Эвольтра и Элокс

• лечение острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года с рецидивом или рефрактерностью к терапии после применения, по крайней мере, двух предшествующих схем химиотерапии и при отсутствии иных способов достижения стойкой ремиссии. Безопасность и эффективность были изучены у пациентов в возрасте не старше 21 года на момент постановки диагноза.

Симптоматическое лечение:

• остеоартрит (артроз, дегенеративные заболевания суставов), в т.ч. с болевым компонентом;
• ревматоидный артрит;
• анкилозирующий спондилит;
• ювенильный ревматоидный артрит (у пациентов с массой тела ≥60 кг);
• другие воспалительные и дегенеративные заболевания костно-мышечной системы, такие как артропатии, дорсопатии (например, ишиас, боль внизу спины, плечевой периартрит и другие), сопровождающиеся болью.

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

В настоящее время нет достаточно данных об эффективности и безопасности клофарабина у взрослых пациентов в возрасте старше 21 года.

Дети (старше 1 года)

Рекомендуемая доза клофарабина составляет 52 мг/м² поверхности тела, которая вводится путем в/в инфузии в течение не менее 2 ч ежедневно 5 дней подряд. Площадь поверхности тела необходимо рассчитывать на основании фактического роста и массы тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2-6 недель (от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (т.е. при абсолютном числе нейтрофилов [АЧН] >0.75×10⁹/л) и возвращения функции органов к исходному состоянию. У пациентов с проявлением выраженной токсичности следует снизить дозу в следующем цикле на 25% (см. ниже).

У большинства пациентов, отвечающих на лечение клофарабином, ремиссия достигается после 1-2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и/или клинического улучшения после 2 циклов терапии лечащий врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.

В настоящее время имеется ограниченный опыт оценки эффективности и безопасности при проведении более 3 циклов терапии клофарабином.

Дети (с массой тела менее 20 кг)

Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также во избежание создания чрезмерно высоких концентраций клофарабина в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно составлять более 2 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным КК. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) противопоказано, при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при применении препарата следует соблюдать осторожность. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин) требуется снижение дозы на 50%.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыта применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови >1.5×ВГН; АЛТ и ACT>5×ВГН) нет, но следует учитывать, что печень является потенциальным органом-мишенью в отношении токсического действия. В связи с этим клофарабин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, и должен применяться с осторожностью у пациентов с легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточностью.

Снижение дозы у пациентов с гематологической токсичностью

Если количество нейтрофилов не восстанавливается через 6 недель после начала цикла терапии, необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. Если признаков персистирующего лейкоза нет, после восстановления числа нейтрофилов до ≥0.75×10⁹/л, в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25% по сравнению с предыдущей дозой. Если у пациентов число нейтрофилов <0.5×10⁹/л сохраняется в течение более 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25%.

Снижение дозы у пациентов с негематологической токсичностью

Инфекции

При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином откладывают до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию можно возобновить с применением полной дозы. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, снизив дозу на 25%.

Неинфекционные эпизоды (токсичность)

Если у пациента развивается одно или более проявлений тяжелого токсического действия (токсичность 3 степени тяжести согласно Общепринятым критериям токсичности [Common Toxicity Criteria - СТС] Национального института рака США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до тех пор, пока токсическое действие разрешится, а показатели состоянии пациента вернутся к исходным значениям или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется снизить разовые дозы клофарабина на 25%.

Если у пациента повторно наблюдается то же самое тяжелое проявление токсичности, терапию следует отложить до восстановления показателей состояния пациента до исходных значений или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется при применении клофарабина снизить дозу еще на 25%.

Если у пациента в третий раз развивается тяжелое проявление токсического действия, а также признаки тяжелой токсичности не поддаются лечению в течение 14 дней (исключая тошноту и рвоту), или при наличии угрожающих жизни или инвалидизирующих проявлений токсического действия (4 степень токсичности по NCI СТС США), лечение клофарабином следует прекратить.

Способ применения

Флаконы препарата Эвольтра предназначены только для одноразового использования.

Препарат Эвольтра - концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл, необходимо разводить перед введением. Препарат фильтруют с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0.2 мкм и затем разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида до объемов, рекомендованных в таблице ниже. Однако в зависимости от состояния пациента и решения врача окончательный объем приготовленного инфузионного раствора может отличаться от рекомендованных ниже объемов инфузионного раствора. В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0.2 мкм концентрат следует предварительно профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести и затем ввести через вмонтированный в систему для в/в введения фильтр с размером пор 0.22 мкм.

* В 1 мл концентрата содержится 1 мг клофарабина. В одном флаконе 20 мл содержится 20 мг клофарабина. Таким образом, для пациентов с площадью поверхности тела ≤0.38 м² требуется только часть содержимого одного флакона для приготовления рекомендованной суточной дозы клофарабина. Однако для пациентов с площадью поверхности тела >0.38 м² для приготовления рекомендованной суточной дозы клофарабина потребуется от 1 до 7 флаконов.

Разведенный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным раствором. Перед введением раствор визуально осматривают на предмет обнаружения инородных частиц и изменения цвета.

