Эглонил и Эдарби КЛО

• тревожные состояния у взрослых (кратковременное симптоматическое лечение при неэффективности обычных методов лечения);
• тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия) у детей старше 6 лет, особенно с синдромами аутизма.

• эссенциальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Во всех случаях следует использовать минимальные эффективные дозы препарата. Если клиническое состояние пациента позволяет, лечение следует начинать с низких доз. Минимальная эффективная доза подбирается путем постепенного повышения дозы до достижения необходимого эффекта.

Взрослые

Кратковременное симптоматическое лечение тревожных состояний при неэффективности обычных методов лечения: суточная доза составляет 50-150 мг в течение не более 4 недель.

Дети старше 6 лет

Тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия) особенно с синдромами аутизма: суточная доза составляет 5-10 мг/кг массы тела.

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза сульпирида должна составлять 1/4-1/2 дозы для взрослых.

Пациенты с нарушениями функции почек

В связи с тем, что сульпирид выводится из организма преимущественно через почки, рекомендуется уменьшить дозу сульпирида и/или увеличить интервал между приемом отдельных доз препарата в зависимости от показателей КК: при КК 30-60 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 30%, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 1.5 раза; при КК 10-30 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать в 2 раза, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 70%, а интервалы между приемами препарата увеличивать в 3 раза.

Эдарби Кло принимают внутрь 1 раз/сут независимо от времени приема пищи.

Рекомендованная начальная доза препарата Эдарби Кло составляет 40 мг азилсартана медоксомила + 12.5 мг хлорталидона 1 раз/сут.

При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата Эдарби Кло можно увеличить до максимальной 40 мг азилсартана медоксомила + 25 мг хлорталидона 1 раз/сут.

Эдарби Кло следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Эдарби Кло.

Синдром отмены при внезапном прекращении приема азилсартана медоксомила после длительной терапии (в течение 6 мес) не наблюдался. Тем не менее, отмену препарата Эдарби Кло после продолжительного лечения следует проводить, по возможности, постепенно.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется коррекция начальной дозы препарата.

Нет клинического опыта применения препарата Эдарби Кло у пациентов с артериальной гипертензией с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), поэтому применять препарат у данной категории пациентов не рекомендуется. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) не требуется коррекция режима дозирования.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, т.к. отсутствует клинический опыт применения (см. раздел Противопоказания). По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

У пациентов со сниженным ОЦК перед началом применения препарата Эдарби Кло необходимо восполнить потери жидкости и электролитов.

У пациентов с артериальной гипертензией с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA) следует с осторожностью применять Эдарби Кло по причине отсутствия клинического опыта применения.

У пациентов негроидной расы коррекция дозы не требуется, т.к. антигипертензивное действие препарата Эдарби Кло у данной категории пациентов сходно с его действием у пациентов других рас.

• повышенная чувствительность к сульпириду или вспомогательным веществам препарата;
• пролактинзависимые опухоли (пролактиномы гипофиза и рак молочной железы);
• гиперпролактинемия;
• феохромоцитома;
• острая порфирия;
• острая интоксикация алкоголем (этанолом), снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками;
• детский возраст до 6 лет (для этой лекарственной формы);
• период грудного вскармливания;
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы или дефицит лактазы (в связи с наличием в составе препарата лактозы);
• одновременный прием леводопы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид, ропинирол, ротиготин) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью:

• у пациентов с предрасположенностью к развитию нарушений сердечного ритма, в связи с тем, что сульпирид может вызывать удлинение интервала QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, таких как развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт":
  • с брадикардией менее 55 уд./мин;
  • с электролитными нарушениями, в особенности, с гипокалиемией;
  • с врожденным удлинением интервала QT;
  • одновременно получающих препараты, способные вызывать выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

