Эводин и Эменд

• для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко эметогенными или умеренно эметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Капсулы препарата Эменд принимают внутрь независимо от приема пищи.

Эменд принимают в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецепторов.

Перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению антагониста серотониновых 5-НТ₃ рецепторов, назначаемого одновременно с препаратом Эменд . Рекомендуемая доза препарата Эменд при трехдневном режиме составляет 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз/сут утром во 2-й и 3-й дни.

В таблицах приводится схема приема препаратов в зависимости от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Высоко эметогенная химиотерапия

Умеренно эметогенная химиотерапия

Коррекция дозы в зависимости от пола, возраста, расовой принадлежности или индекса массы тела не требуется.

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.

Сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, хроническая сердечная недостаточность II-IV ФК по классификации NYHA; беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с наличием острого панкреатита в анамнезе, у пожилых пациентов.

• тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

C осторожностью следует применять Эменд у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4. Одновременное назначение препарата Эменд с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала приема препарата Эменд по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения препаратом Эменд . Во время лечения препаратом Эменд и в течение 1 месяца после приема последней дозы препарата Эменд следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

Со стороны пищеварительной системы: гастрит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: контактный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: зубная боль.

Безопасность апрепитанта оценивалась приблизительно у 6500 пациентов.

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Высоко эметогенная терапия

В клиническом исследовании принимали участие 544 пациента, получавших высоко эметогенную терапию и апрепитант в первом цикле. 413 пациентов из данной группы продолжили терапию (максимальное число курсов химиотерапии - 6). Трехдневный режим приема препарата Эменд в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном хорошо переносился пациентами. Большинство побочных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях, были определены как реакции легкой и средней степени тяжести.

Наиболее частые нежелательные явления на фоне высокоэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецепторов и дексаметазоном (наблюдались с большей частотой, чем при терапии антагонистами серотониновых 5-HT₃-рецепторов и дексаметазоном): икота (4.6%), повышение активности АЛТ (2.8%), диспепсия (2.6%), запор (2.4%), головная боль (2%) и снижение аппетита (2%).

В дополнительном клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших различные виды высокоэметогенной химиотерапии и режимы профилактики тошноты и рвоты с применением апрепитанта и антагонистов серотониновых 5-HT₃-рецепторов и дексаметазона либо только антагонистов серотониновых 5-HT₃-рецепторов и дексаметазона, профиль побочных реакций был одинаковым.

Умеренно эметогенная терапия

В клиническом исследовании с участием 868 пациентов наиболее частым нежелательным явлением на фоне умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-HT₃-рецепторов и дексаметазоном (наблюдалась с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-HT₃ рецепторов и дексаметазоном), была утомляемость (1.4%).

В объединенном анализе исследований высоко эметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом, наблюдались следующие, связанные с приемом препарата побочные эффекты, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; редко - полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - тревожность; редко - дезориентация, эйфория.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущении жара ("приливы"); редко - брадикардия, сердечно сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко - твердый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, акне; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия.

Изменения со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ; редко - увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, нейтропения.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - астения, недомогание; редко - отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Профиль нежелательных явлений у пациентов, получающих высоко эметогенную и умеренно эметогенную химиотерапию, при проведении повторных курсов (максимальное число курсов - 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-го цикла химиотерапии.

В другом исследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезных побочных эффектах - синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла).

Данные пострегистрационных исследований

В пострегистрационный период сообщалось о приведенных ниже побочных эффектах. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и кожных придатков: зуд, сыпь, крапивница, редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Гипогликемическое средство для приема внутрь, селективный ингибитор сериновой протеазы – фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), участвующего в инактивации инкретиновых гормонов (инкретинов): глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Оба инкретина участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются в кишечнике, низкие в течение суток базальные концентрации инкретинов повышаются в ответ на прием пищи. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4 (ГПП-1 и ГИП быстро гидролизуются под действием ДПП-4 с образованием неактивных форм). При низкой концентрации глюкозы в крови инкретины не влияют на выброс инсулина и секрецию глюкагона. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим АМФ. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы в печени, что в свою очередь приводит к снижению гликемии. Эвоглиптин обратимо связывается с ферментом ДПП-4, предотвращая гидролиз инкретинов и вызывая устойчивое повышение концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией изменение секреции инсулина и глюкагона приводит к значительному снижению концентрации гликированного гемоглобина и глюкозы в плазме крови.

Эвоглиптин связан с меньшим риском гипогликемии в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами других групп. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов (глитазонов), для которых частой нежелательной реакцией на фоне терапии является увеличение массы тела, прием эвоглиптина не оказывает влияния на массу тела пациента.