Препарат Эвольтра рекомендуется вводить путем в/в инфузии, хотя в продолжающихся клинических исследованиях препарат вводился через центральный венозный катетер. Препарат Эвольтра не следует смешивать с другими препаратами или вводить другие лекарственные препараты через ту же самую систему для в/в введения.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить пациенту немедленно. Если препарат не был введен пациенту сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения до использования несет пользователь и, если разведение не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях, время хранения не должно превышать 24 ч при хранении разведенного раствора при температуре от 15°С до 30°С.

Препарат вводится посредством глубокой в/м инъекции.

Препарат нельзя вводить в/в.

Остеоартрит с болевым синдромом: 7.5 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 15 мг/сут.

Ревматоидный артрит: 15 мг/сут. В зависимости от лечебного эффекта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут.

Анкилозирующий спондилит: 15 мг/сут. В зависимости от лечебного эффекта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут.

У пациентов с повышенным риском побочных реакций (заболевания ЖКТ в анамнезе, наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний) рекомендуется начинать лечение с дозы 7.5 мг/сут.

У пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7.5 мг/сут.

Общие рекомендации

Т.к. потенциальный риск побочных реакций зависит от дозы и продолжительности лечения, следует использовать максимально возможные низкие дозы и длительность применения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза - 15 мг.

Комбинированное применение

Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП.

Суммарная суточная доза препарата, применяемого в виде разных лекарственных форм, не должна превышать 15 мг.

В/м введение препарата показано только в течение первых нескольких дней терапии. В дальнейшем лечение продолжают с применением пероральных лекарственных форм. Рекомендуемая доза составляет 7.5 мг или 15 мг 1 раз/сут, в зависимости от интенсивности болей и тяжести воспалительного процесса.

Учитывая возможную несовместимость, препарат не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Порядок работы с полимерной ампулой

1. Взять ампулу и встряхнуть ее, удерживая за горлышко.
2. Сдавить ампулу рукой, при этом не должно происходить выделение препарата, и вращающими движениями повернуть и отделить клапан.
3. Через образовавшееся отверстие немедленно соединить шприц с ампулой.
4. Перевернуть ампулу и медленно набрать в шприц ее содержимое.
5. Надеть иглу на шприц.

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе);
• беременность;
• период грудного вскармливания (грудное вскармливание должно быть прекращено до, во время и после лечения препаратом Эвольтра в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей);
• повышенная чувствительность к клофарабину или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (возможно накопление препарата, требуется коррекция дозы); легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточности; у пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

• гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам препарата;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, ангионевротического отека или крапивницы, вызванных непереносимостью ацетилсалициловой кислоты или других НПВП из-за существующей вероятности перекрестной чувствительности (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или недавно перенесенные;
• воспалительные заболевания кишечника – болезнь Крона или язвенный колит в стадии обострения;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (если не проводится гемодиализ, КК менее 30 мл/мин, а также при подтвержденной гиперкалиемии), прогрессирующее заболевание почек;
• активное желудочно-кишечное кровотечение, недавно перенесенные цереброваскулярные кровотечения или установленный диагноз заболеваний свертывающей системы крови;
• выраженная неконтролируемая сердечная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• терапия периоперационных болей при проведении шунтирования коронарных артерий;
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: заболевания ЖКТ в анамнезе (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания печени); хроническая сердечная недостаточность (ХСН); почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); ИБС; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; сопутствующая терапия следующими препаратами: пероральные ГКС, антикоагулянты (в т.ч. варфарин), антиагреганты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин); заболевания периферических артерий; пожилой возраст; длительное применение НПВП; курение; частое употребление алкоголя.

Информация данного раздела основана на данных, полученных из клинических исследований, в которых 115 пациентов (в возрасте >1 и ≤21 года) с ОЛЛ или с ОМЛ получали лечение клофарабином в дозе 52 мг/м² ежедневно 5 дней подряд. Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам. Для указания частоты их развития использовалась следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥ 0.1% и <1%); редко (≥0.01% и < 0.1%); очень редко (<0.01%). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, включены с указанием частоты их возникновения: частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития нежелательной реакции). В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания их значимости.

У пациентов с поздними стадиями ОЛЛ или ОМЛ могут иметься сопутствующие состояния, которые затрудняют определение причины нежелательных реакций вследствие многообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и одновременным приемом большого количества других лекарственных препаратов.

Практически у всех пациентов (98%) отмечалась, по крайней мере, одна нежелательная реакция, которая была расценена, как связанная с клофарабином. Чаще всего наблюдались: тошнота (61%), рвота (59%), фебрильная нейтропения (35%), головная боль (24%), сыпь (21 %), диарея (20%), зуд (20%), лихорадка (19%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (15%), повышенная утомляемость (14%), тревога (12%), воспаление слизистых оболочек (11%) и "приливы" крови к кожным покровам (11 %). У 68 пациентов (59%) отмечалась, по крайней мере, одна серьезная нежелательная реакция, связанная с применением клофарабина.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - септический шок, сепсис, бактериемия, пневмония, опоясывающий лишай, простой герпес, оральный кандидоз (кандидоз слизистой оболочки полости рта); частота неизвестна - колит, вызванный Clostridium difficile.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения; часто - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - дегидратация; частота неизвестна - гипонатриемия (при пострегистрационном применении).