• у пациентов со злокачественным нейролептическим синдромом в анамнезе (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста (повышенный риск развития седации, ортостатической гипотензии, экстрапирамидных расстройств);
• агрессивное поведение или ажитация с импульсивностью (может потребоваться одновременное применение седативных препаратов);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел "Особые указания");
• при сахарном диабете и при наличии факторов риска развития сахарного диабета (риск развития гипергликемии, требуется контроль концентрации глюкозы в крови);
• при беременности (ограниченный опыт применения) (см. раздел "Беременность и лактация");
• при почечной недостаточности (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел "Режим дозирования");
• при эпилепсии или судорожных припадках в анамнезе (риск снижения порога судорожной готовности) (см. раздел "Особые указания");
• при одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов, имеющих в анамнезе указания на глаукому, кишечную непроходимость, врожденный стеноз пищеварительного тракта, задержку мочеиспускания или гиперплазию предстательной железы;
• у пациентов (особенно у пожилых пациентов) с артериальной гипертензией в связи с риском развития гипертонического криза (пациенты должны находиться под медицинским наблюдением);
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания");
• при применении у детей следует соблюдать осторожность, т.к. эффективность и безопасность сульпирида у данной категории пациентов исследованы недостаточно (см. раздел "Особые указания").

• повышенная чувствительность к активным веществам и другим компонентам препарата;
• рефрактерная гипокалиемия;
• анурия;
• одновременный прием алискирена и алискиренсодержащих препаратов у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²);
• тяжелые формы сахарного диабета;
• нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствует опыт применения;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), т.к. отсутствует опыт применения;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

• тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA);
• нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин);
• нарушение функции печени легкой и умеренной степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• ишемическая кардиомиопатия;
• ишемические цереброваскулярные заболевания;
• состояние после трансплантации почки;
• состояния, сопровождающиеся уменьшением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея, применение диуретиков в высоких дозах), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли;
• первичный гиперальдостеронизм;
• гиперурикемия, подагра;
• гипокалиемия;
• бронхиальная астма;
• системная красная волчанка;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• возраст старше 75 лет.

Классификация нежелательных реакций (HP) по частоте развития, согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития HP).

HP, развивающиеся в результате приема сульпирида, подобны HP, вызываемым другими нейролептиками, но частота их развития, в основном, меньше.

Со стороны сердца: редко - желудочковые нарушения ритма, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа "пируэт”, остановка сердца, внезапная смерть.

Со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, иногда с летальным исходом; повышение АД (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - аспирационная пневмония (при одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - гиперсаливация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна - поражение печени (гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанного генеза).

Со стороны нервной системы: часто - седативный эффект или сонливость, экстрапирамидные расстройства (эти симптомы обычно обратимы после назначения противопаркинсонических препаратов), паркинсонизм, тремор, акатизия; нечасто - мышечный гипертонус, дискинезия, мышечная дистония; редко - окулогирный криз; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром, гипокинезия, поздняя дискинезия (как и при приеме всех нейролептиков, после их применения в течение более 3 месяцев; при этом прием противопаркинсонических препаратов неэффективен или может спровоцировать усиление симптомов), судороги.

Нарушения психики: часто - бессонница; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - болезненность молочных желез, галакторея; нечасто - увеличение молочных желез, аменорея, оргазмическая дисфункция (нарушения оргазма), эректильная дисфункция; частота неизвестна - гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - кривошея, тризм, рабдомиолиз.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения; частота неизвестна - нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции (крапивница, одышка, чрезмерное снижение АД, анафилактический шок).

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - экстрапирамидные симптомы, синдром "отмены" у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Данные лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - повышение концентрации КФК в сыворотке крови.

Прочие: часто - увеличение массы тела; частота неизвестна - гипертермия.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100; редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Хлорталидон (монотерапия)

Описание отдельных побочных реакций

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота побочных реакций - выраженное снижение АД и повышение концентрации креатинина - увеличивается по частоте встречаемости: с "нечасто" до "часто". Это связано с более эффективным снижением АД по сравнению с монотерапией азилсартана медоксомилом. Большинство этих эффектов были кратковременными или не прогрессирующими, пока пациенты продолжали терапию. После отмены препарата большинство случаев увеличения концентрации креатинина, не проходивших во время лечения, были обратимыми.

Повышение концентрации мочевой кислоты при применении препарата Эдарби Кло обусловлено входящим в его состав хлорталидоном и зависит от дозы диуретика. Сообщения о развитии подагры были нечастыми даже при длительной терапии.

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота возникновения побочной реакции, такой как гипокалиемия, снижается.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются или появляются любые другие побочные эффекты, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Сульпирид - атипичный нейролептик из группы замещенных бензамидов, блокирующий дофаминергическую нервную передачу в головном мозге (сульпирид блокирует преимущественно дофаминергические рецепторы лимбической системы, мало воздействуя на таковые в неостриатной системе). Нейролептический эффект связан с антидофаминергическим действием. Помимо этого, сульпирид обладает активирующим ЦНС действием за счет дофаминмиметического эффекта. Поэтому сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании со стимулирующим и тимоаналептическим (антидепрессивным) действием.

