пазух носа, а также в дренированные полости: абсцессов, брюшную, плевральную, мочевого пузыря, почечной лоханки.

Внутрь препарат принимают натощак за 0,5-1 час до приема пищи.

Рекомендуемые дозировки препарата

Лечение гнойно-воспалительных заболеваний с локализованными поражениями должно проводиться одновременно как местно, так и приемом препарата внутрь.

В случае обработки полости гнойного очага химическими антисептиками перед применением бактериофага она должна быть промыта стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида.

При лечении озены и склеромы препарат используют для промывания полости носа и слизистой оболочки верхних дыхательных путей, для введения в полости пазух носа (по клиническим показаниям), а также при поражении глотки, гортани, трахеи в виде ингаляций (без подогрева и использования ультразвука). Доза препарата для обработки слизистых носа и верхних дыхательных путей 10-20 мл. После промывания слизистых в полость носа по очереди в каждый носовой ход вводят турунды, смоченные препаратом, и оставляют на 1 час. Процедуру повторяют 2-3 раза в день в течение 20-40 дней. Поскольку озена и склерома являются хроническими заболеваниями, с целью профилактики обострений рекомендуется 1 раз в год проводить 20-40 дневные курсы лечения по вышеприведенной схеме.

При лечении ангин, фарингитов, ларингитов препарат используют для полосканий полости рта и глотки 3 раза в день по 10-20 мл, курс лечения 7-10 дней.

При лечении бронхитов, пневмоний препарат принимают внутрь 3 раза в день по 10-20 мл, а также применяют в виде аэрозолей и ингаляций (без подогрева и использования ультразвука), курс лечения 15-20 дней.

При лечении отитов препарат используют для.промывания и введения в полость среднего уха по 2-5 мл 1-3 раза в день. Курс лечения 7-15 дней.

При лечении воспалений пазух носа препарат используют для промывания полости носа, носоглотки и пазух носа в дозе 5-10 мл и введения в пазухи 2-3 мл. Процедуру повторяют ежедневно однократно в течение 7-10 дней. Кроме того, препарат вводят в полость носа в виде турунд, смоченных бактериофагом, по очереди и в каждый носовой ход и оставляют в течение 0,5-1 часа. Процедуру повторяют 3 раза в день, курс лечения 7-15 дней.

При лечении стоматитов и хронических пародонтитов препарат используют в виде полосканий полости рта 3-4 раза в день в дозе 10-20 мл, а также введением в пародонтальные карманы турунд, пропитанных бактериофагом клебсиелл, на 5-10 мин, курс лечения 7-10 дней.

При конъюнктивитах и кератоконъюнктивитах препарат применяют по 2-3 капли 4-5 раз в день, курс лечения 5-7 дней; при гнойной язве роговицы - по 4-5 капель в день в течение 7-10 дней; при гнойных иридоциклитах - по 6-8 капель каждые 3 часа в сочетании с приемом внутрь в терапевтических дозировках в течение 7-10 дней.

При абсцессах после вскрытия и удаления гнойного содержимого препарат вводят в количестве меньшем, чем объем удаленного гноя ежедневно однократно, курс лечения 7-10 дней.

При перитонитах и плевритах препарат вводят в дренированные полости брюшную и плевральную через дренажные трубки ежедневно однократно 20-70 мл, курс лечения 10-15 дней.

При остеомиелитах препарат вводят в полость раны через турунды, дренажи в количестве 10-30 мл ежедневно однократно, курс лечения 15-20 дней.

При лечении нагноений ран препарат применяют в виде орошения, аппликаций, повязок, введения в дренаж в дозе 5-50 мл в зависимости от очага поражения не менее одного раза в день, курс лечения 10-15 дней.

При лечении гнойно-воспалительных гинекологических заболеваний (нагноений ран, эндометритов, вульвитов, бартолинитов, кольпитов, сальпингоофоритов) препарат используют для орошений, аппликаций, вводят в полости ран, вагины, матки по 5-20 мл один раз в день в течение 7-10 дней.