Противорвотный препарат, селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.

В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами, (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия.

Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK₁-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Биодоступность эвоглиптина при однократном приеме внутрь составляет более 50%. Совместный прием эвоглиптина и пищи не оказывает влияния на абсорбцию. У здоровых пациентов после однократного перорального приема эвоглиптина в дозах от 1.25 мг до 60 мг время достижения C_max составляет от 3 до 5.5 часов. При однократном приеме эвоглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами его C_max в плазме крови была равна 5.6±1.3 мкг/л. При увеличении дозы наблюдается повышение C_max в плазме крови и AUC. При многократном пероральном приеме эвоглиптина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг один раз в сутки равновесное состояние достигается к третьим суткам. При достижении равновесного состояния C_max эвоглиптина наблюдалась через 4.0-5 часов после приема лекарственного средства.

Примерно одинаково распределяется между цельной кровью и плазмой, около 46% эвоглиптина связывается с плазменными белками. В доклинических исследованиях установлено, что эвоглиптин быстро распределяется по всем тканям организма (за исключением тканей сердца и мезентерия), проникает в систему кровообращения плода и молоко лактирующих крыс.

Основная часть эвоглиптина циркулирует в крови в неизмененном виде (более 80%). В процессе биотрансформации у человека образуется 5 метаболитов, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью, обнаруживаемых преимущественно в плазме и моче. Эвоглиптин метаболизируется, преимущественно, CYP3A4. В исследованиях in vitro эвоглиптин не ингибировал ферменты CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 и не индуцировал ферменты CYP1A2, 2В6 и 3А4. После однократного приема эвоглиптина в дозе от 1.25 до 60 мг, средний T_1/2 составляет от 32.5 до 39.8 часов. При многократном приеме – от 32.9 до 38.8 ч. У здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводится почками и примерно 42.8% выводится через кишечник (включая и метаболиты).

Всасывание

После приема внутрь C_max в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 60-65%. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинического значимого влияния на биодоступность апрепитанта.

Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.

После приема внутрь препарата Эменд в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни AUC в течение 24 ч составляла приблизительно 19.5 мкг×ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг×ч/мл на 3-й день. C_max составила 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет более 95%. Среднее геометрическое значение V_d в равновесном состоянии составляет приблизительно 66 л.

В экспериментальных исследованиях показано, что апрепитант проникает через плацентарный барьер у крыс и через ГЭБ у крыс и хорьков.

У человека апрепитант проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть препарата метаболизируется при участии CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).

Выведение

Кажущийся конечный T_1/2 составляет приблизительно от 9 до 13 ч.

Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов через кишечник (86%) и почками (5%).

Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети. Фармакокинетика препарата Эменд у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы препарата Эменд у пациентов пожилого возраста не требуется. После приема внутрь препарата Эменд в разовой дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 5-й дни AUC в течение 24 ч у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц моложе 65 лет. C_max при этом была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы препарата Эменд у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется. У пациентов с пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема внутрь препарата Эменд в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни AUC в течение 24 ч была на 11% меньше в 1-й день и на 36% меньше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы препарата. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC в течение 24 ч была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми. Опыта применения препарата Эменд у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы препарата Эменд у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) и пациенты в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали Эменд однократно в дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а C_max была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта была меньше на 42%, а C_max на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью значения AUC фармакологически активного несвязанного препарата у этих пациентов и у здоровых лиц достоверно не различались. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0.2% дозы апрепитанта.

Пол. Коррекции дозы препарата Эменд в зависимости от пола не требуется. После однократного приема внутрь препарата Эменд AUC_0-24 и C_max препарата у женщин были на 9% и 17% соответственно выше, чем у мужчин. Т_1/2 апрепитанта у женщин был приблизительно на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения C_max между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

Раса. Коррекция дозы препарата Эменд в зависимости от расы не требуется.

Индекс массы тела. ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности препарата при беременности не проводилось, поэтому применение препарата Эменд при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния на грудного ребенка.

Применение противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA следует соблюдать осторожность ввиду ограниченности практического опыта приема эвоглиптина такими пациентами. Применение эвоглиптина противопоказано у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA ввиду отсутствия клинического опыта применения препарата у таких пациентов.

Подтверждено, что у здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводилось почками и примерно 42.8% выводилось через кишечник (включая и метаболиты). Поскольку есть опасность сохранения повышения содержания неизмененного эвоглиптина в крови пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, при применении эвоглиптина следует соблюдать осторожность и контролировать функцию почек. Поскольку не имеется клинического опыта применения эвоглиптина у пациентов с терминальным нарушением функции почек, требующим диализа, применение эвоглиптина у таких пациентов не рекомендуется.

Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Данных по корректированию дозы эвоглиптина нет. Поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Сообщений об остром панкреатите у пациентов, принимавших эвоглиптин, не имеется. Но острый панкреатит наблюдался у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Поэтому пациентов необходимо информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как продолжительная и сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит после приема эвоглиптина необходимо прекратить и не возобновлять его применение. При лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эвоглиптина возможно головокружение, оказывающее влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

Ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации в плазме крови препаратов, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. некоторые химиотерапевтические препараты).

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Эменд у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата Эменд на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Однако следует учитывать профиль побочных эффектов препарата, которые могут повлиять на способность пациентов управлять механизмами. У пациентов возможны различные реакции на Эменд .

В доклинических исследованиях показано, что эвоглиптин, главным образом, метаболизируется с участием изофермента CYP3A4.

Совместное применение эвоглиптина 5 мг и метформина 1000 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации не выявило клинически значимых изменений параметров фармакокинетики эвоглиптина и метформина. Определяемые в равновесном состоянии AUC не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение AUC (T/R) = 1.02 (90% ДИ 0.99 – 1.06), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC(T/R) = 0.94 (90% ДИ 0.89 – 0.98). Определяемые в равновесном состоянии значения максимальной концентрации препаратов также клинически не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение C_max(T/R) = 1.06 (90% ДИ 1.01 – 1.12), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC (T/R) = 0.84 (90% ДИ 0.79 – 0.89).

Степень ингибирования ДПП-4 была сопоставима при совместном применении эвоглиптина и метформина и применении только эвоглиптина в дозе 5 мг. При этом совместное применение эвоглиптина и метформина показало тенденцию к увеличению концентрации активного ГПП-1 по сравнению с применением только эвоглиптина или только метформина.

Многократный прием потенциального ингибитора CYP3A4 кларитромицина в суточной дозе 1000 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг показал увеличение C_max эвоглиптина в 2.17 раз и увеличение AUC эвоглиптина в 2.02 раза. Необходимо соблюдать осторожность, т.к. фармакокинетические показатели эвоглиптина могут возрастать при его совместном применении с ингибиторами CYP3A4.

Многократный прием потенциального индуктора CYP3A4 рифампицина в суточной дозе 600 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг не показал значимых изменений значений C_max эвоглиптина, однако показал снижение AUC на 63% по сравнению с монотерапией эвоглиптином.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9.

При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4. Эменд не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, производными алкалоидов спорыньи. Ингибирование изофермента CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение препарата Эменд с этими или другими препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния препарата Эменд на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема препарата Эменд .

У пациентов, получающих терапию варфарином в течение длительного времени, следует тщательно мониторировать уровень МНО в течение 2 недель, и особенно на 7–10 дни после начала приема препарата Эменд по 3-дневной схеме, во время каждого цикла химиотерапии.

Эменд уменьшает AUC толбутамида, являющегося субстратом изофермента CYP2C9, на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом 3-дневной схемы терапии препаратом Эменд в 4-й, 8-й и 15-й дни.

Взаимодействие препарата Эменд с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия препарата Эменд с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5HT₃-рецепторов - ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме препарата Эменд и ГКС отмечено увеличение AUC дексаметазона (при приеме внутрь) в 2.2 раза, метилпреднизолона, вводимого в/в - в 1.3 раза и метилпреднизолона принимаемого внутрь - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при введении в/в снижают приблизительно на 25%, при назначении внутрь - на 50%.

При применении препарата Эменд вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.

Влияние препарата Эменд на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема препарата Эменд может быть снижена (во время лечения препаратом Эменд и в течение 1 мес после приема последней дозы препарата Эменд следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и препарата Эменд отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии изофермента CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с препаратом Эменд .

Одновременный прием препарата Эменд с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Эменд в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом). Однако одновременный прием препарата Эменд с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с дилтиаземом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитромицином, телитромицином и ингибиторами протеазы) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови.

Одновременный прием препарата Эменд с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности препарата Эменд . Также одновременное применение апрепитанта с препаратами зверобоя продырявленного не рекомендуется.

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и C_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Симптомы: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Лечение: терапию препаратом Эменд следует прекратить и обеспечить контроль состояния пациента. При необходимости проводят симптоматическую терапию. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего, не будут эффективны. Антидот к препарату неизвестен. Гемодиализ не эффективен.