Антипсихотическое действие сульпирида проявляется в дозах более 600 мг/сут, в дозах до 600 мг/сут преобладает стимулирующее и антидепрессивное действие.

Сульпирид не оказывает значимого воздействия на адренергические, холинергические, серотониновые, гистаминовые и GABA рецепторы.

Сульпирид стимулирует секрецию пролактина и обладает центральным противорвотным действием за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

Комбинированный антигипертензивный препарат. В состав препарата Эдарби Кло входят антагонист рецепторов ангиотензина II (азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон). Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с приемом каждого из них в монотерапии. При приеме препарата 1 раз/сут достигается эффективное снижение АД в течение 24 ч.

Азилсартана медоксомил - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ₁). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ, кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС, его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, увеличение ЧСС и реабсорбцию натрия почками.

Азилсартана медоксомил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецептором АТ₁ в различных тканях, например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II. Рецептор AT₂ также находится во многих тканях, но он не участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Аффинность азилсартана к рецептору AT₁ в 10 000 раз выше, чем к рецептору AT₂.

Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их.

Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты инфузии ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, эквивалентной 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II примерно на 90% в момент наибольшей концентрации, и примерно на 60% через 24 ч после приема. У здоровых добровольцев концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активность ренина в плазме крови возрастали, а концентрация альдостерона снижалась после однократного приема внутрь и после повторных доз азилсартана медоксомила; клинически значимого влияния на содержание калия или натрия в сыворотке крови не обнаружено. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокированием рецепторов AT₁.

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.

Хлорталидон - тиазидоподобный диуретик, подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток.

Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно с достижением максимального терапевтического эффекта через 2-4 недели после начала терапии.

В проведенных клинических исследованиях комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон была эффективнее, чем сочетание азилсартана медоксомила с гидрохлоротиазидом или комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид, несмотря на то, что более высокой доле участников исследования в группе сравнения требовалось увеличение дозы вследствие недостаточного контроля АД.

В ходе двойного слепого исследования с плановым повышением дозы продолжительностью 12 недель комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг статистически значимо превосходила комбинацию олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг в снижении систолического АД при умеренной и тяжелой степени артериальной гипертензии. Сходные результаты были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон снижала АД эффективнее, чем комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в каждый час 24-часового интервала между дозами препаратов, согласно данным СМАД (суточное мониторирование АД).

Всасывание

При приеме внутрь одной таблетки 200 мг C_max сульпирида в плазме достигается через 3-6 ч и составляет 0.73 мг/л. Биодоступность сульпирида при приеме внутрь составляет 25-35% и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика сульпирида остается линейной в диапазоне доз от 50 до 300 мг.

Распределение

Сульпирид быстро распределяется в ткани: V_d в равновесном состоянии составляет 0.94 л/кг. Связывание с белками плазмы - приблизительно 40%. Небольшое количество сульпирида проникает в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Метаболизм

В организме человека сульпирид лишь в малой степени подвергается метаболизму.

Выведение

Сульпирид выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Общий клиренс составляет 126 мл/мин. Т_1/2 препарата из плазмы составляет 7 ч.

Азилсартана медоксомил

Всасывание

После приема препарата внутрь C_max азилсартана в плазме крови, в среднем, достигается в течение 3 ч.

Фармакокинетические параметры (Т_max, C_max, значение AUC) азилсартана сходны как при его совместном приеме с хлорталидоном, так и без него.

Распределение

V_d азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образуется декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Выведение

Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Т_1/2 азилсартана составляет около 12 ч. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила около 55% (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42% (15% - в виде азилсартана, 19% - в виде метаболита М-II) - в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика азилсартана у молодых (18-45 лет) и пожилых (65-85 лет) пациентов значительно не отличается.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени AUC была увеличена на 30%, 25% и 95% соответственно. Увеличения (на 5%) AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.

Применение азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (менее 5 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени ведет к небольшому увеличению AUC (в 1.3-1.6 раза, соответственно). Фармакокинетика азилсартана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Фармакокинетика азилсартана у мужчин и женщин значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расовой принадлежности пациентов значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Хлорталидон

Всасывание

После приема препарата внутрь хлорталидон всасывается из ЖКТ на 60%. C_max хлорталидона в плазме крови в среднем достигается в течение 12 ч.