При циститах, пиелонефритах, уретритах препарат принимают внутрь в терапевтической дозе 3 раза в день за 1 час до еды в течение 10-20 дней. В том случае, если полость мочевого пузыря или почечной лоханки дренированы, препарат вводят через цистостому, или нефростому 1-3 раза в день по 20-50 мл в мочевой пузырь и 5-7 мл в почечную лоханку, курс лечения 7-15 дней.

При гастоэнтероколитах, панкреатитах, холециститах, а также дисбактериозах кишечника бактериофаг принимают внутрь в возрастных дозировках 3 раза в день за 1 час до еды в течение 7-15 дней (по клиническим показаниям). При неукротимой рвоте препарат применяют в виде высоких клизм 2-3 раза в день по 20-40 мл. При дисбактериозе кишечника препарат может применяться с препаратами нормофлоры.

Для профилактики внутрибольничных хирургических инфекций препарат используют для обработки послеоперационных и свежеинфицированных ран в дозе 5-50 мл в зависимости от очага поражения ежедневно однократно в течение 5-7 дней.

Применение препарата у детей до 1 года (включая недоношенных детей).

При гастоэнтероколите, пневмонии и сепсисе новорожденных препарат применяют, через рот 2-3 раза в сутки по 3-5 мл за 30 минут до кормления. В случаях неукротимой рвоты препарат применяют в виде высоких клизм (через газоотводную трубку или катетер) ежедневно однократно в дозе 5-10 мл. Возможно сочетание ректального (в виде высоких клизм) и перорального применения препарата: курс лечения 7-15 дней (по клиническим показаниям). При рецидивирующем течении заболевания возможно повторное проведение курсов лечения.

С целью профилактики возникновения внутрибольничной инфекции у новорожденных детей бактериофаг применяют по эпидемическим показаниям внутрь по 3-5 мл 3 раза в день за 30 минут до кормления в течение всего срока пребывания в
стационаре.

При лечении омфалитов, пиодермии, инфицированных ран бактериофаг применяют в виде аппликаций по-5-10 мл 2-3 раза в день (марлевую салфетку смачивают бактериофагом и накладывают на пупошгую ранку или пораженный участок кожи) в течение 7-15 дней.

Применение препарата не исключает использование других антибактериальных и противовоспалительных препаратов.

Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт в вопросах диагностики и лечения деменции альцгеймеровского типа. Терапию следует начинать только в случае постоянного ухода за пациентом и контроля за приемом препарата. Диагноз следует устанавливать в соответствии с действующими руководствами.

Мемантин-Рихтер принимают внутрь 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Необходимо регулярно оценивать достаточность дозы и переносимость препарата Мемантин-Рихтер, особенно в течение первых 3 месяцев после начала терапии. Далее клиническую пользу препарата и переносимость его пациентом необходимо оценивать в соответствии с действующими руководствами. Поддерживающую терапию следует продолжать до тех пор, пока наблюдается терапевтическая польза и удовлетворительная переносимость препарата. При исчезновении терапевтического эффекта или непереносимости препарата лечение отменяют.

Взрослые пациенты с деменцией

Неделя 1 (дни 1-7): рекомендуемая доза - 5 мг (1/₂ таблетки) в сут в течение 7 дней.

Неделя 2 (дни 8-14): рекомендуемая доза - 10 мг (1 таблетка) в сут в течение 7 дней.

Неделя 3 (дни 15-21): рекомендуемая доза - 15 мг (1.5 таблетки) в сут в течение 7 дней.

Начиная с 4 недели: рекомендуемая доза - 20 мг (2 таблетки) в сут.