Нарушения психики: очень часто - тревога; часто - ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха: часто - гипоакузия (тугоухость).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - "приливы" крови к кожным покровам; часто - перикардиальный выпот, тахикардия, артериальная гипотензия, синдром повышенной проницаемости капилляров, гематома.

Со стороны дыхательной системы: часто - респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, тошнота, диарея; часто - анорексия, снижение аппетита, кровоизлияния в слизистую оболочку полости рта изо рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, стоматит, боли в эпигастрии, прокталгия, язвы слизистой оболочки полости рта, гипербилирубинемия, желтуха, веноокклюзионная болезнь, повышение активности АЛТ и ACT; частота неизвестна - повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд; часто - макуло-папулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; часто - снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, озноб, раздражительность, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания, ушиб.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

При применении клофарабина у 18.3% пациентов сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и/или вирусных инфекций, связанных с применением клофарабина; при пострегистрационном применении сообщалось о летальном исходе этих инфекций. Эти инфекции могут приводить также к развитию септического шока, дыхательной недостаточности, почечной недостаточности и/или полиорганной недостаточности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Наиболее часто у пациентов, получающих терапию клофарабином, развивались анемия (83.3%), лейкопения (87.7%), лимфопения (82.3%), нейтропения (63.7%) и тромбоцитопения (80.7%). Большинство этих явлений были ≥3 степени тяжести.

При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии пролонгированных цитопений (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения) и недостаточности функции костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также сообщалось о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные кровотечения, которые могли быть летальными.

Нарушения со стороны сердца

У 50% пациентов наблюдалось, по крайней мере, одно нарушение со стороны сердца. 11 случаев из 115 пациентов были расценены, как связанные с клофарабином, и наиболее часто отмечалось развитие тахикардии (у 6.1% пациентов тахикардия была расценена, как связанная с клофарабином).

У 9% пациентов наблюдались перикардиальный выпот и перикардит, которые в большинстве случаев были бессимптомными со слабовыраженными или клинически незначимыми признаками, обнаруживаемыми при эхокардиографическом исследовании. У 2 пациентов перикардиальный выпот был клинически значимым и сопровождался нарушениями гемодинамики.

Нарушения со стороны сосудов

У 55.7% пациентов наблюдалось, по крайней мере, одно нарушение со стороны сосудов. У 23 из 115 пациентов нарушения со стороны сосудов были расценены, как связанные с применением клофарабина. Наиболее часто отмечались "приливы" крови к кожным покровам и артериальная гипотензия. Однако большинство серьезных случаев развития артериальной гипотензии наблюдались у пациентов с тяжелыми сопутствующими инфекциями.

Синдром системной воспалительной реакции и синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и синдрома повышенной проницаемости капилляров (т.к. вследствие действия клофарабина происходит быстрое уменьшение количества лейкозных клеток и высвобождение цитокинов; симптомами и признаками являются тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких). При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости сосудов с летальным исходом.

Нарушения со стороны ЖКТ

Энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile), развивающиеся при применении клофарабина, могут приводить к осложнениям в виде некроза, перфорации кишечника или сепсиса и заканчиваться летально.

При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, которые могли заканчиваться летальным исходом.

У пациентов, получающих клофарабин, очень часто отмечалось развитие рвоты и диареи, которые могут сопровождаться следующими симптомами: обезвоживание, головокружение, ощущение "легкости" в голове, обмороки и уменьшение диуреза.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печень является потенциальным органом-мишенью для токсического действия клофарабина. У 25.2% пациентов отмечалось минимум одно нежелательное явление со стороны печени и желчевыводящих путей. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связанные с клофарабином: острый холецистит, холелитиаз, гепатоцеллюлярное поражение печени со смертельным исходом, гипербилирубинемия. Также были получены 2 сообщения о развитии веноокклюзионной болезни у детей.

Кроме того, у 50 из 113 пациентов, получавших клофарабин, отмечалось значительно выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови (как минимум, 3 степени тяжести по СТС NCI США); у 36 из 100 пациентов отмечалось повышение активности ACT в сыворотке крови и у 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышения активности АЛТ и ACT наблюдалось в течение 10 дней после введения клофарабина и разрешались до 2 степени тяжести и менее в течение 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось до 2 степени тяжести в течение 10 дней.

При пострегистрационном применении клофарабина у детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство этих пациентов получали кондиционирующие схемы лечения, включавшие бусульфан, мелфалан и/или комбинацию циклофосфамида и облучение всего тела.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом, были отмечены у пациентов, которые получали или недавно получили лечение клофарабином и другими препаратами (например, аллопуринолом или антибактериальными препаратами), которые, как известно, могут вызывать эти синдромы. Также отмечались другие состояния, сопровождавшиеся симптомами эксфолиации.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Наиболее частым проявлением нефротоксического действия клофарабина у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (у 8% пациентов - до 3 или 4 степени тяжести). Поражению почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизис опухоли и лизис опухоли с гиперурикемией.

