Эводин и Эндотелон

Лечение начальных (функциональных) проявлений венозной и лимфатической недостаточности (тяжесть и/или боли в ногах, синдром "усталых" ног).

Лечение лимфостаза верхних конечностей после лучевой терапии или операции по поводу рака молочной железы:

• в качестве дополнения к физическим методам лечения, в особенности в дополнение к ношению эластического рукава;
• в качестве монотерапии при неспособности пациентки использовать физические методы лечения, которые являются лечением первого выбора.

Прием внутрь через некоторый интервал после приема пищи.

• лечение функциональных проявлений венозной и лимфатической недостаточности: 1 таблетка 2 раза в день утром и вечером, по 20 дней в месяц, до достижения клинического эффекта.
• лечение лимфостаза верхних конечностей после лучевой терапии или операции по поводу рака молочной железы: 1 таблетка 2 раза в день утром и вечером.

Лечение проводится непрерывно и длительно. Длительность терапии определяется врачом.

Сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, хроническая сердечная недостаточность II-IV ФК по классификации NYHA; беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA, у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с наличием острого панкреатита в анамнезе, у пожилых пациентов.

Повышенная чувствительность к процианидоловым олигомерам или к одному из компонентов препарата.

Непереносимость фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицит сахарозы-изомальтозы (в связи с наличием в составе препарата сахарозы). Беременность (недостаточность опыта клинического применения). Период лактации (недостаточность опыта клинического применения).

Со стороны пищеварительной системы: гастрит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: контактный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: зубная боль.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - кожные аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь с зудом или без зуда, фотосенсибилизация, экзема, исчезающие после отмены препарата; отдельные случаи - отек Квинке.

Нарушения со стороны нервной системы: отдельные случаи - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко - дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, диарея.

Гипогликемическое средство для приема внутрь, селективный ингибитор сериновой протеазы – фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), участвующего в инактивации инкретиновых гормонов (инкретинов): глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Оба инкретина участвуют в поддержании гомеостаза глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются в кишечнике, низкие в течение суток базальные концентрации инкретинов повышаются в ответ на прием пищи. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4 (ГПП-1 и ГИП быстро гидролизуются под действием ДПП-4 с образованием неактивных форм). При низкой концентрации глюкозы в крови инкретины не влияют на выброс инсулина и секрецию глюкагона. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим АМФ. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы в печени, что в свою очередь приводит к снижению гликемии. Эвоглиптин обратимо связывается с ферментом ДПП-4, предотвращая гидролиз инкретинов и вызывая устойчивое повышение концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией изменение секреции инсулина и глюкагона приводит к значительному снижению концентрации гликированного гемоглобина и глюкозы в плазме крови.

Эвоглиптин связан с меньшим риском гипогликемии в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами других групп. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов (глитазонов), для которых частой нежелательной реакцией на фоне терапии является увеличение массы тела, прием эвоглиптина не оказывает влияния на массу тела пациента.

Процианидоловые олигомеры являются активным ингредиентами водорастворимого экстракта, приготовленного из виноградных косточек (Vitis vinifera), входящего в состав препарата Эндотелон.

Процианидоловые олигомеры защищают структурные белки, коллаген и эластин, от ферментативного расщепления и термической денатурации.

Препарат увеличивает тонус вен и снижает проницаемость капилляров.

Биодоступность эвоглиптина при однократном приеме внутрь составляет более 50%. Совместный прием эвоглиптина и пищи не оказывает влияния на абсорбцию. У здоровых пациентов после однократного перорального приема эвоглиптина в дозах от 1.25 мг до 60 мг время достижения C_max составляет от 3 до 5.5 часов. При однократном приеме эвоглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами его C_max в плазме крови была равна 5.6±1.3 мкг/л. При увеличении дозы наблюдается повышение C_max в плазме крови и AUC. При многократном пероральном приеме эвоглиптина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг один раз в сутки равновесное состояние достигается к третьим суткам. При достижении равновесного состояния C_max эвоглиптина наблюдалась через 4.0-5 часов после приема лекарственного средства.

Примерно одинаково распределяется между цельной кровью и плазмой, около 46% эвоглиптина связывается с плазменными белками. В доклинических исследованиях установлено, что эвоглиптин быстро распределяется по всем тканям организма (за исключением тканей сердца и мезентерия), проникает в систему кровообращения плода и молоко лактирующих крыс.