Значение AUC хлорталидона сходно как при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом, так и без него. Однако C_max на 47 % выше при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом в составе препарата Эдарби Кло. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.

Распределение

В цельной крови хлорталидон связан, главным образом, с карбоангидразой эритроцитов. В плазме крови примерно 75% хлорталидона связано с белками плазмы крови, причем 58% - с альбумином.

Метаболизм и выведение

Хлорталидон в основном выводится в неизмененном виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизмененном виде и в виде метаболитов, нет.

Хлорталидон в основном выводится почками в неизмененном виде. Т_1/2 хлорталидона составляет 40-50 ч. Являясь тиазидоподобным диуретиком, хлорталидон выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста хлорталидон выводится медленнее, чем у молодых, что, предположительно, связано с возрастными изменениями функции почек и приводит к увеличению Т_1/2. Снижение элиминации не является клинически значимым.

При почечной недостаточности возможна кумуляция хлорталидона.

Не имеется данных о фармакокинетике хлорталидона при печеночной недостаточности.

Данных о различиях фармакокинетики у мужчин и женщин не имеется.

Данных о различиях фармакокинетики в зависимости от расовой принадлежности не имеется.

Беременность

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению сульпирида у женщин во время беременности. Сульпирид проникает через плацентарный барьер. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных способов контрацепции и планирующих беременность, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Новорожденные, которые во время III триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая Эглонил , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы или синдром "отмены", которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии ажитации, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, дыхательных расстройств или нарушений питания. Поэтому новорожденные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Период грудного вскармливания

Сульпирид проникает в грудное молоко человека, кормление грудью во время лечения сульпиридом противопоказано.

Данные доклинических исследований

В исследованиях, проведенных на животных, сульпирид не продемонстрировал прямого или косвенного тератогенного или эмбриотоксического действия.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами сульпирида (эффект, опосредованный пролактином).

Опыт применения препарата Эдарби Кло у беременных отсутствует. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.

У новорожденных, матери которых получали терапию азилсартаном медоксомилом, может развиться артериальная гипотензия, в связи с чем новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Хлорталидон проникает через плацентарный барьер в пуповинную кровь и может вызвать желтуху плода или новорожденного, тромбоцитопению и также другие нежелательные реакции, отмеченные у взрослых.

Сразу после подтверждения беременности следует прекратить применение препарата Эдарби Кло и, если это необходимо, перейти на применение препаратов с доказанной безопасностью применения при беременности.

Отсутствуют сведения в отношении человека о способности азилсартана и/или его метаболитов проникать в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и его метаболит M-II выделяются в молоко лактирующих крыс.

Хлорталидон проникает через плацентарный барьер и выявляется в пуповинной крови, крови плода и грудном молоке.

При необходимости применения препарата Эдарби Кло в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата. Предпочтительно применение препаратов с доказанным профилем безопасности.

Противопоказано применение в детском возрасте до 6 лет (для этой лекарственной формы).

С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция начальной дозы препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы, такие как повышенное потоотделение и лабильность АД и пульса, могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними предупреждающими симптомами. Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС без ригидности и повышения тонуса мышц. В случае гипертермии неясного генеза, что можно рассматривать либо как ранний признак/симптом ЗНС, либо как атипичный ЗНС, сульпирид следует немедленно отменить и установить медицинское наблюдение за пациентом. Причина развития ЗНС остается невыясненной. Предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается также врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, дегидратация или органическое поражение головного мозга.

Удлинение интервала QT

Сульпирид может вызывать удлинение интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития тяжелых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").

Перед применением препарата, если позволяет состояние пациента, необходимо исключить наличие факторов, предрасполагающих к развитию этих тяжелых нарушений ритма (брадикардия менее 55 уд./мин; электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, гипомагниемия; врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение препаратов, вызывающих выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

Пациентам с вышеперечисленными факторами риска при необходимости назначения сульпирида следует соблюдать осторожность. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата; кроме того, следует обеспечить медицинское наблюдение и регулярный контроль содержания электролитов в крови и ЭКГ.