Острая почечная недостаточность 3 или 4 степени тяжести, не связанная с приемом клофарабина, отмечалась у 5 пациентов детского возраста. У одного пациента детского возраста развитие острой почечной недостаточности было связано с применением клофарабина.

У 13% пациентов детского возраста отмечалось развитие гематурии.

Ниже описаны нежелательные реакции, связь которых с применением препарата расценивалась как возможная.

Нежелательные реакции, зарегистрированные при постмаркетинговом применении, связь которых с приемом препарата расценивалась как возможная, отмечены знаком *.

Внутри системно-органных классов по частоте возникновения нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); не установлено.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия; редко – изменения числа клеток крови, включая изменения лейкоцитарной формулы, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – другие реакции гиперчувствительности немедленного типа*; не установлено – анафилактический шок*, анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, сонливость.

Нарушения психики: часто – изменение настроения*; не установлено – спутанность сознания*, дезориентация*.

Со стороны органа зрения: редко – конъюнктивит*.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго; редко – нарушения зрения, включая нечеткость зрения*, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: редко – бронхиальная астма у пациентов с аллергией к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – повышение АД, чувство "прилива" крови к лицу; редко – ощущение сердцебиения.

Со стороны ЖКТ: часто – боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто – скрытое или явное желудочно-кишечное кровотечение, гастрит*, стоматит, запор, вздутие живота, отрыжка; редко – гастродуоденальные язвы, колит, эзофагит; очень редко – перфорация ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – транзиторные изменения показателей функции печени (например, повышение активности трансаминаз или концентрации билирубина); очень редко – гепатит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – изменения показателей функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины в сыворотке крови), нарушения мочеиспускания, включая острую задержку мочи*; очень редко – острая почечная недостаточность*.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – поздняя овуляция*; не установлено – бесплодие у женщин*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – ангионевротический отек*, зуд, кожная сыпь; редко – токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, крапивница; очень редко – буллезный дерматит*, многоформная эритема*; не установлено – фотосенсибилизация.

Совместное применение с лекарственными средствами, угнетающими костный мозг (например, метотрексат) может спровоцировать цитопению.

Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация могут приводить к летальному исходу.

Как и для других НПВП, не исключают возможность появления интерстициального нефрита, гломерулонефрита, почечного медуллярного некроза, нефротического синдрома.

Учитывая, что показание ювенильный ревматоидный артрит относится только к определенной группе детей весом более 60 кг, ожидается, что профиль безопасности препарата будет таким же, как у взрослых. Профиль безопасности, наблюдаемый в соответствующих клинических испытаниях с участием детей, а также пострегистрационных исследованиях, не показал существенных различий в профилях безопасности с таковыми у взрослых.

Механизм действия

Клофарабин представляет собой пуриновый нуклеозидный антиметаболит. Его противоопухолевое действие, по-видимому, обусловлено 3 механизмами:

• ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
• ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);
• нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток, и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала должен диффундировать или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат - клофарабин 5’-трифосфат. Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование - дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы - дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность клофарабина изучалась у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (средний возраст 12 лет), которым диагноз был поставлен в возрасте не старше 21 года, и у которых имелся второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению (т.е. неэффективность не менее двух предшествующих курсов химиотерапии). 95% пациентов предварительно получили 2-4 курса индукционных химиотерапевтических схем, у 30% пациентов было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Применение клофарабина у 94% пациентов приводило к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови. Полная ремиссия достигалась у 12% пациентов (медиана длительности ремиссии 47.9 недель), полная ремиссия за исключением полного восстановления количества тромбоцитов в крови достигалась у 8% пациентов (с медианой ее продолжительности 28.6 недель), частичная ремиссия достигалась у 10% пациентов (с медианой ее продолжительности 11.0 недель), неэффективность лечения наблюдалась у 54% пациентов. Ремиссии наблюдались при различных иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза, включая пре- В-клеточный и Т-клеточный.

НПВП, относится к производным эноловой кислоты и оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и антипиретическое действие. Выраженное противовоспалительное действие мелоксикама установлено на всех стандартных моделях воспаления. Механизм действия мелоксикама состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов (ПГ) – известных медиаторов воспаления. Мелоксикам in vivo ингибирует синтез ПГ в месте воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках.

Эти различия связаны с более селективным ингибированием ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1. Считается, что ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает терапевтические действия НПВП, тогда как ингибирование постоянно присутствующего изофермента ЦОГ-1 может быть ответственно за побочные действия со стороны желудка и почек. Селективность мелоксикама в отношении ЦОГ-2 подтверждена в различных тест-системах, как in vitro, так и in vivo. Селективная способность мелоксикама ингибировать ЦОГ-2 показана при применении в качестве тест-системы цельной крови человека in vitro. Установлено, что мелоксикам (в дозах 7.5 и 15 мг) активнее ингибировал ЦОГ-2, оказывая большее ингибирующее влияние на продукцию простагландина Е2, стимулируемую липополисахаридом (реакция, контролируемая ЦОГ-2), чем на продукцию тромбоксана, участвующего в процессе свертывания крови (реакция, контролируемая ЦОГ-1). Эти эффекты зависели от величины дозы. В исследованиях ex vivo показано, что мелоксикам (в дозах 7.5 мг и 15 мг) не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.