Основная часть эвоглиптина циркулирует в крови в неизмененном виде (более 80%). В процессе биотрансформации у человека образуется 5 метаболитов, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью, обнаруживаемых преимущественно в плазме и моче. Эвоглиптин метаболизируется, преимущественно, CYP3A4. В исследованиях in vitro эвоглиптин не ингибировал ферменты CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 и не индуцировал ферменты CYP1A2, 2В6 и 3А4. После однократного приема эвоглиптина в дозе от 1.25 до 60 мг, средний T_1/2 составляет от 32.5 до 39.8 часов. При многократном приеме – от 32.9 до 38.8 ч. У здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводится почками и примерно 42.8% выводится через кишечник (включая и метаболиты).

Производные флавана, процианидоловые олигомеры, быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и связываются преимущественно с гликозаминогликанами, в том числе периваскулярной соединительной ткани.

Максимальный уровень в плазме крови достигается через 1 ч 30 мин, период полувыведения составляет 72 ч. Выведение препарата Эндотелон и его метаболитов происходит преимущественно через кишечник (около 70%), выделение почками составляет около 20%, а легкими - 5%.

Применение противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью I ФК по классификации NYHA следует соблюдать осторожность ввиду ограниченности практического опыта приема эвоглиптина такими пациентами. Применение эвоглиптина противопоказано у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA ввиду отсутствия клинического опыта применения препарата у таких пациентов.

Подтверждено, что у здоровых взрослых людей примерно 46.1% полученной дозы выводилось почками и примерно 42.8% выводилось через кишечник (включая и метаболиты). Поскольку есть опасность сохранения повышения содержания неизмененного эвоглиптина в крови пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, при применении эвоглиптина следует соблюдать осторожность и контролировать функцию почек. Поскольку не имеется клинического опыта применения эвоглиптина у пациентов с терминальным нарушением функции почек, требующим диализа, применение эвоглиптина у таких пациентов не рекомендуется.

Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Данных по корректированию дозы эвоглиптина нет. Поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Сообщений об остром панкреатите у пациентов, принимавших эвоглиптин, не имеется. Но острый панкреатит наблюдался у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Поэтому пациентов необходимо информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как продолжительная и сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит после приема эвоглиптина необходимо прекратить и не возобновлять его применение. При лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эвоглиптина возможно головокружение, оказывающее влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

В случае упорного сохранения местных симптомов или появления новых необходимо проконсультироваться с врачом.

В доклинических исследованиях показано, что эвоглиптин, главным образом, метаболизируется с участием изофермента CYP3A4.

Совместное применение эвоглиптина 5 мг и метформина 1000 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации не выявило клинически значимых изменений параметров фармакокинетики эвоглиптина и метформина. Определяемые в равновесном состоянии AUC не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение AUC (T/R) = 1.02 (90% ДИ 0.99 – 1.06), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC(T/R) = 0.94 (90% ДИ 0.89 – 0.98). Определяемые в равновесном состоянии значения максимальной концентрации препаратов также клинически не различались как после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только эвоглиптина (R) – соотношение C_max(T/R) = 1.06 (90% ДИ 1.01 – 1.12), так и после одновременного приема эвоглиптина и метформина (Т) и только метформина (R) – соотношение AUC (T/R) = 0.84 (90% ДИ 0.79 – 0.89).

Степень ингибирования ДПП-4 была сопоставима при совместном применении эвоглиптина и метформина и применении только эвоглиптина в дозе 5 мг. При этом совместное применение эвоглиптина и метформина показало тенденцию к увеличению концентрации активного ГПП-1 по сравнению с применением только эвоглиптина или только метформина.

Многократный прием потенциального ингибитора CYP3A4 кларитромицина в суточной дозе 1000 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг показал увеличение C_max эвоглиптина в 2.17 раз и увеличение AUC эвоглиптина в 2.02 раза. Необходимо соблюдать осторожность, т.к. фармакокинетические показатели эвоглиптина могут возрастать при его совместном применении с ингибиторами CYP3A4.

Многократный прием потенциального индуктора CYP3A4 рифампицина в суточной дозе 600 мг до достижения равновесной концентрации и однократный прием эвоглиптина в дозе 5 мг не показал значимых изменений значений C_max эвоглиптина, однако показал снижение AUC на 63% по сравнению с монотерапией эвоглиптином.