За исключением случаев срочного вмешательства, пациентам, которым требуется лечение нейролептиками, рекомендуется проводить оценку состояния и контроль ЭКГ.

Экстрапирамидный синдром

При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать м-холиноблокирующие препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви препарат Эглонил следует назначать только в случае крайней необходимости (из-за повышенного риска развития или обострения симптомов экстрапирамидных расстройств).

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому сульпирид следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью более 10 недель) показал, что большинство пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, имели в 1.6-1.7 раз больший риск смерти, чем пациенты, получавшие плацебо.

В ходе 10-недельного плацебо-контролируемого исследования частота смертельных исходов при приеме атипичных нейролептиков такими пациентами составляла 4.5%, а при приеме плацебо - 2.6%.

Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей были или сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционными (например, пневмония) по природе. Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда летальных. Поэтому сульпирид следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

Рак молочной железы

Сульпирид может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении сульпирида у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с эпилепсией

В связи с тем, что нейролептики могут понижать эпилептогенный порог, при назначении сульпирида пациентам с эпилепсией, последние должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Кроме исключительных случаев, препарат Эглонил не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента ЗНС) (см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с нарушениями функции почек

Следует применять уменьшенные дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета

Т.к. сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, пациентам с установленным диагнозом сахарного диабета или с факторами риска его развития, которым назначают лечение сульпиридом, необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Употребление алкоголя

Употребление алкогольных напитков, содержащих этанол, или применение лекарственных препаратов, содержащих этанол, во время лечения препаратом Эглонил строго запрещается.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

На фоне терапии нейролептиками, в т.ч. препаратом Эглонил , отмечались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Развитие необъяснимых инфекций или повышение температуры тела могут являться признаками нарушений со стороны крови, что требует немедленного выполнения гематологических исследований.

Использование в педиатрии

В связи с влиянием сульпирида на когнитивные процессы у детей необходимо ежегодно контролировать способность к обучению. Необходимо регулярно корректировать дозу с учетом клинического состояния ребенка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Эглонил запрещаются управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими сохранения внимания и скорости психомоторных реакций (т.к. при применении даже в рекомендуемых дозах препарат может оказывать седативный эффект).

Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса

У пациентов со сниженным ОЦК и/или с гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, применения диуретиков в больших дозах или соблюдения диеты с ограничением приема поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом Эдарби Кло. Гиповолемию и водно-электролитный баланс следует скорректировать перед началом лечения. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продолжено после стабилизации АД.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК более 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам требуется тщательный подбор дозы с постоянным наблюдением и контролем АД. Повышение концентрации креатинина чаще отмечается у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Хлорталидон может вызывать азотемию.

В случае прогрессирующего ухудшения функции почек (повышение азота мочевины крови (АМК) рекомендуется временное прекращение терапии диуретиками или их полная отмена.

Двойная блокада РААС

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), почечной недостаточностью тяжелой степени или стенозом почечных артерий), лечение лекарственными средствами, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и АРА II, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении препарата Эдарби Кло.

Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Трансплантация почки

Данные о применении препарата Эдарби Кло у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствуют.

Нарушение функции печени

Данные о клиническом опыте применения препарата Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствуют, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания"). По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат Эдарби Кло не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гипокалиемия

При терапии хлорталидоном возможно развитие гипокалиемии. Необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к аритмии.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

При назначении препарата Эдарби Кло пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Литий

Как и в случае других АРА II, не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и препарата Эдарби Кло.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. при применении препарата существует риск развития головокружения и повышенной утомляемости.

Противопоказанные комбинации

С леводопой: взаимный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков.

С агонистами дофаминовых рецепторов (каберголином, хинаголидом, ропиниролом, ротиготином): взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и нейролептиками (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Нерекомендуемые комбинации

С этанолом: этанол усиливает седативный эффект нейролептиков. Следует избегать приема алкогольных напитков и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

С препаратами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• препараты, вызывающие брадикардию: бета-адреноблокаторы; урежающие ЧСС блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем); клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды;
• препараты, вызывающие гипокалиемию: диуретики, снижающие концентрацию калия в крови; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при в/в применении; ГКС; тетракозактид (перед приемом сульпирида гипокалиемия должна быть скорректирована);
• антиаритмические препараты IA класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• антиаритмические препараты III класса, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид;
• другие препараты, такие как пимозид; амисульприд; сультоприд; тиаприд; галоперидол; тиоридазин; метадон; хлорпромазин; дроперидол; циамемазин; пипотиазин; сертиндол; левомепромазин; антидепрессанты, производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд; вводимый в/в эритромицин; вводимый в/в винкамин; вводимый в/в спирамицин; моксифлоксацин; левофлоксацин; мизоластин; дифеманил; галофантрин; пентамидин; лумефантрин; спарфлоксацин; кларитромицин; рокситромицин; азитромицин;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).