В клинических исследованиях нежелательные реакции со стороны ЖКТ в целом возникали реже при приеме мелоксикама в дозах 7.5 и 15 мг, чем при приеме других НПВП, с которыми проводилось сравнение. Это различие в частоте НР со стороны ЖКТ в основном связано с тем, что при приеме мелоксикама реже наблюдались такие явления, как диспепсия, рвота, тошнота, боль в животе. Частота перфораций в верхних отделах ЖКТ, язв и кровотечений, которые связывались с применением мелоксикама, была низкой и зависела от величины дозы препарата.

Фармакокинетика клофарабина при его многократном в/в инфузионном введении была изучена у 40 пациентов в возрасте 2-19 лет с рецидивирующими или рефрактерными к лечению острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).

Распределение

V_d в равновесном состоянии составляет 172 л/м². Связывание с белками плазмы крови составляет 47.1%, с альбумином сыворотки крови - 27%.

Метаболизм и выведение

T_1/2 клофарабина составляет 5.2 ч, T_1/2 клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 ч. Общий клиренс - 28.8 л/ч/м², почечный клиренс - 10.8 л/ч/м. Почками выводится 57% введенной дозы.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизмененном виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабина является зависимой от массы тела и, хотя было установлено, что количество лейкоцитов в периферической крови оказывает влияние на фармакокинетику клофарабина, данный фактор не был достаточным для подбора индивидуальной дозы для пациента в зависимости от величины лейкоцитоза. При широком диапазоне величины массы тела пациентов, в/в инфузия клофарабина в дозе 52 мг/м² поверхности тела приводила к эквивалентной экспозиции. Однако С_max клофарабина была обратно пропорциональна массе тела пациента, поэтому у маленьких детей в конце инфузии С_max может быть выше, чем у ребенка с массой тела 40 кг (наиболее часто встречающаяся масса тела детей в данном исследовании), получавшего ту же самую дозу клофарабина на 1 м² поверхности тела. Поэтому у детей массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии.

Видимых различий в фармакокинетике у пациентов с ОЛЛ или ОМЛ, также как и у лиц мужского или женского пола, не обнаружено.

В данной популяции не обнаружено взаимосвязи между системной экспозицией клофарабина или клофарабинтрифосфата и эффективностью или токсичностью препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика клофарабина у взрослых (возраст 21-65 лет) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ после однократного в/в введения клофарабина в дозе 40 мг/м² в течение 1 ч была сопоставима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными ОЛЛ или ОМЛ после двухчасовой в/в инфузии клофарабина в дозе 52 мг/м² в течение 5 дней подряд.

На данный момент данных по фармакокинетике клофарабина у пациентов со сниженным КК недостаточно. Тем не менее, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов. Данные популяционной фармакокинетики у пациентов детского возраста со стабильным нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) подтвердили, что у этих пациентов при снижении дозы на 50% достигалась такая же системная экспозиция клофарабина, как и у пациентов с нормальной функцией почек, получавших стандартную дозу клофарабина.

Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Всасывание

Мелоксикам хорошо всасывается из ЖКТ, о чем свидетельствует высокая абсолютная доступность (90%) после приема препарата внутрь. После однократного применения мелоксикама С_max в плазме достигается в течение 5-6 ч. Одновременный прием пищи и неорганических антацидов не изменяет всасывание. При применении препарата внутрь (в дозах 7.5 и 15 мг) концентрации мелоксикама пропорциональны дозам. Равновесное состояние фармакокинетики достигается в пределах 3-5 дней. Диапазон различий между максимальными и базальными концентрациями мелоксикама после его приема 1 раз/сут относительно невелик и составляет при применении дозы 7.5 мг – 0.4-1.0 мкг/мл, а при применении дозы 15 мг – 0.8-2.0 мкг/мл (приведены, соответственно, значения минимальной концентрации (С_min) и С_max в период равновесного состояния фармакокинетики), хотя отмечались и значения, выходящие за указанный диапазон.

С_max в период равновесного состояния фармакокинетики достигается через 5-6 ч после приема внутрь.

Распределение

Мелоксикам очень хорошо связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (99%). Проникает в синовиальную жидкость, концентрация в синовиальной жидкости составляет примерно 50% концентрации в плазме. V_d после многократного приема внутрь мелоксикама (в дозах от 7.5 мг до 15 мг) составляет около 16 л с коэффициентом вариации от 11% до 32%.

Метаболизм

Мелоксикам почти полностью метаболизируется в печени с образованием четырех фармакологически неактивных производных. Основной метаболит, 5’-карбоксимелоксикам (60% от величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита, 5’-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9% от величины дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3А4. В образовании двух других метаболитов (составляющих, соответственно, 16% и 4% от величины дозы препарата) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, индивидуально варьирует.