Для снижения риска нежелательных реакций титрование дозы до оптимальной - 20 мг производится путем еженедельного ее повышения на 5 мг.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменения дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг. Если она хорошо переносится в течение как минимум 7 дней, то ее можно увеличить до 20 мг/сут согласно стандартной схеме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 5-29 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Данные по применению мемантина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Не рекомендуется назначать Мемантин-Рихтер пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

На основании клинических данных рекомендуемая доза для пациентов старше 65 лет, как описано выше, составляет 20 мг (2 таблетки) в сут.

Дети и подростки

Мемантин-Рихтер не рекомендован детям до 18 лет (из-за недостаточного количества данных об эффективности и безопасности).

• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 1 года.

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• врожденная непереносимость галактозы;
• дефицит лактазы или синдром нарушенного всасывания глюкозы/галактозы;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• гиперчувствительность.

С осторожностью применяют у пациентов с тиреотоксикозом, эпилепсией, при инфаркте миокарда (в т.ч. в анамнезе), сердечной недостаточности III-IV функционального класса NYHA, судорожным синдромом в анамнезе, при одновременном применении антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), при наличии факторов, повышающих рН мочи (резкая смена диеты, обильный прием желудочных буферов), при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, неконтролируемой артериальной гипертензии, почечной недостаточности, печеночной недостаточности.

Не установлены.

Нежелательные явления, представленные ниже, распределены по системно-органным классам и частоте встречаемости. Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований мемантина и пострегистрационного наблюдения.

Инфекции и инвазии: нечасто - грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Психические расстройства: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации¹; частота неизвестна - психотические реакции².

Со стороны нервной системы: часто - нарушение равновесия, головокружение, головная боль; нечасто - нарушения походки; очень редко - эпилепсия.

Со стороны сердца : нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - рвота; частота неизвестна - панкреатит².

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функциональных проб печени; частота неизвестна - гепатит.

Системные реакции: нечасто - утомляемость.

¹ Галлюцинации наблюдались преимущественно у пациентов с болезнью Альцгеймера тяжелой степени.

² В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения.

При болезни Альцгеймера могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки. В рамках пострегистрационного применения такие явления возникали у пациентов, принимавших мемантин.

Препарат вызывает специфический лизис сальмонелл группы А - Salmonella paratyphi А; группы В - Salmonella paratyphi В, Salmonella typhimurium, Salmonella heidelberg; группы С - Salmonella newport, Salmonella choleraesuis, Salmonella oranienburg, Salmonella infantis; группы D - Salmonella dublin, Salmonella enteritidis; группы E - Salmonella analum, Salmonella newlands.

Появляется все больше доказательств того, что нарушение работы глутаматергической нейротрансмиссии, в частности N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA-рецепторов), способствует как возникновению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.

Мемантин является потенциалзависимым неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов с умеренной аффинностью к ним. Он оказывает модулирующее действие при патологически повышенных тонических концентрациях глутамата, которые могут приводить к нейрональной дисфункции. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал и улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы и повышает повседневную активность.

Всасывание

После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается. Абсолютная биодоступность составляет примерно 100%. Среднее время достижения C_max в плазме крови (Т_max) составляет от 3 до 8 ч. Отсутствуют данные о влиянии пищи на всасывание мемантина.

Распределение

Суточная доза 20 мг создает C_ss мемантина в плазме крови в пределах 70-150 нг/мл (0.5-1 мкмоль/л) с большими индивидуальными вариациями. Соотношение средней концентрации мемантина в спинномозговой жидкости (СМЖ) к концентрации в плазме при применении в суточной дозе 5-30 мг составляет 0.52. V_d составляет около 10 л/кг. Связывание мемантина с белками плазмы составляет примерно 45%.

Метаболизм

В организме около 80% циркулирующих родственных мемантину соединений присутствуют в виде родоначальников класса. Основные метаболиты: N-3,5-диметил-глудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не активен в отношении NMDA-рецепторов. В лабораторных условиях (in vitro) опосредуемый цитохромом Р450 метаболизм не выявлен.