Если у пациентов нельзя избежать одновременного применения этих препаратов с сульпиридом, следует проводить тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитного состава крови) и электрокардиографическое наблюдение.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

С гипотензивными препаратами, нитратами и производными нитратов: аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии.

С препаратами, угнетающими функцию ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов с седативным действием; барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); гипотензивные средства центрального действия (клонидин и другие гипотензивные препараты центрального действия); баклофен; талидомид - возможно выраженное усиление угнетающего действия ЦНС и снижение психомоторной реакции.

С антацидами и сукральфатом: при одновременном применении снижается абсорбция сульпирида, поэтому при совместном применении сульпирида и антацидов или сукральфата требуется, как минимум, двухчасовой перерыв между их приемом.

С препаратами лития: увеличивается риск возникновения экстрапирамидных побочных реакций. При первых симптомах нейротоксичности следует прекратить прием обоих препаратов.

Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности во время одновременного применения препаратов лития и диуретиков и препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II). Поэтому одновременное применение препарата Эдарби Кло в комбинации с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). При необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

У пациентов пожилого возраста и пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. получающих диуретики) или с нарушениями функции почек одновременное применение АРА II и НПВП может привести к ухудшению функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Поэтому в начале лечения пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функции почек. При одновременном применении АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

Одновременное применение сердечных гликозидов и диуретика может усугублять последствия гипокалиемии, такие как нарушения сердечного ритма.

Дополнительная информация по взаимодействию азилсартана медоксомила

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидными препаратами (алюминия и магния гидроксид), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.

Азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из ЖКТ под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Исследования in vitro показали, что взаимодействия, основанные на ингибировании ферментов, являются маловероятными.

Дополнительная информация по взаимодействию хлорталидона

Хлорталидон усиливает действие курареподобных миорелаксантов и антигипертензивных средств (в т.ч. гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов медленных кальциевых каналов), ингибиторов МАО.

Одновременное применение хлорталидона с аллопуринолом может привести к увеличению частоты развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику ЖКТ и эвакуацию содержимого желудка.

Гипокалиемическое действие хлорталидона усиливается при одновременном применении с кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, бета₂-адреноблокаторами, карбеноксолоном. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Может потребоваться коррекция (снижение или увеличение) дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Фармакологические эффекты солей кальция и витамина D могут увеличиваться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном.

Одновременное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и таких осложнений как подагра.

Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона. Возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона.

Одновременное применение хлорталидона с метотрексатом и циклофосфамидом может привести к потенцированию фармакологического эффекта противоопухолевых препаратов.

Опыт по передозировке сульпирида ограничен.

Специфические симптомы отсутствуют, могут наблюдаться: дискинезия со спастической кривошеей, выпячивание языка и тризм. У некоторых пациентов - жизнеугрожающий синдром паркинсонизма и кома.

Лечение: сульпирид частично выводится при гемодиализе. В связи с отсутствием специфического антидота следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию, при тщательном контроле дыхательной функции и постоянном контроле сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развитие желудочковых аритмий), который должен продолжаться до полного выздоровления пациента, при развитии выраженного экстрапирамидного синдрома назначают м-холиноблокаторы.

Имелись сообщения о смертельных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации сульпирида с другими психотропными средствами.

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Опыт применения азилсартана медоксомила у взрослых в дозах до 320 мг/сут на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.

Симптомы: выраженное снижение АД, головокружение.

Лечение: при выраженном снижении АД следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендуется проведение мероприятий по увеличению ОЦК и симптоматической терапии. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа.

Хлорталидон (монотерапия)

Симптомы: тошнота, слабость, головокружение, нарушения водно-электролитного баланса.

Лечение: специфического антидота нет. При выраженном снижении АД следует промыть желудок; рекомендуется проведение мероприятий по нормализации водно-электролитного баланса (инфузионная терапия); симптоматическая терапия.