Выведение

Выводится в равной степени через кишечник и почками, преимущественно в виде метаболитов. В неизменном виде через кишечник выводится менее 5% от величины суточной дозы, в моче в неизменном виде мелоксикам обнаруживается только в следовых количествах. Средний Т_1/2 мелоксикама варьирует от 13 до 25 ч. Плазменный клиренс составляет в среднем 7-12 мл/мин после однократного приема мелоксикама.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Недостаточность функции печени и/или почек. Недостаточность функции печени, а также слабо выраженная почечная недостаточность существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает. Скорость выведения мелоксикама из организма значительно выше у пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью. Мелоксикам хуже связывается с белками плазмы у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При терминальной почечной недостаточности увеличение V_d может привести к более высоким концентрациям свободного мелоксикама, поэтому у этих пациентов суточная доза не должна превышать 7.5 мг.

Пожилые пациенты. Пожилые пациенты по сравнению с молодыми пациентами имеют сходные фармакокинетические показатели. У пожилых пациентов средний плазменный клиренс в период равновесного состояния фармакокинетики немного ниже, чем у молодых пациентов. У женщин пожилого возраста более высокие значения AUC и длительный Т_1/2 по сравнению с молодыми пациентами обоих полов.

Дети. С_max (-34%) и AUC_0-∞ (-28%) были ниже у детей младшего возраста (2-6 лет) по сравнению с более старшей возрастной группой (7-14 лет), а клиренс препарата (с поправкой на массу тела) у младших детей был более высоким. Ретроспективное сравнение с взрослыми показало, что концентрации мелоксикама в плазме у детей старшего возраста и взрослых сходны. У детей обеих возрастных групп Т_1/2 мелоксикама из плазмы был сходным (13 ч) и несколько более коротким, чем у взрослых (15-20 ч).

Отсутствуют данные по применению клофарабина у беременных женщин. Клофарабин может вызывать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Эвольтра не следует применять во время беременности. Если беременность наступает во время лечения клофарабином, пациентку следует предупредить о его возможном неблагоприятном воздействии на плод.

Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, экскретируется ли клофарабин или его метаболиты с грудным молоком. Однако из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, следует прекратить грудное вскармливание до, во время терапии и после окончания лечения препаратом Эвольтра.

Т.к. влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.

Препарат противопоказан при беременности.

При необходимости назначения препарата в период грудного вскармливания, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Не рекомендуется применение мелоксикама у женщин, планирующих беременность, а также у женщин, участвующих в исследованиях бесплодия или по контролю рождаемости.

Безопасность применения препарата Элокс-Солофарм во время беременности не доказана. Влияние задержки синтеза простагландинов на эмбриогенез во время первых двух триместров беременности не ясно. В последний триместр беременности механизм действия мелоксикама характеризуется торможением родовой деятельности, преждевременным закрытием Ductus arteriosus Botalli у плода, повышается предрасположенность к кровотечениям у матери и ребенка и повышается риск образования отеков у матери. Мелоксикам в небольших количествах проникает в материнское молоко, и в случае грудного вскармливания мелоксикам можно обнаружить в плазме крови младенца.

Как препарат, ингибирующий синтез циклооксигеназы/простагландина, мелоксикам может оказывать влияние на фертильность, и поэтому не рекомендуется женщинам, имеющим трудности с зачатием. В связи с этим у женщин, проходящих обследование по этому поводу, рекомендуется отмена препарата.

Препарат Эвольтра представляет собой мощный противоопухолевый препарат с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими нежелательными реакциями.

У пациентов, получающих терапию клофарабином, следует тщательно мониторировать следующие показатели:

• общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
• функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
• дыхательную функцию, АД, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.

Подавление функции костного мозга

Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в т.ч. нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в т.ч. сепсиса с потенциально летальным исходом. Пациентов следует постоянно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.

Развитие энтероколита

Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить.

Развитие синдрома системной воспалительной реакции

Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянного наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.

В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.

Пациентам необходимо в/в введение жидкости в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.

Профилактическое применение ГКС (например, 100 мг/м² гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжелых осложнений.

Снижение АД

Лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.

Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.

Почечная недостаточность

Отсутствует опыт применения в клинических исследованиях клофарабина у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью (определяемой в клинических исследованиях, как двукратное или более превышение возрастной ВГН концентрации креатинина в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится, преимущественно, почками. Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом. Поэтому клофарабин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Профиль безопасности клофарабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе не установлен.

Следует избегать, одновременного применения лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием или выводящихся путем секреции в почечных канальцах, особенно в течение 5 дней введения клофарабина; предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, не оказывающим нефротоксического действия.

Развитие почечной недостаточности/острой почечной недостаточности обусловлено инфекциями, сепсисом и синдромом лизиса опухоли, которые отмечаются при применении клофарабина. Следует наблюдать за пациентами на предмет развития почечной недостаточности и при необходимости прерывать или прекращать применение клофарабина.

Рвота и диарея

У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения "легкости" в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.

Печеночная недостаточность

Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1.5×ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5×ВГН), однако печень является органом-мишенью токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин следует применять с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов.

Коррекция дозы при гематологической и негематологической токсичности

Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН <0.5×10⁹/л), длившаяся ≥4 недель, в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25%.

Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжелая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

Гепатотоксические осложнения

У пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития веноокклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг/м²) в сочетании с этопозидом (100 мг/м²) и циклофосфамидом (440 мг/м²). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения.

При лечении клофарабином отмечались случаи развития гепатитов и печеночной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом. У пациентов следует контролировать функцию печени, признаки и симптомы гепатита и печеночной недостаточности. следует немедленно прекратить применение клофарабина при развитии значительного увеличения активности печеночных ферментов и/или концентрации билирубина.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам следует дать рекомендации по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения препаратом Эвольтра.

Соблюдение диеты

Каждый флакон препарата Эвольтра содержит 180 мг натрия хлорида, что эквивалентно 3.08 ммоль (или 70.77 мг) натрия. Данную информацию необходимо учитывать при применении препарата Эвольтра пациентам, соблюдающим диету с пониженным содержанием соли.

Правила обращения с препаратом

При обращении с препаратом следует соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами и соблюдать осторожность при обращении с ним (использовать защитные перчатки, защитную одежду). Весь неиспользованный препарат подлежит утилизации в соответствии с местными требованиями.

Если препарат случайно попадет в глаза, на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно промыть их большим количеством воды.

С препаратом Эвольтра не должны работать беременные женщины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния клофарабина на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводилось. Тем не менее, пациентам следует сообщить о возможности развития нежелательных эффектов (головокружение, ощущения "легкости" в голове, обмороки) в период лечения; при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять автомобилем и механизмами.

Пациентам с заболеваниями ЖКТ требуется регулярное наблюдение. При возникновении язвенного поражения ЖКТ или желудочно-кишечного кровотечения мелоксикам необходимо отменить.

Язвы ЖКТ, перфорация или кровотечение могут возникать в ходе применения НПВС в любое время как при наличии настораживающих симптомов или сведений о серьезных желудочно-кишечных осложнениях в анамнезе, так и при их отсутствии. Последствия данных осложнений в целом более серьезны для лиц пожилого возраста.

При применении мелоксикама могут развиваться такие серьезные реакции со стороны кожи как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Поэтому следует уделять особое внимание пациентам, сообщающим о развитии нежелательных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек, а также реакций повышенной чувствительности к средству, особенно, если подобные реакции наблюдались в течение предыдущих курсов лечения. Развитие подобных реакций наблюдается, как правило, в течение первого месяца лечения. В случае появления первых признаков кожной сыпи, изменения слизистых оболочек или других признаков гиперчувствительности следует рассмотреть вопрос о прекращении применения мелоксикама.

Описаны случаи при приеме НПВС повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромбозов, инфаркта миокарда, приступа стенокардии, возможно со смертельным исходом. Такой риск повышается при длительном применении средства, а также у пациентов с выше указанными заболеваниями в анамнезе и предрасположенных к таким заболеваниям.

НПВС ингибируют в почках синтез простагландинов, которые участвуют в поддержании почечной перфузии. Применение НПВС у пациентов со сниженным почечным кровотоком или уменьшенным ОЦК может привести к декомпенсации скрыто протекающей почечной недостаточности. После отмены НПВС функция почек обычно восстанавливается до исходного уровня. В наибольшей степени риску развития этой реакции подвержены пациенты пожилого возраста, пациенты, у которых отмечается дегидратация, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром или острые нарушения функции почек, пациенты, одновременно принимающие диуретические средства, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, а также пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства, которые ведут к гиповолемии. У таких пациентов в начале терапии следует тщательно контролировать диурез и функцию почек.

Применение НПВС совместно с диуретиками может приводить к задержке натрия, калия и воды, а также к снижению натрийуретического действия мочегонных средств. В результате этого у предрасположенных пациентов возможно усиление признаков сердечной недостаточности или артериальной гипертензии. Поэтому необходим тщательный контроль состояния таких пациентов, а также поддержание адекватной гидратации.

До начала лечения необходимо исследование функции почек. В случае проведения комбинированной терапии следует также контролировать функцию почек.

При использовании мелоксикама (также как и большинства других НПВС) возможно эпизодическое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови или других показателей функции печени. В большинстве случаев это повышение было небольшим и преходящим. Если выявленные изменения существенны или не уменьшаются со временем, мелоксикам следует отменить, и проводить наблюдение за выявленными лабораторными изменениями.

Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже переносить нежелательные явления, в связи с чем такие пациенты должны тщательно наблюдаться.

Подобно другим НПВС, мелоксикам может маскировать симптомы основного инфекционного заболевания.

Как средство, ингибирующее синтез ЦОГ/простагландина, мелоксикам может оказывать влияние на фертильность, и поэтому не рекомендуется женщинам, имеющим трудности с зачатием. У женщин, проходящих обследование по этому поводу, рекомендуется отмена мелоксикама.

У пациентов с почечной недостаточностью слабой и средней степени (КК>25 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с циррозом печени (компенсированным) коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами механизмами

При управлении автомобилем и работе с механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения, сонливости, нарушения зрения или других нарушений со стороны ЦНС. В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

До настоящего момента специальных исследований по взаимодействию клофарабина не проводилось. Однако не выявлено клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами или влияния на результаты лабораторных анализов.

Клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). В связи с этим маловероятно взаимодействие с активными веществами, способными ингибировать или индуцировать изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, маловероятно, что клофарабин может ингибировать любой из 5 основных изоферментов CYP у человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигающейся после в/в инфузии в дозе 52 мг/м²/сут. Таким образом, ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Клофарабин выводится в основном почками. Поэтому следует избегать одновременного приема препаратов, обладающих нефротоксическим действием и элиминирующихся путем секреции в почечных канальцах, таких как НПВП, амфотерицин В, метотрексат, аминогликозиды, препараты платины, фоскарнет натрия, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир, особенно во время 5-дневного периода введения клофарабина.

Поскольку печень является потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия, по возможности, следует избегать одновременного применения препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

Пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, следует тщательно наблюдать во время терапии клофарабином.

Другие ингибиторы синтеза простагландинов, включая ГКС и салицилаты – одновременный прием с мелоксикамом увеличивает риск образования язв в ЖКТ и желудочно-кишечных кровотечений (вследствие синергизма действия). Одновременный прием с другими НПВП не рекомендуется.

Антикоагулянты для приема внутрь, гепарин для системного применения, тромболитические средства – одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.

Антитромбоцитарные препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина – одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения вследствие ингибирования тромбоцитарной функции. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей системой крови.

Препараты лития – НПВП повышают концентрацию лития в плазме посредством уменьшения выведения его почками. Одновременное применение мелоксикама с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется тщательный контроль концентрации лития в плазме в течение всего курса применения препаратов лития.

Метотрексат – НПВП снижают секрецию метотрексата почками, тем самым повышая его концентрацию в плазме. Одновременное применение мелоксикама и метотрексата (в дозе более 15 мг в неделю) не рекомендуется. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль функции почек и формулы крови. Мелоксикам может усиливать гематологическую токсичность метотрексата, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При совместном применении мелоксикама и метотрексата в течение 3 дней возрастает риск повышения токсичности последнего.

Контрацепция – есть данные, что НПВП могут снижать эффективность внутриматочных контрацептивных устройств, однако это не доказано.

Диуретики – применение НПВП в случае обезвоживания пациентов сопровождается риском развития острой почечной недостаточности.

Гипотензивные средства (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, вазодилататоры, диуретики). НПВП снижают эффект гипотензивных средств, вследствие ингибирования синтеза простагландинов, обладающих вазодилатирующими свойствами.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, также как и ингибиторы АПФ, при совместном применении с НПВП усиливают снижение клубочковой фильтрации, что может привести к развитию острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Колестирамин, связывая мелоксикам в ЖКТ, приводит к его более быстрому выведению.

НПВП, оказывая действие на почечные простагландины, могут усиливать нефротоксичность циклоспорина.

Пеметрексед – при одновременном применении мелоксикама и пеметрекседа у пациентов с КК от 45 до 79 мл/мин прием мелоксикама следует прекратить за 5 дней до начала приема пеметрекседа и возможно возобновить через 2 дня после окончания приема препарата. Если существует необходимость в совместном применении мелоксикама и пеметрекседа, то пациенты должны находиться под тщательным контролем, особенно в отношении миелосупрессии и возникновения нежелательных реакций со стороны ЖКТ. У пациентов с КК менее 45 мл/мин прием мелоксикама совместно с пеметрекседом не рекомендуется.

При применении совместно с мелоксикамом лекарственных препаратов, которые обладают известной способностью ингибировать CYP2C9 и/или CYP3A4 (или метаболизируются при участии этих ферментов), таких как производные сульфонилмочевины или пробенецид, следует принимать во внимание возможность фармакокинетического взаимодействия.

При совместном применении с пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины, натеглинидом) возможно взаимодействие, опосредованное CYP2C9, которое может привести к увеличению концентрации как этих лекарственных средств, так и мелоксикама в крови. Пациенты, одновременно принимающие мелоксикам с препаратами сульфонилмочевины или натеглинидом, должны тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови из-за возможности развития гипогликемии.

При одновременном применении антацидов, циметидина, дигоксина и фуросемида значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было.

Не сообщалось о случаях передозировки. Тем не менее, возможными симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, диарея и тяжелая супрессия костного мозга. К настоящему времени максимальная суточная доза, вводимая человеку, составила 70 мг/м² поверхности тела в течение 5 дней подряд двум детям с ОЛЛ. Проявлениями токсического действия у этих пациентов были рвота, гипербилирубинемия, повышение активности ACT и АЛТ и макуло-папулезная сыпь.

Лечение: специфических антидотов нет. Рекомендуется немедленное прекращение терапии, тщательное наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение.

Симптомы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, остановка дыхания, асистолия, летаргия, сонливость, повышение АД, коматозное состояние, судороги, сердечно-сосудистый коллапс, остановка сердца, анафилактоидные реакции.

Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае передозировки препарата проводят симптоматическую терапию. Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ - малоэффективны из-за высокой связи препарата с белками крови.