Эйлеа и Эмтрицитабин

Для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации ("влажной" формы ВМД); снижения остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)); снижения остроты зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком (ДМО); снижения остроты зрения, вызванного миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ).

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Средство предназначено для введения в стекловидное тело. Рекомендуемая доза афлиберцепта составляет 2 мг. Интервал между введениями должен составлять не менее одного месяца. Количество инъекций и интервалы между инъекциями устанавливают в зависимости от показаний, результатов изменения остроты зрения и/или анатомических показателей.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

Дети с весом более 33 кг, которые могут проглотить целую капсулу: рекомендованная доза - 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз/сут.

При невозможности проглатывания целой капсулы, а также дети старше 3 мес и весом менее 33 кг должны получать эмтрицитабин в виде раствора для приема внутрь. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Эмтрицитабин определяется индивидуально лечащим врачом.

Коррекция режима дозирования

Почечная недостаточность

При назначении эмтрицитабина пациентам с почечной недостаточностью наблюдается значительное увеличение воздействия препарата. У пациентов с КК <50 мл/мин рекомендуется увеличивать интервал введения препарата, используя рекомендации, изложенные в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы эмтрицитабина у пациентов с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность данных рекомендаций по коррекции интервалов между приемами препарата у пациентов с почечной недостаточностью не была клинически оценена. У этих пациентов следует проводить постоянный контроль функции почек. У детей коррекция интервала приема капсул эмтрицитабина должна проводиться по тем же принципам, что и для взрослых.

Повышенная чувствительность к афлиберцепту; активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция; активное тяжелое внутриглазное воспаление; беременность и период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода; возраст до 18 лет.

С осторожностью: при лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить афлиберцепт при внутриглазном давлении >30 мм рт.ст.); у пациентов, перенесших инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; у пациентов с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• период лактации;
• дети с весом менее 33 кг (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

• пожилой возраст;
• почечная недостаточность с КК меньше 50 мл/мин.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны органа зрения: очень часто - снижение остроты зрения, субконъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазу; часто - разрыв пигментного эпителия сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, катаракта, кортикальная катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение внутриглазного давления, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек века, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока; нечасто - эндофтальмит, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение века, воспалительная реакция во влаге передней камеры, отек роговицы; редко - слепота, ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.

Более чем 2000 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали эмтрицитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в течение от 10 дней до 200 недель в рамках клинических исследований.

Поскольку условия проведения клинических исследований варьируют в значительных пределах, частота наблюдаемых побочных явлений в клиническом испытании лекарственного препарата не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и может не соответствовать уровню нежелательных явлений, наблюдаемому на практике. В отногении большого количества из перечисленных ниже явлений достоверно неизвестно, связаны ли они с действием широкого спектра обычно назначаемых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, или регистрируемые нежелательные реакции являются результатом патологических процессов, лежащих в основе заболевания.

Наиболее частыми побочными эффектами (>10%, независимо от степени тяжести), которые наблюдались у пациентов, получавших эмтрицитабин в сочетании с другими аитиретровирусиыми препаратами в 3 крупномасштабных контролируемых клинических исследованиях, были головная боль, диарея, тошнота, усталость, головокружение, депрессия, бессонница, патологические сновидения, сыпь, боль в животе, астения, усиление кашля и ринит.

Исследования 301А и 303

Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые получали эмтрицитабин в сочетании с другими антиретровирусными средствами, включали головную боль, диарею, тошноту и сыпь, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Около 1% пациентов прекратили прием препарата в связи с данными побочными реакциями. Все нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших комбинированную терапию с эмтрицитабином или другие схемы антиретровирусной терапии, за исключением изменения цвета кожи, которое наблюдалось с более высокой частотой у пациентов, принимавших эмтрицитабин. Изменение цвета кожи, проявляющееся гиперпигментацией ладоней и/или подошв, было умеренным и бессимптомным. Механизм возникновения данного явления и клиническое значение неизвестны.

Таблица 3. Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥3% пациентов в различных группах лечения в исследованиях 301А и 303

¹ - ненкуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

² - ингибитор протеазы

³ - случаи сыпи включали зуд, пятнисто-папулезную сыпь, крапивницу, везикуло-буллезную сыпь, пустулезную сыпь и аллергические реакции

Лабораторные отклонения в этих исследованиях наблюдались с одинаковой частотой у пациентов, получавших эмтрицитабин, и в группах сравнения (табл.4).