Выведение

В исследовании при приеме внутрь ¹⁴С-мемантина в среднем 84 % принятой внутрь дозы выводилось в течение 20 суток, при этом более 99% выводилось почками.

У пациентов с нормальной функцией почек кумуляции препарата не отмечено. Мемантин выводится моноэкспоненциально с T_1/2 60-100 ч. Мемантин выводится почками, причем 57-82% выводится в неизмененном виде. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl_tot) составляет 170 мл/мин/1.73 м², часть которого обусловлена канальцевой секрецией. Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи (pH 7-9). Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением диеты, например, при переходе с мясной пищи на вегетарианскую или из-за чрезмерного приема щелочных желудочных буферов.

Линейность/нелинейность

В диапазоне доз 10-40 мг у здоровых добровольцев выявлена линейность фармакокинетики.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

При ежедневном приеме мемантина в дозе 20 мг его концентрация в СМЖ равна значению k_i (константа ингибирования), которое в лобных отделах коры головного мозга составляет 0.5 мкмоль/л.

Применение данного медицинского препарата при беременности и в период кормления грудью возможно при наличии инфекций, вызванных фагочувствительными штаммами стрептококков (по рекомендации врача).

Клинические данные о применении при беременности отсутствуют.

Результаты исследований на животных показывают, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим или несколько более высоких, возможно замедление внутриутробного роста плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение препарата Мемантин-Рихтер при беременности не рекомендуется и возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные о проникновении мемантина в грудное молоко отсутствуют, однако, принимая во внимание липофильность вещества, этого нельзя исключить. Женщинам, принимающим Мемантин-Рихтер, следует отказаться от грудного вскармливания.

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Препарат разрешен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет (из-за недостаточного количества данных об эффективности и безопасности).

На основании клинических данных рекомендуемая доза для пациентов старше 65 лет, как описано выше, составляет 20 мг (2 таблетки) в сут.

Меры предосторожности при применении

Перед использованием флакон с бактериофагом необходимо взболтать и просмотреть. Препарат должен быть прозрачным и не содержать осадка.

Внимание! При помутнении препарат не применять!

Вследствие содержания в препарате питательной среды, в которой могут развиваться бактерии из окружающей среды, вызывая помутнение препарата, необходимо при вскрытии флакона соблюдать следующие правила:

• тщательно мыть руки;
• обработать колпачок спиртсодержащим раствором;
• снять колпачок, не открывая пробки;
• не класть пробку внутренней поверхностью на стол или другие предметы;
• не оставлять флакон открытым;
• вскрытый флакон хранить только в холодильнике.

При использовании малых доз (2-8 капель) препарат необходимо отбирать стерильным шприцем в объеме 0,5-1 мл.

Препарат из вскрытого флакона при соблюдении условий хранения, вышеперечисленных правил и отсутствии помутнения может быть использован в течение всего срока годности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствует.

Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими блокаторами NMDA-рецепторов, включая амантадин, кетамин и декстрометорфан. Эти соединения действуют на ту же рецепторную систему, что и мемантин, вследствие чего нежелательные реакции (преимущественно со стороны ЦНС) могут быть более частыми или выраженными.

Из-за некоторых факторов, которые могут повысить pH мочи требуется тщательное наблюдение за пациентом. К подобным факторам относятся: резкие изменения в диете, например, переход от мясной диеты к вегетарианской, или чрезмерное потребление щелочных желудочных буферов. Также к повышению pH мочи могут привести почечный тубулярный ацидоз (ПТА) или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp.

Из большинства клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией.

Данные по таким пациентам ограничены, поэтому они требуют тщательного наблюдения врача.

Если пациент госпитализирован в стационар, то следует сообщить лечащему врачу о приеме препарата Мемантин-Рихтер.