Таблица 4. Значимые отклонения лабораторных показателей (3 и 4 степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в различных группах лечения исследований 301А и 303

¹ - ВГН - верхняя граница нормы

Исследование 934

В исследовании 934 принимали участие 511 ранее не леченных антиретровирусными препаратами пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир в комбинации с эфавирензом (п=257) или зидовудин/ламивудин в комбинации с эфавирензом (п=254). Побочные эффекты, наблюдавшиеся в этом исследовании, как правило, согласуются с данными других исследований пациентов, ранее не лечившихся антиретровируспыми препаратами или уже получавшими лечение (табл. 5).

Таблица 5. Побочные реакции¹ 2-4 степени тяжести, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0-144 недель)

¹ - частота побочных явлений основана на данных всех связанных с лечением нежелательных явлений, независимо от связи с исследуемым препаратом

² - в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах

³ - сыпь наблюдалась эксфолиативного, генерализованного, пятнистого, пятнисто-папулезного, зудящего и везикулярного характера

Значимые лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в этом исследовании, отражены в таблице 6.

Таблица 6. Значимые отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в различных группах лечения исследования 934 (0-144 недель)

¹ - в период с 96 по 144 недели исследования пациенты получали комбинированный препарат в одной таблетке, содержащий тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, вместо двух этих средств в отдельных лекарственных формах.

Дети

Оценка побочных реакций основана на данных открытого неконтролируемого исследования 203, в котором 116 ВИЧ-1 инфицированных детей получали эмтрицитабин в течение 48 недель. В общей сложности, профиль побочных реакций у детей был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Гиперпигментация наблюдалась более часто у детей. К дополнительным нежелательным явлениям, зарегистрированными у детей, относится анемия.

У детей, которые получали терапию эмтрицитабином в течение 48 недель, нежелательные явления, независимо от причинной связи, включали следующее: инфекции (44%), гиперпигментация (32%), усиление кашля (28%), рвота (23%), средний отит (23%), сыпь (21%), ринит (20%), диарея (20%), лихорадка (18%), пневмония (15%), гастроэнтерит (11%), боли в животе (10%), анемия (7%). Изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести, возникшие в ходе лечения, наблюдались у 9% детей и включали повышение уровня амилазы >2 ВГН (п=4), нейтропению <750/mm³ (п=3), увеличение уровня АЛТ >5 ВГН (п=2), креатинфосфокиназы >4 ВГН (п=2) и по одному случаю повышения содержания билирубина (>3 ВГН), гаммаглутамилтранспептидазы (>10 ВГН), липазы (>2.5 ВГН), снижение гемоглобина (<70 г/л), а также снижение уровня глюкозы (<4 г/л).

Афлиберцепт - рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF 1 и рецептора VEGF 2, соединенных с доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина G1 (IgG1). Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и P1GF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных рецепторов VEGF.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы - VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. P1GF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-А этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах P1GF может проявлять синергизм с VEGF-А, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

Синтетический нуклеозидный аналог цитидина. Фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5'-трифосфата. Эмтрицитабин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксицитидин 5'-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

Резистентность к эмтрицитабину наблюдалась in vitro у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы.

Резистентные к эмтрицитабину штаммы c замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Штаммы вирусов с замещениями, обусловливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74Y), оставались чувствительными к эмтрицитабину. Штаммы ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Вводят непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия. После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 недели. Развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно. Величина средней C_max свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований находилась в диапазоне от 0.03 до 0.05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0.14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. Ожидается, что как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.

После приема внутрь эмтрицитабин быстро всасывается, достигая C_max через 1-2 ч. После многократного перорального приема эмтрицитабина в дозе 200 мг у двадцати ВИЧ-инфицированных пациентов устойчивая C_max эмтрицитабина составила 1.8±07 мкг/мл и AUC - 10.0±3.1 мкг×ч/мл. Средняя устойчивая концентрация в плазме через 24 ч после приема была равна 0.09 мкг/мл. При приеме эмтрицитабина внутрь натощак абсолютная биодоступность составляет 93%. После многократного введения эмтрицитабина в диапазоне доз 25-200 мг фармакокинетические показатели увеличивались пропорционально возрастанию дозы. При совместном приеме эмтрицитабина с жирной пищей системная экспозиция эмтрицитабина (AUC) не изменялась, в то время как C_max уменьшалась на 29%.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0.02-200 мкг/мл. Среднее отношение концентрации препарата в плазме и крови составляет примерно 1.0. Среднее отношение концентрации препарата в семенной жидкости и плазме составляет примерно 4.0.

Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты системы Р450. После введения эмтрицитабина меченого ¹⁴С приблизительно 86% его выделяется с мочой и около 14% - с калом. 13% введенной дозы было обнаружено в моче в виде предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О-глюкуронида (приблизительно 4% дозы).

Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. Почечный клиренс эмтрицитабина превышал КК, что свидетельствует о комбинированной элиминации эмтрицитабина путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возможны конкурентные взаимоотношения за почечный клиренс с другими соединениями, которые также выводятся почками.

У пациентов с КК менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, C_max и AUC эмтрицитабина увеличивались за счет снижения почечного клиренса, что требует увеличения интервала между приемом препарата у таких пациентов.

При приеме эмтрицитабина в дозе 6 мг/кг/сут средние показатели AUC_0-24 у детей сопоставимы с таковыми у взрослых при приеме препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут.

Афлиберцепт не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Афлиберцепт не рекомендуется применять при грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания или воздержаться от терапии афлиберцептом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта.

Эмтрицитабин следует применять беременным женщинам только при крайней необходимости, в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Было показано, что эмтрицитабин экскретируется с грудным молоком. Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку эмтрицитабин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста соблюдения каких-либо специальных условий не требуется.

Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты. При введении афлиберцепта всегда следует строго соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Пациенты должны находиться под наблюдением в течение 1 недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Наблюдались случаи повышения внутриглазного давления в первые 60 мин после интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта. При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить афлиберцепт при внутриглазном давлении >30 мм рт. ст.). Во всех случаях необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Поскольку афлиберцепт представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности. Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности.

После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, в т.ч. кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ, имеющими в анамнезе инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда за период в 6 мес до начала терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

При введении афлиберцепта одновременно в оба глаза возможно повышение его системной экспозиции, что, в свою очередь, повышает риск возникновения системных нежелательных явлений.

Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF терапии "влажной" формы ВМД, включают обширную и/или выраженную отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии афлиберцептом следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами 3 или 4 стадии не рекомендуют терапию афлиберцептом.

В случае разрыва сетчатки инъекцию афлиберцепта следует отменить, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.

От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае снижения МКОЗ >30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения; субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет >50% от общей области поражения.

От инъекции следует воздержаться на период 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.

При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемической ОЦВС и ОВЦВС терапия афлиберцептом не рекомендована.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение афлиберцепта оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.

С осторожностью следует назначать эмтрицитабин при почечной недостаточности, заболеваниях печени, одновременно с препаратами, выведение которых осуществляется путем активной канальцевой секреции, пациентам пожилого возраста, при беременности.

Эмтрицитабин не следует назначать одновременно с комбинированными препаратами, содержащими в составе эмтрицитабин, а также с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином).

У пациентов, получающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции.

При применении аналогов нуклеозидов, в т.ч. эмтрицитабина, в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о возникновении лактацидоза и выраженного увеличения печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. С особой осторожностью следует применять аналоги нуклеозидов у пациентов с известными факторами риска при заболевании печени; однако такие случаи были зарегистрированы у пациентов и без наличия известных факторов риска. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактацидоза или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз, даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, уменьшением жировой ткани на конечностях и на лице, увеличением молочных желез и дорсоцервикальным отложением жира ("горб буйвола"), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует также измерять концентрации липидов в сыворотке и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать, руководствуясь их клиническими проявлениями.

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием эмтрицитабина, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. вызванных Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), зарегистрированы случаи остеонекроза в частности у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения.

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных нарушений.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Эмтрицитабин не одобрен для лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV), а также не установлены безопасность и эффективность эмтрицитабина и для пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ. Сообщалось о выраженном резком обострении гепатита В у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применять эмтрицитабин. У некоторых пациентов, которые получали лечение эмтрицитабином, обострение гепатита В сопровождалось печеночной декомпенсацией и повреждением печени. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и HBV, которые прекратили применение эмтрицитабина, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении нескольких месяцев. При необходимости следует начать лечение гепатита В.

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Отмена терапии эмтрицитабином может спровоцировать тяжелое обострение гепатита у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Поэтому перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется обследовать пациентов на вирусный гепатит В. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и ВГВ, необходимо тщательно контролировать функции печени, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после отмены эмтрицитабина. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита. У пациентов с тяжелым заболеванием печени (циррозом) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При оценке способности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций эмтрицитабина. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, подвергающихся метаболизму с участием изоферментов CYP450, невысока, поскольку эмтрицитабин не является ингибитором данных изоферментов.

Эмтрицитабин выводится преимущественно почками. Одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может привести к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, которые выводятся почками.