Если пациент забыл принять очередную таблетку препарата Мемантин-Рихтер, то следует подождать и принять следующую таблетку в обычное время. Не принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Болезнь Альцгеймера средней или тяжелой степени обычно нарушает способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Мемантин может вызывать нежелательные реакции со стороны ЦНС (спутанность сознания, галлюцинации, психотические реакции, головокружение, головная боль, сонливость, пароксизмы), которые также могут оказывать влияние на эти способности. Таким образом, не рекомендуется заниматься данными видами деятельности; за амбулаторными пациентами следует установить специальный уход.

Применение бактериофага возможно в сочетании с другими лекарственными средствами и не исключает использования других антибактериальных препаратов.

Фармацевтическое взаимодействие

Не применимо.

Фармакокинетическое взаимодействие

В фармакокинетических исследованиях однократный прием мемантина здоровыми добровольцами не приводил к фармакокинетическому взаимодействию с глибенкламидом, метформином или донепезилом. Клинические исследования у здоровых добровольцев не выявили влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

Мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А, флавинсодержашую монооксигеназу, эпоксидгидролазу или сульфатирование in vitro.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременный прием препарата с леводопой, агонистами допаминовых рецепторов и м-холиноблокирующими средствами может усиливать их действие.

При одновременном применении мемантина с барбитуратами и нейролептиками действие последних может снижаться.

Одновременное применение мемантина и противосудорожных средств, дантролена или баклофена может изменить их действие, поэтому может потребоваться индивидуальная коррекция дозы последних.

Мемантин и амантадин относятся к группе антагонистов NMDA-рецепторов. Вследствие риска фармакотоксического психоза следует избегать одновременного применения мемантина с амантадином. Данный риск также характерен для кетамина и декстрометорфана. Описан случай такого взаимодействия мемантина и фенитоина.

Для транспорта циметидина, ранитидина, хинидина, хинина и никотина в организме используется одна и та же почечная катионная система, что может обуславливать взаимодействие этих препаратов с мемантином, приводя к увеличению его концентрации в плазме крови. Одновременный прием с мемантином может приводить к повышению концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина.

Одновременный прием мемантина может приводить к снижению концентрации гидрохлоротиазида.

В пострегистрационных исследованиях были описаны отдельные случаи повышения МНО (соотношение протромбинового времени пациента и протромбинового времени стандартной плазмы с поправкой на активность используемого тромбопластина) у пациентов, одновременно принимавших варфарин и мемантин. Несмотря на отсутствие причинно-следственной связи, рекомендуется тщательное наблюдение за протромбиновым временем или МНО у пациентов, одновременно принимающих непрямые антикоагулянты.

Пациент должен сообщить врачу или фармацевту в случае приема в настоящее время или недавно каких-либо других препаратов.

Не установлено.

В процессе проводимых клинических исследований и постмаркетингового исследования препарата было получено ограниченное количество информации о передозировках.

Симптомы: При достаточно больших передозировках (200 мг однократно или более 100 мг в сутки в течение 3 дней) были выявлены следующие симптомы: слабость, утомляемость, диарея или отсутствие симптомов. При передозировке менее 140 мг или при неизвестной передозировке были выявлены следующие нежелательные явления со стороны нервной системы (спутанность сознания, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации и нарушение походки) и со стороны ЖКТ (рвота и диарея).

В наиболее серьезных случаях передозировки пациент выживал после приема более чем 2000 мг мемантина с нежелательными явлениями со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, диплопия, ажитация). Пациент получал симптоматическую терапию и плазмаферез и восстановился без каких-либо последствий.

Другой описанный случай серьезной передозировки - 400 мг однократно. Пациент выздоровел без последствий. Отмечались реакции со стороны нервной системы: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, ступор, сонливость, бессознательное состояние.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение. Специфического антидота при интоксикации мемантином не существует. Проводить стандартные процедуры по эвакуации препарата путем промывания, использование активированного угля, форсированного диуреза, средств, защелачивающих мочу. В случае появления симптомов сверхраздражения центральной нервной системы симптоматическая терапия должна быть подобрана крайне аккуратно.